CA1025865A - Procedes de preparation de nouvelles amides heterocycliques - Google Patents

Procedes de preparation de nouvelles amides heterocycliques

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CA1025865A
CA1025865A CA198,244A CA198244A CA1025865A CA 1025865 A CA1025865 A CA 1025865A CA 198244 A CA198244 A CA 198244A CA 1025865 A CA1025865 A CA 1025865A
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Abstract

P R E C I S
De nouvelles amides hétérocycliques de formule I:
I
dans laquelle:
- X est N ou CH;
- n est 0 ou 1, et - R est un radical de formule:
ou ou dans laquelle:
- R1 est hydrogène ou méthyle;
- R2 et R3, identiques, sont alkyle inférieur ou représentent ensemble une chaîne -(CH2)p- éventuellement interrompue par un oxygène, où p varie de 4 à 7. et - R' représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou non, linéaire ou ramifié de C1 à C20, un radical cycloalkyl de C3 à C7, ou un radical de formule dans laquelle:
- A est une liaison simple ou une chaîne hydro-carbonée de C1 à C6 contenant éventuellement un oxygène, et - Ar et R" sont chacun un radical aromatique éventuellement substitué, et leurs sels d'addition avec des acides compatibles, sont préparés:
- soit en faisant réagir un dérivé de formule II:
II
sur un dérivé de formule III:
III
IV
- soit en faisant réagir un dérivé de formule V:
V
sur un dérivé de formule VI:
VI
X, n et R ayant dans les formules I? à VI la même signification que dans la formule I et Z représentant Cl, Br ou -O-COO
alkyle.
Ces nouveaux dérivés sont utilisés comme médicament, notamment dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique, des ulcères gastroduodénaux et des troubles du système nerveux central.

Description

~63'~
La presente invention a pour objet les precedes de preparation des amides heterocycliques et de leurs sels d'addition acides de formule generale I:
t~ c o NH - (CH2)n - R
dans laquelle:
- X represente N ou CH, - n represente 0 ou 17 et - R represente un radical de formule generale:
- CH - Rl CH2 - Rl CH2 - N~ ~ 2 IH N~,~R2 ou ~ J
3 R' dans laquelle:
- Rl represente un atome d'hydrogene ou un radical methyle;
. - R2 et R3, qui sont identiques, representent chacun un radical alkyle contenant.de 1 ~ 6 atomes de carbone en chafne lineaire ou ramifiee, ou R2 et R3 representent ensemble une chafne polymethylenique de formule -(CH2)p- dans laquelle p est un nombre entier de 4 ~ 7 inclus ou une telle cha~ne -(CH2~p- interrompue par un atome d'oxygene1 et - R' represente:
. un radical hydrocarbone aliphatique, sature ou non sature, en chalne lineaire ou ramifiee, contenant de 1 a 20 atomes de carbone;
. un radical cycloalkyle ayant de 3 a 7 atomes : de carbone, ou . un radical de formule generale:
Ar - A - ou Ar - CH - A -R"
~q~5~s dans laquelle:
- A represente une liaison simple, un radical hydrocarbone aliphatique, sature ou non sature, en chaîne lineaire ou ramifiee contenant de 1 a 6 atomes de carbone ou un tel radical hydrocarbone dont la chaîne renferme un atome d'oxygene; et - Ar et R", qui sont identiques ou differents repre-sentent chacun un radical aromatique non substitue ou un radical aromatique-substitue par un ou plusieurs radicaux a~coxy ayan~ de 1 ~ 6 atomes de carbone en chaîne lineaire ou ramifiee, methylènedioxy, ethylenedioxy ou trimethylenedioxy.
Les derives de formule generale I sont nouveaux et on ete prepares selon les procedes suivants qui sont inclus dans la presente invention.
