JPH05148228A - 新規１，４−二置換ピペリジン、その製法と治療用途 - Google Patents

新規１，４−二置換ピペリジン、その製法と治療用途

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JPH05148228A
JPH05148228A JP4134649A JP13464992A JPH05148228A JP H05148228 A JPH05148228 A JP H05148228A JP 4134649 A JP4134649 A JP 4134649A JP 13464992 A JP13464992 A JP 13464992A JP H05148228 A JPH05148228 A JP H05148228A
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ethyl
piperidyl
benzyl
group
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Withdrawn
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JP4134649A
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Denis Bigg
デニ・ビグ
Jean-Louis Vidaluc
ジヤン−ルイ・ビダリユク
Francis Calmel
フランシス・カルメル
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Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式(1) で示される 1,4−二置換ピペ
リジン化合物ならびにこの化合物の薬剤に許容される有
機または無機塩と、その製法および薬剤としての用途。 【化１】 式中、R1はC5〜C7シクロアルキル、フェニルまたは置換
フェニル、R2およびR3はＨまたはC1〜C4アルキル、Ｘは
Ｓ、Ｏ、CH-NO2またはN-R5、Arは置換されていてもよい
ピリジルまたはフェニル。 【効果】 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬として有
用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な 1,4−二置換ピ
ペリジン類、その製造方法、ならびにその治療分野にお
ける用途に関する。
【０００２】
【発明の開示】本発明の化合物は、下記一般式(1) で示
される。
【０００３】
【化１】
【０００４】式中、R1はC5〜C7シクロアルキル基、フェ
ニル基、またはC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ
基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基を意味し；R2およびR3は、互いに独立して水素原子
またはC1〜C4アルキル基を意味し；Ｘはイオウ原子、酸
素原子、CH-NO2基、またはN-R5基を意味し、ここでR5は
水素原子、ヒドロキシル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜
C4アルキル基、シアノ基、またはC1〜C4アルキルスルホ
ニル基を意味し；Arはピリジル基またはフェニル基を意
味し、このピリジルまたはフェニル基は、ハロゲン原
子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ア
シル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基お
よびトリフルオロメトキシ基から選ばれた１もしくは２
以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００５】本発明はまた、上記一般式(1) で示される
化合物の薬剤に許容される無機酸または有機酸との塩も
包含する。塩の形成に使用しうる酸の例には、塩酸およ
びフマル酸があるが、これらに限定されるものではな
い。
【０００６】本発明の上記一般式(1) で示される化合物
は、次に説明する各種の方法により製造することができ
る。
【０００７】一般式(1) においてＸが酸素原子またはイ
オウ原子であり、R3が水素原子である化合物は、下記反
応式に従って、一般式(2) で示されるアミンを一般式
(3) で示されるイソシアネートまたはイソチオシアネー
トと反応させることにより製造することができる。
【０００８】
【化２】
【０００９】式中、R1、R2およびArは上記と同じ意味で
あり、Ｘは酸素またはイオウ原子を意味する。原料とな
る一般式(2) のアミンおよび一般式(3) の化合物は、い
ずれも既知の方法により調製することができる。一般式
(2) のアミンと一般式(3) のイソシアネート（Ｘ＝Ｏ）
との反応は、非プロトン溶媒 (例えば、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルムなどの塩素化溶媒、
