CA1060020A

CA1060020A - Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels

Info

Publication number: CA1060020A
Application number: CA230,659A
Authority: CA
Inventors: Vesperto Torelli; Pierre-Henri Derible; Claude Dumont
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1974-07-04
Filing date: 1975-07-03
Publication date: 1979-08-07
Also published as: IL47520A0; FR2276823B1; DE2530005A1; FR2276823A1; IE41575L; LU72893A1; AU8254875A; DK139972C; US3975529A; GB1485344A; DE2530005C3; ZA754118B; IL47520A; SU692562A3; DD120443A5; DK300975A; DE2530005B2; ES439080A1; IE41575B1; SE7506573L

Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:

L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale I:

Description

)OZO

~ a pré~ente in~ention a pour objet un procédé de prépara-tion de nouveaux dérivés de la 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale I:

(I) , . - - ~;y `:-dan laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-R1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle renfermant au plus 18 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec le~ acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Da~s la formule I et dans ce qui suit le terme radical alcoyle renfermant au plus 1~ atomes de carbone, désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ~:
tert-butyle, pentyle, isopentyle, neopentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, pentadécyle ou hepta-déoyle.
~ e~ sels d~addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaoeutiquement aooeptables peuve~t atre par exemple, les sels ~orm~ avec l~s aoides ohlorhwdrique, bromh~drique, iodhydrique, nltri~ue, sulfurlque, phosphorique, acétique, fnrmique, benzoique, mal~i~ue, ~umarique~ suoci~ique, tartrique, citrique, oxalique, rllque~ a~partique, aloarlesulfo~iques et arylsulfoniques.
Parml l~ ¢omposés obtenus par le procédé objet de l'in-vention~ on peut oiter ~otamment les d~rivés répondant à la for-mule I, raoemiques ou optiquement actifs et leurs 8el9 d'addition aveo les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que dans ladite formule I, R1 représente un radical alco~le renfer-mant de 2 ~ 15 atomes de carbone.

~l -l~S~3~20 Parmi les composé~ obtenus par le procédé objet de l'in-vention, on retient plus particulièrement la N~ hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine, racé-mique ou opti~uement active et se~ sels d'addition avec le~ aci_ des minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, et notamment la chlorhydrate;
le propionate de la N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidène76,11- ;~
dihydrodibenzo /~, ~ thiépine, racémique ou optiquement actif;
l'oenanthate de la N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~,e7 thiépine, racémique ou optiquement.actif;le décanoate de la N-(~-hydroxyéthyl) 11-/~'nortropylidèn ~ 6,11- ~:
dihydrodibenzo ~ ,e7thiépine, racémique ou optiquement actif; et le palmitate de la N-(~-hydroxyéthyl) 11-~ '-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine, racémique ou optiquement actif et les sels d'addition de chacun de ces composés avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
~ e procédé de préparation des dérivés défines par la for-mule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé
de formule II: ~

(~I) .

. cg3 .
a~oc un halog~noformiate d~alcoyle de formule III:

X-COO-R ( III ) .
dan8 laquelle X représente un atome d'halogène et R un radical alooyle renfermant de 1 ~ 3 atomes de carbone pour obtenir un

- 2 - ...
. -lO~O~)ZO
dérivé de formule IV:

(IV) CQ0-~

da~ laquelle R a la ~ignification mentionnée précédemment, sapo-nifie le dérivé de formule IV pour obtenir le dérivé de formule V:

~ ' H

fait réagir le dérivé de formule V obtenu avec le dérivé de formule VI: .

, ~r-CH2-CX2-0 ~ (V~) pour obtenir le dérivé de formule VII:

~ (VII) '' ' ~3 ` I~ 0~) :':

;. . . .: .. ~ ... , . i , .. . ,~

1 ~ 6~ ~ ~0 hydroly~e le dérivé de formule VII pour obtenir le dérivé de ~ormule I'~

(I') ' '.