La presente invention a donc pour objet le procede de preparation des derives de formule generale I, caract~rise en ce que l'on fait reagir:
un dérive de formule generale II:
X~CO Z
CH3 - C0 - HN ~ ~ II
N
dans laquelle X a la signification definie ci-dessus et Z
represente un atome de chlore ou de brome ou un radical -0-COOY dans lequel Y repr~sente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, avec un d~riv~ de formule genêrale III:
H2N - (CH2)n - R III
dans laquelle n et R ont les significations enoncees ci-dessus, puis l'on dêsac~tyle l'amide ainsi obtenue de formule generale IV:
- "
~25~
X~ CO - NH - ( CH ) R
CH3 - CO - HN~ ,11 2 n IV
N
dans laquell~ X, n et R ont les signifi~ations definies ci-dessus, par chauffage pendant un court laps de temps à une temperature ~80~C. en presence d'une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Dans le cas ou la premiere etape de la reaction est effectuee avec un halogenure d'acide de formule generale II
dans laquelle Z est un atome de chlore ou de brome, lequel est generalement sous la forme d'un compose d'addition avec un hydracide, il est avantageux d'operer dans un solvant polaire telle qu'une amide aliphatique comme par exemple la dimethyl-formamide ou la dimethylacetamide, a une temperature comprise entre 50 et 100~C. en presence d'un accepteur de l'hydraGide forme au cours de la reaction cet accepteur peut être, par exemple, une base organique tertiaire comme par exemple la triethylamine ou la pyridine, ou un exces de l'amine de ~ormule g~n~rale III.
Dans le cas o~ la premiere etape de la reaction met en ieu un anhydride mixte de formule generale II dans laquelle Z est un radical -0-COOY, le dit anhydride peut être prepare "in situ" ~ partir de l'acide correspondant de formule II dans : ~ laquelle Z est un radical hydroxyle, et d'un chloroformiate d'alkyle tel que~ par exemple~ le chloroformiate d'ethyle. Il est avantageux d'operer a basse temperature, de -10 a -5~C.
dans un solvant polaire comme une amide tertiaire telle que par exemple la dim~thylformamide, en presence d'un exces d'amine de formule g~nerale III.
La pr~sente invention concerne aussi le procede de preparation des d~rives de formule generale I, caracterise en :ce que ,, ~ 8 ~ 5l'on fait reagir un derive de formule g~n~rale V:
X ~ COOH
. ~ N ~
dans laquelle X a la signification definie precedemment, avec un deriv~ de formul2 gen~rale VI:
~N - (CH2)n - R YI
- NH- (CH2)n ~ R
dans laquelle n et R ont les significations definies pr~c~-demment.
Il est pr~erable d'utiliser ce procede lorsque la d~gacetylation des derives de formule IY est rendue delicate du fa1t de l'hydrolyse concomittante de la liaison -CONH-.
Cette m~thode, decrite notamment par GREENSTEIN et WINITZ, Chemistry of Aminoacids (1961) 999, et utilisee particulière-ment dans des r~actions d'amidifica~ion conduisant ~ des polypeptides~ consiste ~ activer, plutôt que l'acide choisi V, l'amine primaire utilis~e III sous forme d'un d~rive phosphazo de formule VI.
Une mise en oeuvre commode de ce proced~ consiste faire r~agir l'amine primaire III avec du trichlorure de . phosphore en proportion stoechiometrique, dans un solvant tel ~ue, par exemple, la pyridine, a une temp~rature S+5~C. puis a - condenser le deriv~ phosphazenique de formule generale VI, ainsi obtenu "in situ", avec un aeide de formule gen~rale V, ~ ~ une temp~rature comprise entre 80 et 100~C.
Les d~riv~s de formule g~n~rale I sont des bases qui peuvent etre trans~orm~es avec des acides en sels d'addition ac~des. La pr~sente invention inclut egalement le proced~ de pr~paration des sels d'addition acides-des d~rives de formule g~n~rale I et plus particuli~remen~, des sels qui sont physio-~ ~2 ~ ~ ~ S
logiquement tolerables. Comme ac;des pouvant être utilises pour la formati~n de ces sels, on peut citer par exemple dans la serie minerale: les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, e~ dans la serie organique, les acides acetique, propionique, maleique9 fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoique, methanesul~onique et isethio-nique.
Les derives de formule generale I peuvent être puri~ies par des methodes physiques telles que cristallisation ou chromatographie, ou par des methodes chimiques telles que formation de sels d'addition, cristallisation de ces derniers et decomposition par les agents alcalins.
Les derives de formule generale I et leurs sels physiologiquement tolerables possèdent des proprietes pharma-cologiques et therapeutiques interessantes notamment des proprietes anti-secretoire gastrique, anti-ulcereuse agissant sur la motricite intestinale et sur le système nerveux central.