トルエン、またはテトラヒドロフランなどのエーテル)
中において、０〜35℃の温度で行うことができる。
【００１０】一般式(2) のアミン化合物と一般式(3) の
イソチオシアネート（Ｘ＝Ｓ）との反応は、例えば、ジ
クロロメタンもしくはジクロロエタンなどの塩素化溶
媒、ケトン系溶媒、エステル、エーテル、またはアルコ
ール溶媒中において実施する。この反応は室温で実施す
ることもできるが、加温するだけで反応を促進させるこ
とできる。
【００１１】一般式(1) においてＸが酸素原子またはイ
オウ原子であり、R2が水素原子である化合物は、下記反
応式に従って、一般式(4) で示されるイソシアネートま
たはイソチオシアネートを一般式(5) で示されるアミン
と反応させることにより製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】式中、R1、R3およびArは上記と同じ意味で
あり、Ｘは酸素またはイオウ原子を意味する。原料とな
る一般式(4) のヘテロクムレン型化合物および一般式
(5) のアミン化合物は、いずれも既知の方法により調製
することができる。一般式(4) のイソシアネート（Ｘ＝
Ｏ）と一般式(5) のアミンとの反応は、非プロトン溶媒
(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルムなどの塩素化溶媒、トルエン、またはテトラヒドロ
フランなどのエーテル溶媒) 中において、０〜35℃の温
度で行うことができる。
【００１４】一般式(4) のイソチオシアネート（Ｘ＝
Ｓ）と一般式(5) のアミンとの反応は、例えば、ジクロ
ロメタンもしくはジクロロエタンなどの塩素化溶媒、ケ
トン系溶媒、エステル、エーテル、またはアルコール溶
媒中において実施する。この反応は室温で実施すること
もできるが、加温するだけで反応を促進させることでき
る。
【００１５】一般式(1) においてＸがN-R5基 (R5は水素
原子、ヒドロキシル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ア
ルキル基、またはC1〜C4アルキルスルホニル基を意味す
る)である化合物は、下記反応式に従って、一般式(6)
で示されるチオ尿素を酸化第二水銀または酸化鉛(II)の
存在下に一般式(7) で示される化合物と反応させること
により製造することができる。
【００１６】
【化４】
【００１７】式中、R1、R2、R3、R5およびArは上記と同
じ意味である。原料の一般式(6) のチオ尿素を、ジクロ
ロメタンまたはジクロロエタンなどの塩素化溶媒中で、
酸化第二水銀または酸化鉛(II)により処理した後、一般
式(7)の化合物を添加する。反応は室温で行うことがで
きる。
【００１８】一般式(1) においてＸがN-CN基である化合
物は、次の反応式に従って、一般式(8) で示されるイソ
チオシアネートをアルコラートの存在下にシアンアミド
と反応させ、得られた一般式(9) で示される誘導体をカ
ルボジイミドの存在下に一般式(2) で示されるアミンに
より処理することにより製造できる。
【００１９】
【化５】
【００２０】式中、R1、R2、およびArは上記と同じ意味
であり、R6はC1〜C4アルキル基を意味し、Ｍ+ はNa+ ま
たはＫ+ を意味する。R6基は好ましくはメチルまたはエ
チル基であり、シアンアミドと一般式(8) のイソチオシ
アネートとの反応は、メタノールまたはエタノール中で
加温しながら行うことが好ましい。この反応で得られた
一般式(9) の化合物と一般式(2) のアミンとの反応は、
カルボジイミドの存在下に室温で行うことができる。
【００２１】一般式(1) においてＸがCH-NO2基である化
合物は、次の反応式に従って、一般式(2) で示されるア
ミンを一般式(10)で示される化合物と反応させるにより
製造することができる。
【００２２】
【化６】
【００２３】式中、R1、R2、R3およびArは上記と同じ意
味である。一般式(10)の化合物は既知の方法により得る
ことができる。この化合物と一般式(2) のアミンとの反
応は、アルコール (例、エタノール) などの有機溶媒中
において、好ましくは加温しながら行うことができる。
【００２４】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示するためのもの
であり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００２５】実施例１ １−フェニル−３−[2−(1−ベンジル−４−ピペリジ
ル) エチル] チオ尿素 化合物１；R1＝Ph, R2＝R3＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ、Ar＝Ph ２−(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチルアミン 5.0
ｇ(22.9 mmole)をジクロロメタン50 ml にとかした溶液
に、室温を攪拌しながらフェニルイソチオシアネート3.