,CH2-~2-O-.H

correspondant ~ un dérivé de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, dérivé que l'on peut: .
a) soit isoler et, si désiré, dédoubler par le~ réactif~ usuels et/ou salifier par addition d'un acide minéral ou organique phar-maceutiquement acceptable ou b) soit faire réagir le dérivé de formule I', ou l'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, avec un halo-génure d'acide de formule VIII:
Hal-CO-R1 (VIII) dan8 laquelle Ha~ représente un atome d'halo~ène et Rl représente un radical alcoyle renfermant au plu9 18 atomes de carbone pour obtenir le dérivé de formule I dans laquelle A représente un ra-dioal -CO-R1, R1 ayant la signification mentionnée précédem~ent, d~rivé qu~ l'on peut isoler et, si dé~iré, d~doubler par les re-aotl~ usuel~ et/ou salifier par addition d'un acide minéral ou or~ani~ue pharmaceutiquement acceptable.
Dan~ le~ conditlons pr~férentielle~ de mise en oeuvre de l'lnventlon, le procéd~ de préparation des dérivés de formule I
o~de~su~ decxit est caraotérisé en ce que:
a) l'halog~noformiate d'alcoyle de formule III est un chlorofor-~0 miat~ d'alooyle ln~érieur tel que le chloroformiate de méthyle ou d'éthgle; .
b) la sapo~ification du dérivé de formule IV est e~fectuée ~ la , ;' " ' _ ~ _ ,~ .

0020température d'ébullition, au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, au sein d'un solvant organique tel que l'éthylèneglycol;
c) la réaction du dérivé de formule V avec le dérivé de formule_ VI est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le tétrahydro~uran en présence d'hydrure de sodium;
d) l'hydrolyse du dérivé de ~ormule VII est e~fectuée en milieu acide, au sein d'une solution aqueuse d'un alcanol de bas poids moléculaire;
e) l'halogénure d'acide de formule VIII est un chlorure d'acide.
~ es produits de formule I et leurs ~els d'addition peuvent exi~ter ~ous formes racémiques ou optiquement actives. ~es iso-mares optiquement actifs peuvent être séparés par les méthodes usuelles; on peut citer par exemple le dédoublement des produits de formule I à l'aide de sels formés avec des acides optiquement actifs.
~ es produits obtenus par le procédé objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacolo-giques; il8 sont doués notamment de remarquables propriétés anti-cholinergiques.
Sui~ant la nature de A et suivant le mode d'administration,oe~ propriétés 8e manlfestent de m~nière plus ou moins prolongée.
Ain~i le produit de formule I dans laquelle A représente un atome a'hydrog~ne, loxequ'il est admlnistré par voie orale présente une aotivlté pendant quelques heures. Par contre les produits de ~ormule I dans la~uell~ A représente un radical -CO-R1, lorsqu'ils ~ont admini8tré~ sou~ forme de solution huileuse par voie injec-tabl0 pres~ntent une activité pendant plusieurs semaines.
En rai80n de ces propriétés, les dérivé~ de la 6,11-di-hydrodibenzo~b,e~ thiépine, racémiques ou optiquement actif~,tcl~ que d~finis par la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avcc 1~8 acides pharmaceutiquement acceptablas peuvent atre em-.

ployé~ comme médicaments.
~ e~ médicaments trouvent par exemple leur emploi dans letraitement des ~yndromes extra-pyramidaux provoqués par l'admi-~istration des neuroleptiques et dans le traitement de la mala-die de Parkinson.
~ a dose usuelle, variable ~elon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 2 mg ~ 50 mg de produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène à raison d'une prise par voie orale et par jour chez l'homme. Pour les produits de formule I dans laquelle A représente un radical -C0-R1, la dose usuelle peut être par exemple de 10 mg à 200 mg à raison d'une injection intramusculaire toutes les semaines à tous les mois chez l'homme.
~ es dérivés de foxmule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent 8tre employés pour préparer des compo~tions pharmaceu~iques renfermant, titre de principe actif, l'un au moins desdit~ produitS. Ces ¢ompositions sont destinées à la voie digestive ou parentérale.
aes compositions pharmaceutiques peuvent atre, par exem-ple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma-ceutiques couxam~ent utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, le9 gélules, les gr~nul~ le~ supposltoires, les préparations in~ectables; elles ~ont pr~par~es selon le~ méthodes usuelles. ~e ou les principes aoti~ peu~ent y etre inoorporés ~ des excipients habituellement emplo~s dans oe~ oompositions pharmaceutiques, tel~ que le talc, la gomme axabique, le lacto9e, l'smidon, le stéàrate de magnésium, lo beurre de cacao, les ~éhicules aqueux ou non, les corps gras d'oriKine animale ou vég~tale, les dérivé~ psraffiniques, les ~0 glycol~, le~ diver~ agents mouillants, dispersa~ts ou émulsifiants, e8 con8ervateurs.
~e prooédé de l'invention permet aussi d'obtenir le nou-- 6 - ~ ;~