Leur toxicite est faible et la ~L50 chez la souris varie de 114 a plus de 2000 mg/kg par voie orale.
L'activite des nouveaux derives sur la sacretion gastrique a ete mise en evidence par la methode de ~.G. SHAY
et al. (Gastroent. 5, 43, 19~5). Lorsque ces derives sont adminis~r~s chez le rat par voie intraduodenale, la dose e~ficace moyenne (DE50) d'activité anti-secretoire gastrique varie de l2.8 a 120 mg/kg.
Les derives de l'invention presentent une activite protectrice importante contre l'ulcere de contrainte.
Lorsqu'ils sont administres chez le rat par voie orale a la dose de 7.27 ~ 120 mg/kg on obtient une protection de 50% par comparaison aux animaux de contrôle non traites. Ils possedent egalement une activite protectrice contre les ulceres provoques par l'aspirine.
~32513~S
Par ailleurs, il a ete demon~re par la methode du repas d'epreuve au charbon chez le rat (A.F. GREEN Brit. J.
Pharm. 14, 27, 1959) que les nouveaux derives exercent une action notable sur la motricite gastrointestinale. Ils agissent egalement sur le systeme nerveux central. Par contre, ils sont depourvus d'activite anti-cholinergique, laquelle a ete recherchee chez le rat par le test de chromodacryorrhee de M.M. WINBURY et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 95, 53, 1949).
La faible toxicite et les proprietes pharmacologiques ci-dessus decrites permettent l'utilisation des nouveaux derives en therapeutique et notamment dans le traitement de l'hypersecretion gastrique, des ulceres gastroduodenaux et des troubles du systeme nerveux central.
La presente invention comprend egalement les compo-sitions pharmaceutiques contenant un derive de formule generale I ou un de ses sels physiologiquement tolerables melange ou associe a un excip~ent pharmaceutique appropri~ comme par exemple l'eau distillee, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'ethylcellulose, le stéarate de magnesium ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se presentent, par exemple sous forme de comprimesl dragees5 gelules, suppositoires ou solu~ions et peuvent être adminis-trees par voie orale, rectale ou parenterale a la dose de 20 à
500 mg.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion etant determines, sauf indication contraire dans un tube capillaire.
-_XEMPLE 1 (amino-6 ni coti n'ami'dom~'t'hyl'~-'2''e'thyl-'l''pyrr'o'li'd'ne ~ CO - NH - CH2 ~
H2N NJ l2H5 A une solution de 12 9 d'acide acetamido-6 nicotini-que et 13.4 g de triethylamine dans 250 ml de dimethylformamide anhydre, on ajoute, en quinze minutes à la temperature de -10~C. une solution de 14.4 9 de chloroformiate d'ethyle dans 20 ml de dimethylformamide anhydre. On laisse reposer ce melange à -10~C. pendant deux heures puis on aioute à cette temp~rature, une solution de 17.1 9 d'am;nomethyl-2 ethyl-l pyrrolidine dans 150 ml de dim~thylformamide. On laisse ensuite reposer le melange pendant 17 heures à la temperature ambiante puis on essore le precipite de chlorhydrate de methyl-amine ainsi forme.
Après ~vaporation de la dimethylformamide sous pression reduite, le residu est triture dans 400 ml d'ether.
Le residu semi-cristallin est dissous dans 150 ml d'une solu-tion 2N d'acide methanesulfonique. La solution est ensuite filtree puis alcalinisee avec un excès de carbonate de potassium. Le produit cristallin ainsi obtenu est essore et on obtient 12.8 9 d'(acetamido-6 nicotinamidomethyl)-2 ethyl-1 pyrrolidine sous forme de cristaux beiges fondant (Kofler) à
163~C. Ce compose est desacetyle par chauffage a reflux pendant 15 minutes avec 4~B g de potasse dans 140 ml d'ethanol et 6 ml d'eau. On obtient finalement 6.8 9 d'(amino-6 nicot;namidomethyl)-2 ethyl-l pyrrolidine, sous forme de cristaux beiges fondant (Kofler) à 136~C.
L'(amino-6 nicotinamidomethyl)-2 ethyl-l pyrrolidine a et~ egalement pr~paree comme suit:

~Z5i8~5.