0 ml (25 mmole) を加える。１時間後、溶媒を蒸発除去
し、残ったコハク色の油状残渣をエチルエーテルにとる
と、 7.3ｇ (90％) の化合物１が白色結晶状で得られ
る。融点 113〜115 ℃。
【００２６】実施例２ １−フェニル−２−ヒドロキシ−３−[2−(1−ベンジル
−４−ピペリジル) エチル] グアニジン 化合物２；R1＝Ph, R2＝R3＝Ｈ、Ｘ＝N-OH、Ar＝Ph １−フェニル−３−[(１−ベンジル−４−ピペリジル)
−２−エチル) チオ尿素 5.9ｇ(16.7 mmole)をジクロロ
メタン50 ml にとかした溶液に、塩化第二水銀7.2ｇ(3
3.4 mmole)を添加する。最初に生成した橙色の懸濁液を
室温で30分間攪拌する。得られた黒色スラリーを濾過
し、濾液をメタノール20 ml 中のヒドロキシルアミン
(20.9 mmole) の溶液で処理する。この溶液を室温で30
分間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残った緑色ガム状残
渣を希塩酸にとる。中性の不純物をジクロロメタンで抽
出し、溶液を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。
【００２７】抽出液を硫酸ナトリウムにより乾燥した
後、蒸発して得た油状物を、ジクロロメタン／エタノー
ル／アンモニア水(90/9/1)混合液を溶離液とするシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。得られた
油状物をイソプロピルエーテルにとると、1.4 ｇ (24
％) の化合物２がクリーム味を帯びた白色結晶状で得ら
れる。融点 144〜147 ℃。
【００２８】実施例３ １−フェニル−２−シアノ−３−[2−(1−ベンジル−４
−ピペリジル) エチル]グアニジン 化合物３；R1＝Ph, R2＝R3＝Ｈ、Ｘ＝N-CN、Ar＝Ph 無水エタノール10 ml 中のナトリウムエトキシド503 mg
(7.4 mmole)の溶液にシアンアミド311 mg (7.4 mmole)
を加える。この混合物を１時間攪拌した後、フェニルイ
ソチオシアネート0.9 ml (7.4 mmole)を添加し、混合物
を２時間還流加熱する。放冷後、得られた溶液に、２−
(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチルアミン２ｇ(9.1
6 mmole)とＮ−エチル−Ｎ' −(3−ジメチルアミノ) プ
ロピルカルボジイミド塩酸塩1.76ｇ (9.18 mmole) をジ
メチルホルムアミド20ml中に溶解して加える。混合物を
室温で１時間攪拌した後、蒸発乾固する。得られた油状
残渣をジクロロメタン／エタノール(90/10) 混合液を溶
離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精
製する。1.3 ｇ (50％) の化合物３が白色結晶状で得ら
れる。融点 161〜163 ℃。
【００２９】実施例４ Ｎ−フェニル−Ｎ' −[2−(1−ベンジル−４−ピペリジ
ル) エチル] −1,1 −ジアミノ−２−ニトロエチレン 化合物４；R1＝Ph, R2＝R3＝Ｈ、Ｘ＝CHNO2 、Ar＝Ph ２−(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチルアミン 3.1
ｇ(14.2 mmole)をメタノール30 ml にとかした溶液に、
室温で攪拌しながら１−フェニルアミノ−１−メチルチ
オ−２−ニトロエチレン 1.5ｇ (7.13 mmole) を加え
る。反応媒質を還流させ、１時間後に溶媒を蒸発除去す
る。残渣を塩酸のエタノール溶液で処理すると、化合物
４の塩酸塩が白色結晶状で得られる。融点 220〜222
℃。
【００３０】実施例５ １−(3−ニトロフェニル) −３−[2−(1−ベンジル−４
−ピペリジル) エチル]尿素 化合物５；R1＝Ph, R2＝R3＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ar＝3-NO2C6H
4 ２−(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチルアミン10ｇ
(4.58 mmole)をジクロロメタン10 ml にとかして氷浴で
冷却した溶液に、３−ニトロフェニルイソシアネート
0.8ｇ (4.87 mmole) をジクロロメタン10 ml にとかし
た溶液を加える。反応混合物を放置して室温に戻した
後、18時間後に溶媒を蒸発除去する。残渣をジクロロメ
タン／メタノール(90/10) 混合液を溶離液とするシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。
【００３１】1.6 ｇ (91％) の化合物５が淡黄色油状物
として得られる。これをエチルエーテル (50 ml)で処理
すると、1.2ｇ (69％) の化合物５が淡黄色結晶状で得
られる。融点 152〜154 ℃。
【００３２】次の表１に、合成で得られた本発明の代表
的な化合物の融点を示す。ただし、本発明の範囲がこれ
により制限されるものではない。
【００３３】
【表１】
【００３４】本発明の化合物の薬理作用を、アセチルコ
リンエステラーゼ阻害効果を見る薬理試験で調べた。こ
の試験は、G.L. Ellman etal., Biochem. Pharmacol.,
7,88-95 (1961)に記載の方法に準じて行った。本発明の
化合物のいくつかについての試験結果を次の表２に例示
する。
【００３５】
【表２】
【００３６】本発明の化合物はアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害薬であり、筋無力症、記憶障害、ならびに老年
痴呆症やアルツハイマー病などの痴呆症といった病気の
治療に有用である。
【００３７】本発明の化合物を有効成分として含有する