0~0 veau produit intermédiaire de for~ule V:

~ (V)' N
H
~e produit de formule II peut être préparé comme indiqué
dans le brevet français No. 1 600 891.
Il va atre donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1: chlorhydrate de la N~ hydroxyéthyl) 11-~ '-nortropy-lidène7 6211-dihydrodibenzo L~,e~thiéPine dl:
Stade A: 11-(3'nortro~1idène) 6,11-dih~drodibenzo ~ thié~ine _______ ___ ________ ______ __ ______ __________ ______ ___ _1:
On introduit 17 g de 11-~ '-tropylidène7 6,11-dihydrodiben-zo ~ , ~ thiépine dl dans 53 cm3 de benzène anhydre, chauffe la ~u~pension au reflux et ajoute lentement 34 cm3 de chloroformiate d'éthyle.
On agite la suspension pendant environ dix-sept heures pUi9, ~OU~ vide, amène le mélange réactionnel à sec. ~e résidu e~t recouvert de 170 cm3 d'éthylèneglycol.
On a~oute alor~ 17 g d'hydroxyde de potassium en pastilles ot chau~e au bain métallique à environ 175-185C On maintlent le ohau~age pendant une heure trente minutes, verse le m~lange r~actio~n~l dans 1 000 cm3 d~eau, essore et lave ~ l~eau.
On di~sout le produit obtenu dans l'éther, sache la ~olu-tion et é~apore sous vide. On obtient 16,2 g d'un produit brut que l~on fa~t cristalliser dans un mélange éther-éther iYopropylique.
On reouellle 11,96 g de 11-(3'-nortropylidène) 6,11-dihy-drodibenzo ~ , ~ thiépine dl que l~on utilise telle quelle dans r ' .
' ~ 1' ~ .

~oo~

le stade suivant.
Pour l'analy~e, on fait recristalliser un échantillon du produit dans le méthanol par chaud et froid. ~e produit obtenu a un point de fusion de 172C.
Anal,~se : C21 H21 N S = 319,472 Calculé : C % 78,95 H % 6,62 N % 4,38 S % 10~04 Trouvé : 79,1 6,7 4,2 9,9 Stade B : N~ RS) tétrah~dropyrann~lox~éth~7 11-~3'-nortro-_______ .__ _ __________ ____ ____ ___ ___ __________________ ~lid~n ~ 6L11-dih~drodibenzo ~b,e~ thiépine dl :
_____ __ ______ _____________ _______ ______ On mélange sou~ azote 30 cm3 de tétrahydrofuran anhydre,

3 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 8,88 g de 11-(3'-nortropylidène)6,11-dihydrodibenzo ~,e7 thié-pine dl.
On chauffe la su~pension au reflux sous azote et, après dix minutes, ajoute goutte à goutte 9 cm3 de 2 RS- ~ '-bromoéthoxy7 tétrahydropyranne tJ. Chem. Soc. 70, 4187, (1948) ). On maintient le reflux pendant quinze heure~, glace et ajoute lentement une solution de tétrahydrofuran à 10 ~ d'eau. On dilue ~ l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et distille.
On obtient 19 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromato-graphie sur une colonne de ~ilice. On élue avec le mélange hexa-ne (~b: 70C)-ether sul~urique (1-1) à 2% de triéthylamine et r~cueille 4 ~raction~.
Apr~ amorçage de la cristallisation de~ différente~
~raotions en solution ~th~ree, on obtient 9,93 g de N- ~ -(RS) t~t~ahydropyrannyloxy~thy~ 11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydro~
dibe~zo ~ ~e7 thiépine dl homogène en C.C.M. et de meme Rf., ~ondant entra 125a et 142DC. (C.C.M. ~ chromatographie ~ur cou-oho mince).
~0 Stade _ : R-(~ dro~ét~ 11 ~ '-nortr_~ylid~n~ 6,11-dih~dro- -~dibenzo ~ ~ thie~ m e dl :
On met en suspension 8,41 g de ~ -(RS) tétrahydropyran-,. . ,. ~ . _ .. : . .~ . , . . .