A une solution de 23.5 9 (0.1 mole) de chlorhydrate de chlorocarbonyl-3 acetamido-6 pyrid;ne (lu;-meme prepare a partir de l'acide acetamido-6 nicotinique) dans 250 ml de dim~thylformamide anhydre, on ajoute~ ~ une temp~rature ~20~C.
un m~lange de 12.8 y (0.1 mole~ d'am;nom~thyl-2 ~thyl-l .
pyrrolid;ne et de 22.2 9 (0.11 mole) de tri~thylam;ne. Lorsque 1 'addition est termin~e on chauffe le m~lange a 50~C. pendant une heure et elimine la dimethylformamide sous pression r~duite. Le residu hu;leux obtenu Pst tritur~ dans 200 ml d'eau et 100 ml d'~ther. La base ainsi obtenue cristallise et on recueille 17.4 9 d'(ac~tamido-6 niootinamidom~thyl)-2-ethyl~
: ~ 1 pyrrol;dine sous forme de cr;staux beiges ~ondant (Ko~ler) à
162-163~C. Le compose est desacetyle selon le processus decrit pr~c~demment pour donner finalement 9.8 9 d'(amino-6 nicotin-amidom~thyl )-2 ~thyl-l pyrrolidine fondant Kofler a 13h~C.
.. EXEMPLES 2-24 Les d~rives suivants ont ~t~ pr~par~s selon les m~thodes decri'ces dans l'exemple 1.
2. (am~no-2 nicotinamidom~thyl)-2 ~thyl~l pyrrol i-dine, P.f. de son dichlorhydrate: 235-238~C. (~thanol), ~
partir d'acide ac~tamido-2 nicotinique et d'aminom~thyl-2 ~thyl~l pyrrolidine.
3. (amino-2 pyrimidinyl-5 carboxamidom~thyl~-2 .~thyl-l pyrrolidine, P.F~: 179-18~,~C. (ac~tate d'~thyle) part~r d'acide acetamido-2 pyrimidinyl-5 carboxylique et -d'aminom~thyl-2- ~thyl-1 pyrroiidine.
. 4. (amino-6 nico~inamidomethyl)-3 ~t~yl-l pyrroli-d~ne, P.F.: 138-140~C. (ac~tate d'~thyle), ~ par~ir d'acide ac~tamido-6 nicotinique et d'aminom~thyl-3 ~thyl-l pyrrolidine.
3a 5. ~a~ino-S nicotinamidom~thyl~-2 butyl-l pyrroli-d~ne, P.F.: 64-67~C. ~ther), ~ partir d'acide ac~tamido-6 nicotlnique e~ d'aminom~thyl-2 bu~yl-l pyrrolidine.
' , ~vz5~6~ , 6. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 allyl-l pyrro1i-dine) P.F.: 106~107~C. (ac~tate d'ethyle), ~ partir d'acide ac~tamido-6 n;cotin;que et d'aminomethyl-2 allyl-l pyrrolid;ne.
7.~ (amino-6 niootinamidomethyl)-2 phenylethyl-l pyrrolidine, P.F~ de son hemihydrate: 93-96~C. (acetate d'~hyle) à partir d'acide ac~tamido-6 nicotinique et d'amino-m~thyl-2 ph~nyl~thyl-l pyrro;;d;ne.
8. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 piperonyl-l pyrrolidine, P.F. de son di~umarate: 197-199~C. (ethanol), à
10 parti r d ' aci de ac~tamido-6 nicotinique e~ d'aminomethyl-2 pip~ronyl-l pyrrolidine.
- 9. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 cyclohexyl-l pyrrolidine, P.F.: 150-152~C. (acetate d'ethylé), à partir d'acide acetamido-6 n;cotinique et d'aminomethyl-2 cyclohexyl-l pyrrolidine.
10. (amino-6 nicotinamidom~thyl)-2 phenyl-1 pyrroli-dine, P.F.: 217~219~C. (methanol) à partir d'acide ac~tamido-6 n~cotinique et d'am;nom~thyl-2 phenyl-l pyrrolidine. J
11. Diethylamino~thylcarbamoyl-5 amino-2 pyridine, P.F. ~e son dichlorhydrate hemihydrate: 137-139~C. (isopropanol 98%)~ ~ partir d'acide ac~tamido-2 pyridyl-5 carboxylique et de diethylamino ethylamlne.