医薬組成物は、経口、直腸、非経口、または局所投与用
に、必要により適当な賦形剤を併用して、例えば、カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、溶液
剤、シロップ剤、または可飲懸濁剤などの剤形で製剤化
することができる。この医薬組成物には、薬剤または治
療用途に許容される他の有効成分を含有させることもで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランシス・カルメル フランス81100カストレ、シヤトー・デ・ フアルギユツテ・ドウ・ランベール62

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(1) で示される 1,4−二置換
    ピペリジン化合物ならびにこの化合物の薬剤に許容され
    る有機または無機塩。 【化１】 式中、R1はC5〜C7シクロアルキル基、フェニル基、また
    はC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ニトロ基も
    しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基を意味し；
    R2およびR3は、互いに独立して水素原子またはC1〜C4ア
    ルキル基を意味し；Ｘはイオウ原子、酸素原子、CH-NO2
    基、またはN-R5基を意味し、ここでR5は水素原子、ヒド
    ロキシル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキル基、
    シアノ基、またはC1〜C4アルキルスルホニル基を意味
    し；Arはピリジル基またはフェニル基を意味し、このピ
    リジルまたはフェニル基は、ハロゲン原子、C1〜C4アル
    キル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アシル基、シアノ
    基、ニトロ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオ
    ロメトキシ基から選ばれた１もしくは２以上の置換基で
    置換されていてもよい。
  2. 【請求項２】 一般式(1) で示される化合物が、下記の
    いずれかの化合物である請求項１記載の化合物。１−フ
    ェニル−３−[2−(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチ
    ル] チオ尿素、１−フェニル−２−ヒドロキシ−３−[2
    −(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチル] グアニジ
    ン、１−フェニル−２−シアノ−３−[2−(1−ベンジル
    −４−ピペリジル) エチル]グアニジン、Ｎ−フェニル
    −Ｎ' −[2−(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチル]
    −1,1 −ジアミノ−２−ニトロエチレン、１−(3−ニト
    ロフェニル) −３−[2−(1−ベンジル−４−ピペリジ
    ル)エチル]尿素、１−メチル−１−フェニル−３−[2−
    (1−ベンジル−４−ピペリジル) エチル]尿素、１−メ
    チル−１−フェニル−３−[2−(1−ベンジル−４−ピペ
    リジル) エチル]チオ尿素、１−フェニル−３−[2−(1
    −ベンジル−４−ピペリジル) エチル] −３−メチル−
    チオ尿素、１−(4−メトキシフェニル) −３−[2−(1−
    ベンジル−４−ピペリジル) エチル] チオ尿素、１−(3
    −ニトロフェニル) −３−[2−(1−ベンジル−４−ピペ
    リジル) エチル]チオ尿素、１−(4−アセチルフェニル)
    −３−[2−(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチル]
    チオ尿素、１−(2−メチルフェニル) −３−[2−(1−ベ
    ンジル−４−ピペリジル) エチル]チオ尿素、１−(2−
    フルオロフェニル) −３−[2−(1−ベンジル−４−ピペ
    リジル) エチル] チオ尿素、１−(3−トリフルオロメチ
    ルフェニル) −３−[2−(1−ベンジル−４−ピペリジ
    ル) エチル] チオ尿素、１−ペンタフルオロフェニル−
    ３−[2−(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチル] チオ
    尿素、１−(3,4−ジメトキシフェニル) −３−[2−(1−
    シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル) エチル] チオ
    尿素、１−(4−トリフルオロメトキシフェニル) −３−
    [2−(1−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル) エチ
    ル] チオ尿素、１−フェニル−３−[2−(1−シクロヘキ
    シルメチル−４−ピペリジル) エチル]チオ尿素、１−
    (3,4−ジメトキシフェニル) −３−[2−｛1 −(3−ニト
    ロフェニルメチル)−４−ピペリジル｝エチル] チオ尿
    素、１−(3−シアノフェニル) −３−[2−｛1 −(3−ニ
    トロフェニルメチル) −４−ピペリジル｝エチル] チオ
    尿素、１−フェニル−２−メトキシ−３−[2−(1−ベン
    ジル−４−ピペリジル) エチル] グアニジン、１−フェ
    ニル−３−[2−(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチ
    ル] グアニジン、１−フェニル−２−プロピル−３−[2