~ 2 nyloxyéthyl) 11~ nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~
thiépine dl dans 84 cm3 de méthanol, ajoute 8,4 cm3 d'eau, puis en glaçant 8,4 cm3 d'acide chlorhydrique.
On laisse la solution obtenue à température ambiante pendant environ deux heures trente minu~es, refroidit pUi9 alca-lini~e avec une 30lution d'hydroxyde de sodium 2 N. On extrait le précipité formé avec du chlorure de méthylène, lave, sèche et distille à sec.
On recueille 8,4 g d'un produit brut que l'on fait cris-talliser dans l'éther. On obtient après séchage 6,48 g de N-(~-hydroxyéthyl) 11-~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydrodibenzo , ~ thiépine dl.
Recristallisation :
On dissout 10,2 g de N-(~-hydroxyéthyl) 11-~ '-nortropy-lidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine dl (provenant de deux préparations successi~es) dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux. On ~iltre la solution à chaud, rince à l'acétate d'éthyle et concentre le filtrat. On amorce la cri~tallisation, glace une heure, essore et lave avec le minimum d'acétate d'éthyle glacé, ~-pui~ sè¢he à 80C ~OU8 vide.
On obtient 7~5 g de N-(~-hydroxyéthyl~ 11-~ '-nortropyli-d~n ~ 6,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine dl 80U9 ~orme d'un soli-do inoolore ~onda~t ~ 164C.
23 ~25 NOS
aalcul~: o % 76,00 H % 6,93 ~ % 3,85 S % 8,8 ~rouv~ : 75'9 7,1 3,6 8,7 S_ade_D : ch3_rh ~rate_de_la_N-(~_hydro3~éth~ 11-B '-n_rtro-~lld~n~ 6 11-dih2drodibenzo ~ ~ thiépine dl :
____ __L______ __________ ____ ______ A 6~5 g de N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine dl, on ajoute 20 cm3 d'isopropanol, 30 ¢m3 de methanol, 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 25 cm3 d'eau. ~a ~olution obtenue est décolorée par ~iltratio~

- g -~ 2 0 avec 50 mg de charbon actif. On évapore le ~iltrat ~ une tempé-rature inférieure à 30C9 ajoute au ré~idu 50 cm3 d'isopropanol et évapore une nouvelle fois sOu8 vide.
On empate le résidu cristallisé obtenu dans l'isopropanol, e~ore, lave à l'isopropanol puis à l'éther et sèche.
On obtie~t 6,92 g de chlorhydrate de la N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidène76,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine dl sous forme d'un ~olide incolore fondant à 258C-261C.
Y 23 H26 Cl NOS = 399,98 Calculé : C% 69,06 H% 6,55 Cl~o 8,863 N~ 3,50 S~ 8~02 ~rouvé : 68,9 6,5 8,8 3,3 8,0 Exemple 2: ~ropionate de N-(~-hydrox~éthYl) 11-L~'-nortrop~lidè-ne7 6~11-dih~drodibenzo ~ ,~7 thiéPine dl : -- `
Stade A : chlorhydrate du ~ro~ionate de N-(~-h~drox~éth~l) 11- ~-_______ ______ _________ __ ____________ __ ____ ___ ______ ~'-nortro~lidèn~7 6 11-dih~drodibenzo L~,~7 thié~ine dl :
________ _____ __L------------ ~ ;
On met en suspension 6 g de chlorhydrate de N-(~-hydro-xyéthyl) 11- ~ I-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine dl dans 60 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, pui8 ajoute 18 cm~ de chlorure de propionyle.
On porte le mélange réactionnel au reflux puis, après deux heures environ, concentre sou9 un léger vide et distille en~iron 45 cm3. On glace, e~sore les cristau~, lave ~ l'éther ot ~èohe. On obtient un produit brut que l'on dissout dans du ohlorure de méthyl~ne. On filtre et dilue le ~iltrat dans le t~trahydro~uran, On concentre, glaoet essore et lave à l'éther.
On obtient 5~89 g de chlorhydrate de propionate de N~ hydro-xy~thyl) 11~ nortropylidèn~7 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thié~
pino dl ~ou~ form~ dlun ~olide incolore fondant à environ 210C.
: 26 H30 Cl N 2 ~0 Calculé : a% 68,47 H% 6,63 Cl% 7,77 N~ 3,07 S% 7,03 ~rou~é : 68,2 6,7 7,7 3,0 7,0 Stade_B : ~ro~lonate_de_N_(~-hvdro~eth~l~ 11- ~'-nortr_~id~n . . ~ . . - , .