12. (di~thylamino-2 propylcarbamoyl)-5 amino-2 ; - pyridine, P.F.: 141 145~C. ~ partir d'acide acetamido-2 pyridyl-5 carboxylique et de diethylamino-2 propylamine.
; 13. tdi~thylamino-3 propyl-2 carbamoyl)-5 amino-2 pyridine, P~F. de son difumarate: 178-180~C. (m~thanol anhydre), a parti r d ' aci de ac~tami do-2 pyri dyl -5 carboxyl i que ~t de ~diethylamino-3 propyl-2 amine.
1~ amino-6 niootinamido)-3 ~hyl-l pyrrol;dine, P . F .: 21 8-Z1 9~C . ~ di oxane ), a parti r d'acide ac~tamido-6 nicotinique et d'amino-3 ~thyl-l pyrrolidine.
_ g _ ~OZ5B~S
15. (amino-6 nicotinamidom~thyl) 2 cyclopropyl-l pyrrol;dine, P.F.: 149-150~C. ~ partir d'acide acetamido-6 nicotinique et d'aminomethyl-2 cyclopropyl-l pyrrolidine.
16. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 isopropyl-l pyrrolidine, P.F.: 152-154~C. (acetate d'ethyle), à parti r d'acide acetamido-6 nicot;n;que et d'am;nomethyl-2 isopropyl-l pyrrolidine.
17. (amino-6 nicotinamidomethyl) 2 isobu~yl-l pyrrolidine, P.F.: 151-152~C. (acetate d'ethyle) à partir d'acide acetamido-6 nicotinique et d'aminomethyl-2 isobutyl-l pyrrol;dine.
18. (amino-6 nicotinamidomethy1)-2 cinnamyl-l pyrrolidine, P.F.: 110-112~C. à partir d'acide acetamido-6 nicot;nique et d'aminomethyl-2 cinnamyl-1 pyrrolidine.
19. (amino-6 nicotinamidomêthyl)-2 (phanyl-3 propyl)-1 pyrrolidine, P.F.: 93-96~C. (acetate d'ethyle), à partir d'acide acetamido-6 nicotinique et d'aminomethyl-2 (phenyl-3 propyl)-l pyrrolidine.
20. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 (phenyl-3 propyl-2)-1 pyrrolidine, P.F. de son difumarate: 181-182~C.
(methanol), à partir d'acide acetamido-6 nicotinique et d'aminomethyl-2 (phenyl-3 propyl-2)-1 pyrrolidine.
21. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 (diphenyl-3,3 propyl)-l pyrrolidine, P.F. de son difumarate 179-181~C. a partir d'acide acetamido-6 nicotinique et d'aminomethyl-2 (diph~nyl-3,3 propyl)-l pyrrolidine.
22. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 phenoxyethyl-l pyrrolidine, P.F. de son dichlorhydrate: 194-196~C. (ethanol), à partir d'acide acetamido-6 nicotinique et d'aminomethyl-2 phenoxyethyl-l pyrrolidine.

~ ~ ~ S ~ 6 5 23. (morpholino-2 propyl carbamoyl)-5 amino-2 pyridine, P.F.: 162 163~C. (acetate d'ethyle), ~ partir d'acide acetamido-2 pyridyl-5 carboxylique et de morpholino-2 propyl-amine.
24. (piperidino-2 propyl carbamoyl)-5 amino-2 pyridine, P.F.: 161-163~C. (ace~ate d'ethyle), a partir d'acide acetamido-2 pyridyl-5 carboxylique et de piperidino-2 propyl-amine.

(amino-2 nicotinamidomethyl)-2 ethyl-l pyrrolidine ~ CO - NH ~ CH2 ~
A une solution de 26.4 9 d'aminomethyl-2 ethyl-l pyrrolidine dans 40 ml de pyridine, on ajoute en 2 heures à une temperature de -5~C. une solution de 14 9 de trichlorure de phosphore (PC13) dans 8 ml de pyridine.