    −(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチル] グアニジ
    ン、１−フェニル−２−メチルスルホニル−３−[2−(1
    −ベンジル−４−ピペリジル) エチル] グアニジン、１
    −(2−ピリジル) −３−[2−(1−ベンジル−４−ピペリ
    ジル) エチル] チオ尿素、１−(3−ピリジル) −３−[2
    −(1−ベンジル−４−ピペリジル) エチル] チオ尿素、
    １−(4−ピリジル) −３−[2−(1−ベンジル−４−ピペ
    リジル) エチル] チオ尿素。
  3. 【請求項３】 下記一般式(2) で示されるアミンを下記
    一般式(3) で示されるイソシアネートと反応させること
    からなる、請求項１または２記載の化合物の製造方法。 【化２】 式中、R1、R2およびArは上記と同じ意味であり、Ｘは酸
    素原子を意味する。
  4. 【請求項４】 一般式(2) のアミンと一般式(3) のイソ
    シアネート（Ｘは酸素原子を意味する）との反応を、ト
    ルエン、塩素化溶媒、エーテルなどを溶媒とする溶液状
    で、好ましくは０〜35℃の温度で行う、請求項３記載の
    製造方法。
  5. 【請求項５】 下記一般式(4) で示されるイソシアネー
    トを下記一般式(5)で示されるアミンと反応させること
    からなる、請求項１または２記載の化合物の製造方法。 【化３】 式中、R1、R3およびArは上記と同じ意味であり、Ｘは酸
    素原子を意味する。
  6. 【請求項６】 一般式(4) のイソシアネート（Ｘは酸素
    原子を意味する）と一般式(5) のアミンとの反応を、ト
    ルエン、塩素化溶媒、エーテルなどを溶媒とする溶液状
    で、好ましくは０〜35℃の温度で行う、請求項５記載の
    製造方法。
  7. 【請求項７】 下記一般式(2) で示されるアミンを下記
    一般式(3)で示されるイソチオシアネートと反応させる
    ことからなる、請求項１または２記載の化合物の製造方
    法。 【化２】 式中、R1、R2およびArは上記と同じ意味であり、Ｘはイ
    オウ原子を意味する。
  8. 【請求項８】 一般式(2) のアミンと一般式(3) のイソ
    チオシアネート（Ｘはイオウ原子を意味する）との反応
    を、塩素化溶媒、ケトン系溶媒、エステル、エーテルま
    たはアルコールなどを溶媒とする溶液状で行う、請求項
    ７記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 下記一般式(4) で示されるイソチオシア
    ネートを下記一般式(5) で示されるアミンと反応させる
    ことからなる、請求項１または２記載の化合物の製造方
    法。 【化３】 式中、R1、R3およびArは上記と同じ意味であり、Ｘはイ
    オウ原子を意味する。
  10. 【請求項１０】 一般式(4) のイソチオシアネート（Ｘ
    はイオウ原子を意味する）と一般式(5) のアミンとの反
    応を、塩素化溶媒、ケトン系溶媒、エステル、エーテル
    またはアルコールなどを溶媒とする溶液状で行う、請求
    項９記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】 下記一般式(6) で示されるチオ尿素を
    酸化第二水銀または酸化鉛(II)の存在下で下記一般式
    (7) で示される化合物と反応させることからなる、請求
    項１または２記載の化合物の製造方法。 【化４】 式中、R1、R2、R3およびArは上記と同じ意味であり、R5
    は水素原子、ヒドロキシル基、C1〜C4アルコキシ基、C1
    〜C4アルキル基、またはC1〜C4アルキルスルホニル基を
    意味する。
  12. 【請求項１２】 一般式(6) の化合物と一般式(7) の化
    合物との反応を、塩素化溶媒中で行う請求項11記載の製
    造方法。
  13. 【請求項１３】 下記一般式(8) で示されるイソチオシ
    アネートをアルコラートの存在下にシアンアミドと反応
    させて下記一般式(9) で示される誘導体を生成させ、こ
    の誘導体をカルボジイミドの存在下に下記一般式(2) で
    示されるアミンにより処理することからなる、請求項１
    または２記載の化合物の製造方法。 【化５】 式中、R1、R2、およびArは上記と同じ意味であり、R6は
    C1〜C4アルキル基を意味し、Ｍ+ はNa+ またはＫ+ を意
    味する。
  14. 【請求項１４】 下記一般式(2) で示されるアミンを下
    記一般式(10)で示される化合物と反応させることからな
    る、請求項１または２記載の化合物の製造方法。 【化６】 式中、R1、R2、R3およびArは上記と同じ意味である。
  15. 【請求項１５】 一般式(2) のアミンと一般式(10)の化
    合物との反応を、アルコールを溶媒とする溶液状で、好
    ましくは加温しながら行う、請求項14記載の製造方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１または２記載の化合物を有効
    成分とする、例えば筋無力症、記憶障害、老年痴呆症や
    アルツハイマー病などの痴呆症の治療に有用な薬剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１または２記載の化合物を有効
    成分として含有する医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１または２記載の化合物を適当
    な賦形剤と共に含有する医薬組成物。
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