~ 20 6,11-dih~vdrodibenzo L~ el thié~ine dl -____..___ _____________~ _____ ______ On introduit 5,79 g de chlorhydrate du propionate de N-(~-hydroxyéthyl 11~ nortropylidèn~ 6,11-dihydrodibenzo ~, thiépine dl dans 100 cm3 d'eau et 120 cm3 de méthanol.
On ajoute ~ la solution obtenue du carbonate acide de sodium ju~qu'~ pH alcalin. On extrait avec du chlorure de méthy-l~ne, lave ~ I'eau, sèche et distille.
On obtient 5,3 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élue à l'aide du mélange 10chloroforme-méthanol (97,5-2,5). On recueille 5,08 g de propio-nate de N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydro-dibenzo ~ , ~ thiépine dl sous forme d'une huile jaune pâle.
Exem~e 3 : oenanthate de N-(~-hydroxyéthyl) 11-f~'-nortrop~li-dèn ~6~11-dih~drodibenzo L~.e~7 thiépine dl :
Stade A : chlorhydrate de l'oenanthate de N-(~-h~drox~éth~l) _______ ___ _ :
11- ~'-nortro~ylid~n~7 6~11-dih~drodibenæo L~L~ thie~in_ dl :
En opérant comme au stade A de l'exemple 2, ~ai~ au départ de 2,875 g de chlorhydrate de N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropyli-dane7 6,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépina dl da~s 28,7 cm3 de tétra-hydro~uran anhydre et de 6 cm3 de chlorure d'heptanoyle, on apr~paré 2,52 g de chlorhydrata de l'oenanthate de N-(~-hydroxy-~th~l) 11-B '-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine dl aou~ ~orme d'un solide incolore, fondant ~ 160C.
al~9e : 030 H38 al N~2S
aalcul~: c% 70,35 H% 7,47 Cl% 6,92 N~ 2~73 S% 6,26 ~rou~ : 70~3 7~6 7~0 2,6 6~2 Stad~ B : oenanthate de N-(Q-h~drox~eth~ '-nortro~lidèn ___- _______---__i_____ __ ~ __ ___ _ ____ _________ _____ 6~11-dlh~drodibenzo ~ Q7 thié~ine dl :
______ ___________ ~ _____ ______ ~
En opérant comme au ~tade B de l'exemple 2, mais au départ 30d~ 2,46 g de ohlorhydrate de l'oenanthate de N-(~-hydro~yéthyl) 11-~-nortropylid~n~ 6,~1-dihydrodibenzo ~,e7 thiépine dl dan~
100 om3 d'eau et 60 cm3 d'éthanol, on a préparé 2,29 g d'oenan-' _ 11 -':

.

0~0 thate de N~ hydroxyéthyle) 11- ~ '-nortropylidène7 6,11-dihydrodi-benzo ~ ,~ thiépine dl sous forme d'une huile jaune p~le.
Exemple 4: décanoate de N-(~-hydroxyé~hyl) 11-~'-nortropylid .