Apres l'addition, on laisse le melange au repos à la temperature amb;ante pendant une heure et dem;e, puls on ajoute 13.8 9 d'acide amino-2 nicotinique. On chauffe le melange a 95-100~C. pendant 3 heures puis on le laisse reposer a la temperature ambiante pendant 24 heures. Au bout de ce temps, on alcalinise 1e m~lange semi-cristallin avec 150 ml d'une solution 2N de soude puis on extrait plusieurs fois au chloro-forme. Apr~s lavage ~ l'eau des solutions chloroformiques, on elimine le solvant sous pression reduite et reprend le residu par 300 ml d'ether de petrole. On obtient un produit cristal-lis~. On essore ce produit cristallis~. On obtient 9 g d'(amino-2 nicotinamidomethyl)-2 ethyl-l pyrrolidine, fondant (Kofler~ a 95~C. qui traite par HCl dans l'ethanol donnent 7 g s~s de dichlorhydrate d'(amino-2 nicotinamidomethyl)-2 ~thyl-l pyrrolidine, sous forme de cristaux blancs fondant ~ 235-238~C.
EXEMPLES 26 ~ 48 Les derives suivants ont ete prepares selon le procede décrit dans l'exemple 25.
26. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 ethyl-l pyrroli-dlne, P.F. (Kofler): 136~ç. à partir de PCl 3, d'aminomethyl-2 ethyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
27. (amino-2 pyrimidinyl-5 carboxamidomethyl)-2 ethyl-l pyrrolidine, P.F.: 179-183~C. (acetate d'ethyle), à
partir de PC13, d'aminomethyl-2 ethyl-l pyrrolidine et d'acide amino-2 pyrimidinyl-5 carboxylique.
28. (amino-6 nicotinamidomethyl)-3 ethyl-l pyrroli-dine, P.F.: 138-140~C. (acetate d'ethyle), à partir de PC13, d'aminomethyl-3 ethyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
29. (amino-6 nicotinamidom~thyl)-2 butyl-l pyrroli-dine, P.F.: 64-67~C. (ether), à partir de PC13, d'aminomethyl-2 butyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
30. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 allyl-l pyrroli-dine, P.F.: 106-107~C. (acetate d'ethyle3, à partir de PC13 d'aminomethyl-2 allyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
31. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 phenylPthyl-l pyrrolidine, P.F. de son hemihydrate: 93-96~C. (acetate d'ethyle), à partir de PC13, d'aminomethyl-2 phenylethyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
32. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 piperonyl-l pyrrolidine, P.F. de son difumarate: 197-199~C. (ethanol) à
partir de PC13, d'aminomethyl-2 piperonyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.

~ ~2 S ~ ~ ~
33. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 cyclohexyl-l pyrroli~ine, P.F.: 150-152~C. (aCetate d'ethyle), ~ par~ir de PC13, d'aminomethyl-2 cyclohexyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
34. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 phenyl-l pyrroli-dine, P.F.: 217-219~C. (methanol) a partir de PC13, d'amino-methyl-2 phenyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
35. Diethylaminoethylcarbamoyl-5 amino-2 pyr;dine, P.F. de son dichlorhydrate hemihydrate: 137-139~C. (isopropanol a 98%)9 a partir de PC13, de diethylaminoethylamine e~ d'acide amino-2 pyridyl-5 carboxylique.
36. (diethylamino-2 propylcarbamoyl)-5 amino-2 pyridine, P.F.: 141-145~C. ~ partir de PC13, de diethylamlno-2 propylamine et d'acide amino-2 pyridyl -5 carboxylique.
37. (diethylamino-3 propyl-2 carbamoyl)-5 amino-2 pyridine, P.F. de son difumarate: 178-180~C. (methanol anhydre), a partir de PC13, de diethylamino-3 propyl-2 amine et d'acide amino-2 pyridyl-5 carboxylique.
38. (amino-6 nico~inamido)-3 ethyl-l pyrrolidine, 2a P.F.: 218~219~C. (dioxane), à partir de PC13, d'amino-3 ethyl-l pyrrol;dine et d'acide amino-6 nicotinique.
39. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 cyclopropyl-l pyrrolidine, P.F.: 149-150~C. a partir de PC13, d'aminomethyl-2 ; cyclopropyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
40. (amino-6 nicotinamidomethyl3-2 isopropyl-l pyrrolidine, P.F. 152-154~C. (acetate d'ethyle), à partir de PC13, d'aminomethyl-2 isopropyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicot;n;que.
41. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 isobutyl~l pyrrolidine, P.F.; 151-152~C. (acetate d'ethyle) a partir de PC13, d'aminom~thyl-2 isobutyl-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.

~25 !365 42. (amino-6 nicotinamidomethyl~-2 cinnamyl-l pyrrolidine, P.F.: 110-112~C. ~ partir de PC13, d'aminomethyl-2 cinnamyl-l pyrrolidine, et d'acide amino-6 nicotinique.
43. (am;no-6 nicotinamidomethyl)-2 (phenyl-3 propyl)-1 pyrrolidine, P.F.: 93-96~C. (acetate d'ethyle) à partir de PC13, d'aminomethyl-2 (phenyl-3 propyl)-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
44. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 (phenyl-3 propyl-2)-1 pyrrolidine, P.F. de son difumarate: 181-182~C.
(methanol), a partir de PC13, d'aminomethyl-2 (phenyl-3 propyl-2)-1 pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
45. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 (diphenyl-3,3 propyl)-l pyrrolidine, P.F. de son d;fumarate: 179-181~C. a partir de PC13, d'aminomethyl-2 (diphenyl-3~3 propyl)-l pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
46. (amino-6 nicotinamidomethyl)-2 phenoxyethyl-l pyrrolidine, P.F. de son dichlorhydrate: 194-196~C. (ethanol), à partir de PC13, d'aminomethyl 2 phenoxyethyl-l pyrrolidine et d'acide ami no-6 nicotinique.
47. (morpholino-2 propyl carbamoyl)-5 amino-2 pyr;dine~ P.F.: 162-163~C. (acetate d'ethyle) à partir de PC13, de morpholino-2 propylamine et d'acide amino-2 pyridyl-5 carboxylique.
48. (piperidino-2 propyl carbamoyl)-5 amino-2 pyridine, P.F.: 161-163~C. (acetate d'ethyle), ~ partir de PC13, de piperidino 2 propylamine et d'acide amino-2 pyridyl-5 carboxylique.

Claims (20)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des nouvelles amides hétérocycliques de formule générale I:
dans laquelle:
- X représente N ou CH;
- n représente 0 ou 1; et - R représente un radical de formule générale:
ou ou dans laquelle:
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
- R2 et R3, qui sont identiques, représentent chacun un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, ou R2 et R3 représentent ensemble une chaîne polyméthylénique de formule -(CH2)p- dans laquelle p est un nombre entier de 4 à 7 inclus ou une telle chaîne -(CH2)p- interrompue par un atome d'oxygène, et - R' représente:
. un radical hydrocarboné aliphatique, saturé
ou non saturé, en chaîne linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 4 atomes de carbone;
. un radical cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone; ou . un radical de formule générale:
dans laquelle:
- A représente une liaison simple, un radical hydro-carboné aliphatique, saturé ou non saturé, en chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un tel radical hydrocarboné dont la chaîne renferme un atome d'oxy-gène, et - Ar et R", qui sont identiques ou differents, repré-sentent chacun un radical aromatique non substitue ou un radical aromatique substitue par un ou plusieurs radicaux alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, méthylénedioxy, ethylénedioxy ou triméthylènedioxy, et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organi-ques compatibles, caractérisé en ce que:
. - soit l'on fait réagir un dérivé de formule générale II:
II
dans laquelle X a la signification définie ci-dessus et Z
représente un atome de chlore ou de brome ou un radical -O-COOY dans lequel Y représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un dérivé de formule générale III:
H2N - (CH2)n - R III
dans laquelle n et R ont les significations énoncées ci-dessus, puis l'on désacétyle l'amide ainsi obtenue de formule générale IV:

IV
dans laquelle X, n et R ont les significations définies ci-dessus, - soit l'on fait réagir un dérivé de formule générale V:
V
dans laquelle X a la signification définie précédemment, avec un dérivé de formule générale VI:
VI
dans laquelle n et R ont les significations définies précé-demment, - et si on le désire, les dérivés ainsi obtenus sont traités par des acides compatibles pour donner les sels d'addi-tion acides correspondant.
2. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la (diéthylamino-2 propylcarbamoyl)-5 amino-2 pyridine, à
partir d'acide acétamido-2 pyridyl-5 carboxylique et de diéthylamino-2 propylamine.
3. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la (diéthylamino-2 propylcarbamoyl)-5 amino-2 pyridine à partir de PCl3, de diéthylamino-2 propylamine et d'acide amino-2 pyridyl-5 carboxylique.
4. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 éthyl-1 pyrrolidine, à partir d'acide acétamido-6 nicotinique et d'aminométhyl-2 éthyl-1 pyrrolidine.
5. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 éthyl-1 pyrrolidine à partir de PC13, d'aminométhyl-2 ethyl-1 pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
6. Procede selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 isobutyl-1 pyrrolidine, à
partir d'acide acétamido-6 nicotinique et d'aminométhyl-2 isobutyl-1 pyrrolidine.
7. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 isobutyl-1 pyrrolidine à
partir de PCl3, d'aminométhyl-2 isobutyl-1 pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
8. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 allyl-1 pyrrolidine, à partir d'acide acétamido-6 nicotinique et d'aminométhyl-2 allyl-1 pyrrolidine.
9. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 allyl-1 pyrrolidine à partir de PCl3, d'aminométhyl-2 allyl-1 pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
10. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 (phényl-3 propyl)-1 pyrrolidine, à partir d'acide acétamido-6 nicotinique et d'aminométhyl-2 (phényl-3 propyl)-1 pyrrolidine.
11. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 (phényl-3 propyl)-1 pyrroli-dine à partir de PCl3, d'aminométhyl-2 (phenyl-3 propyl)-1 pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
12. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 (phényl-3 propyl-2)-1 pyrroli-dine, à partir d'acide acétamido-6 nicotinique et d'amino-méthyl-2 (phenyl-3 propyl-2)-1 pyrrolidine.
13. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 (phényl-3 propyl-2)-1 pyrroli-dine à partir de PCl3, d'aminométhyl-2 (phényl-3 propyl-2)-1 pyrrolidine et d'acide amino-6 nicotinique.
14. Les nouvelles amides hétérocycliques de formule générale I:
I
dans laquelle:
- X représente N ou CH;
- n représente O ou l; et - R représente un radical de formule générale:
ou ou , dans laquelle:
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
- R2 et R3, qui sont identiques, représentent chacun un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, ou R2 et R3 représentent ensemble une chaîne polyméthylénique de formule -(CH2)p- dans laquelle p est un nombre entier de 4 à 7 inclus ou une telle chaîne -(CH2)p- interrompue par un atome d'oxygène, et - R' représente:
. un radical hydrocarboné aliphatique, saturé
ou non saturé, en chaîne linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 4 atomes de carbone;
. un radical cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone; ou . un radical de formule générale:
ou dans laquelle:
- A représente une liaison simple, un radical hydro-carboné aliphatique, saturé ou non saturé, en chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un tel radical hydrocarboné dont la chaîne renferme un atome d'oxy-géne; et - Ar et R", qui sont identiques ou différents, repré-sentent chacun un radical aromatique non substitué ou un radical aromatique substitue par un ou plusieurs radicaux alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, méthylènedioxy, éthylènedioxy ou triméthylènedioxy, et leurs sels d'addition avec des acides convenables, lorsque préparés selon un procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
15. La (diéthylamino-2 propylcarbamoyl)-5 amino-2 pyridine, lorsque préparée par un procédé de la revendication 2 ou 3, ou par un procédé chimique équivalent.
16. L'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 éthyl-1 pyrroli-dine, lorsque préparée par le procédé de la revendication 4 ou 5, ou par un procédé chimique équivalent.
17. L'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 isobutyl-1 pyrrolidine, lorsque préparée par le procédé de la revendica-tion 6 ou 7, ou par un procédé chimique équivalent.
18. L'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 allyl-1 pyrroli-dine, lorsque préparée par le procédé de la revendication 8 ou 9, ou par un procédé chimique équivalent.
19. L'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 (phényl-3 propyl)-1 pyrrolidine, lorsque préparée par le procédé de la revendication 10 ou 11, ou par un procédé chimique équivalent.
20. L'(amino-6 nicotinamidométhyl)-2 (phényl-3 propyl-2)-1 pyrrolidine, lorsque préparée par le procédé de la revendication 12 ou 13, ou par un procédé chimique équivalent.
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