6J11-dihydrodi~enzo L~,eJ thiépine dl :
-On introduit 6,37 g de chlorhydrate de N-(~-hydro~yéthyl) 17- ~ '-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~, ~ thiépine dl dan~
64 cm3 de tétrahydro~uran puis ajoute 18 cm3 de chlorure de déca-noyle.
On chauffe la suspension au reflux pendant trois heures trente minutes puis concentre sous vide. On obtient une huile jaune pâle à laquelle, on ajoute 300 cm3 d'éther isopropylique.
On agite puis décante l'éther isopropylique. ~a fraction insolu-ble est dissoute dans 100 cm3 d'éthanol.
On ajoute 50 cm3 d'eau, puis une solution saturée de car- -bonate acide de sodium. 0~ extrait au chlorure de méthylène, la-~e ~ l'eau, sèche et évapore sous vide. On obtient 8,45 g de produit brut que l'on chromatographie sur colonne de silice et élue ~ l'aide du mélange chloro~orme-méthanol (97,5-2,5). Apras ~aporation de~ éluats, on recueille 6,55 g de décanoate de N-(~-h~droxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydrodibenzo ~ , thiépine dl 80U~ forme d'une huile jaune pâle.
Spectxe U.V. (éthanol) :
max. : 229,5 nm ~ : 22 000 ~nfl. : 259 nm : 9 250 max. : 300 nm : 2 200 : palmitate de N-(~-hydro~yéth~l) 11-L~'-nortrop,ylidè-n~
6,11-dih~drodibenzo~ ~ ~ thiépi~e dl :
On lntrodult 5 g de ohlorhydrate de N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortrop~lid~n ~ 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine dl dans ~0 50 cm3 de tétrahydrofuran~ puis ajoute 15 cm3 de chlorure de pal-mityle. On port~ le mélange au re~lux pendant huit heures trente minutes en~iron, concentre sous vide et dilue l'huile résiduaire , . . .

1~;0020 avec de l'eau glacée. On alcalinise avec la triéthylamine, e~-trait avec du chlorure de méthylène, recueille la phase chloro-méthylénique, acidifie avec de ltacide acétique et filtre.
On lave le ~iltrat à l'eau, sèche et é~apore ~ous vide.
On obtient 13 g de mélange de palmit~te et d'acide palmitique que l'on chromatographie sur colonne de silice. On élue d'abord avec le mélange benzène-acétate d'éthyle-(1-1) à 2 % d'acide acéti~ue jusqu'~ fin d'élution de l'acide palmitique, puis avec le mélange benzène-acétate d'éthyle ~ 2 % de triéthylamine. Après évapora-tion de~ éluat~, on reprend l'huile résiduaire par du chlorure deméthylène, lave ~ l'eau et sèche. On recueille 5,9 g de palmita-te de N-(~-hydroxyéthyl) 11-/3'-nortropylidène7 6,11-dihydrodiben-zo ~ ,e7thiépine dl 80US ~rme d'une huile jaune pâle.
Spectre U.V. (éthanol) :
max. : 228 nm ~ 22 800 infl. : 260 nm max. : 300-301 nm 2 200 Exemple 6 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
- Chlorhydrate d~ N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydro-dlben~o ~ ,e7 thiépine dl .............. ~............... ..5 mg - Excipient q.s. pour un oomprimé terminé ~ .............. 200 mg ~d~ta~l de l'e~cipient: lacto~e, amidon, talc, stéarate de magn~ium), ~ .
On a pr~paré un solut~ in~ectable de formule :
_ Propionate de N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine dl ....... ,............................... 25 mg - Huile de sé~ame ........ q-8-p. 1 ml ~, _ 13 -.. ~ . . . ..

16)60020 Exemp~e 8 :
On a préparé un soluté injectable de formule :
- Décanoate de N~ hydroxyéthyl) 11~
nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~,e7 thiépine dl .......................~......................... 25 mg - Huile de sésame .................................... ... q.~.p. 1 ml Etude pha--rma-col-ogique ~ 'activité anti-cholinergique des produits obtenus par le procédé de la pré~ente invention a été examinée vis-à-vis de la trémorine et de l'oxotrémorine.
A) Activité anti-trémoriniaue ~ 'antagonisme ~ l'égard des tremblements et des manifesta-~ions cholinergiques périphériques provoquées par la trémorine (EVERETT et Coll., Science : 1956, 124, 79) est étudié chez les -~
souris.
- ~e produit de l'exemple 1 est mis en solution dans l'eau et ad-ministré par voie intrapéritonéale aux doses de 0,5, 1, 2 et 5 mg/Kg à des lot~ de 10 animaux.
~ 'injection de 20 mg/Kg de trémorine a lieu par la même voie une demi-heure après l'injection du produit étudié.
~ es r~actions présentéQs par les animaux (tremblements, ealivation et lacrymation) sont notées ~uccessivement 10, 20, 30 et 60 minutes apras l~in~ection de la trémorine.
On d~termine alors, à l'aomé de l'activité, la dose ef-fioace S (DE 50) protégeant 50 % des animaux vis-à-vis des trem-blements et des r~actlons parasympathomlmétiques périphériques (aalivation et laorymation) provoquées normalement par l~injec-tion d0 la tr~morine.
Cette dose efficace 50 (DE 50) e~t pour le produit décrit ~0 ~ l~exemple 1 mg/Kg vis-~-vis des tremblements et comprise entre 1 et 2 m~/~g vis-à-vis des r~actions parasympathomimétiques.
~ es résultats montrent gue le produit étudié possède une . . ~ ; , 1~ ~0 ~ 2 ~
importante activité anti-cholinergique.
- ~es produits des exemples 2 et 3 sont mis en solution dans l~huile de sé~ame et administrés par voie ~ous-cutanée aux doses de 200 et de 400 mg/Kg, sous un volume de 25 ml/Kg, a des lots de 10 animaux.
~ 'injection de 20 mg/Kg de trémorine a lieu par voie intra-péritonéale, soit quatre heures, un jour, deux jours, trois jours ou ~uatre jours aprè~ l'injection du produit étudié.
Des lots d'animaux n'ayant reçu que l'huile de sésame sont parallèlement utilisés comme témoins.
~ es réactions présentées par les animaux (tremblements:
~, salivation: S et lacrymation: ~) sont notées succèssivement dix minutes, vingt minutes, trente minutes et soixante minutes après l~injection de la trémorine. ~es pourcentages d'inhibition des différentes réactions, à l'acmé de l'effet après l'injectio~
de la trémorine, sont consignés en fonction du temps dans le ta-bleau 1, ci-apr~s:
Tableau 1 .
... . ... . ................ .Produits Doses Réactions Pourcentage d~inhibition en mg/Kg des reactions apr~s:

4 h 1 ; 2 j 3 j 4 i . ~ . .. ~ . .... _ ... _ ..... .... _ ~ 1pO 90 0 20 0 bpll~exem 200 S 90 90 O 50 O ; `~
~ 100 100 40 100 60 ________ __________ ______ _ ____ _______. _______ _______ 2 400 ~ 100 l oo 40 10 5o , .` . , . . . . ~ . , ... ~
d l~ex~m- 200 ~ 4o 0 100 0 20 ~ S 3o 20 10 0 10 ~ 90 30 100 20 0 . .,-. ...... . - . . . ~, _ . ,. ~

, - 15 _ .

~v~o Ces résultats montrent que les produits des exemples 2 et possèdent une activité anti-trémorine prolongée dans le temps.
~) Activité anti-oxotrémorinique :
1) Anta~nisme des ~remblements et des manifestations cholinergi-~ues ~eri~herique~ :
~ 'antagonisme à l'égard des tremblements et des manifes-tations cholinergiques périphériques provoquée~ par l'exotrémori-ne (CH0 et Coll~, J. ~iochem. ~iophys. Res. Commun ; 1961, 5, 276) est étudié chez la souris.
~e produit de l'exemple 1, est mis en solution dans l'eau et administré par voie sous-cutanée aux doses de 50 et de 100 mg/Kg ~ des lots de 10 animaux.
~es produits des exemples 2 et 3 sont mis en solution dans l'huile de sésame et administrés par voie sous-cutanée aux doses de 200 et de 400 mg/Kg à des lot~de 10 animaux.
~'injection d'une dose unique de 0,5 mg/Kg d'oxotrémorine a lieu par voie intrapéritonéale, soit quatre heures, un jour, deux jours, trois jours, quatre jours ou sept jours après l'admi-ni~tration du produit étudié.
Des lots d'animaux n'ayant reçu que le véhicule aqueux ou huileux sont parallèlement utilisés comme témoins.
~e~ r~actions présentées par les animaux (tremblements:
~, ~alivation: S et lacrymation: ~) sont notées successivement cinq minute~ dix minutes et quinæe minutes apras l'1n~ection de l'oxotr~morine. hes pourcentages d'inhibition des dif~rentes r~aotic~s, à l'acmé de l'e~fet~ après l'in~ection de l'oxotrémo-rine, ~ont consignés en ~onction du temps dans le tableau ci-apra~:

_ 16 -1~61~1020 ~ableau 2 _ _, _ _ , . _ _ --I _ . _ _ . . _ . _ _ _ _ _ _ _ . _ Produits Do~es Réactions Pourcentage d'inhibition en mg/kg .des réactions après:
4 h 1 j 2 j 3 j 4 j 7 j_ . . _ ____ _ . . _ . . . _ ~ ~00 O

de l'exem- ________- ____~____ 100 0__ ____ _____ ______ ._____ :
. 1 ~ 100 0 O . . _ .. . ~ .
~ 80 100 30 0 0 0 e l'exem- ____ ____. ____~____ _~_ 100 _70_. _30__ _11___ 10 2 ~ 100 100 7o 0 20 10 _ . L 100 100 80 10 67 20 Ces résultats montre~t notamment que le produit de l'exem-ple 2 possède une activité anti-oxotrémorine prolongée dans le temp~.
2) Antagonisme de l'activité anti-nocice~ti~ue de l'oxotrémorine: ..
____ ________________________________ __ ____________________ ~'activité anti-nocicepti~e de l'oxotrémorine (~ES~IE, J.
Pharm, Pharmac. 1969, 21, 248-250) est évaluée chez la souris par la m~thode de la plaque chaude (~DDY et ~EIMBACH, J. Pharmacol.
1953~ ~ , 385) en pr~sence et en l~absen¢e du produit étudi~ pré-~um~ antagoniste.
Le produit de l'e~emple 1 e~t mi~ en solution dans l'eau et admi~istx~ par voie ~ous-cutanée aux doses de 50 et de 100 mg/Kg ,. ~ de~ lot~ de 10 anlmaux.
~e~ produits de~ exemples 2 ~ 5 sont mis en solution dans l~huile de sésame et admln~strés par voie sous-cutanée aux doses de 200 et de 400 mg/Eg ~ de~ lots de 10 animaux.
L~in~ectio~ d'une dose unique de 0,5 mg/Xg d'oxotrémorine ~.
. ~ .
~ ~7 -~ ~ ~V 0 2~
a lieu par voie intrapéritonéale, ~oit quatre heures, un jour, deux jours, trois jo~rs, quatre ou sept joura après l'administra-tion du produit étudié.
Pour chaque temps considéré, les animaux sont déposés ~ur la plaque chaude une demi-heure après l'administration de l'oxo-trémorine. ~-~ e temps d'apparition du réflexe nociceptif constitué par le léchage simultané deæ pattes antérieures est noté. ~e temps maximal de séjour sur la plaque est fixé ~ quarante-cinq secondes.
On détermine les pourcentages d'animaux dont le temps de réaction (~R) e~t inférieur ~ quarante ~econdes malgré l'adminis-tration d'oxotrémorine.
~es résultats obtenus figurent dan~ le tableau 3 ci-après:
Tableau 3 . ~
Dose~ Pourcentage d'animaux ~R inférieur en mg/Eg à 40 seconde~ après:
4 h 1 1 j 2 j 3 i 4 i 7 ~
_ . ___ _ . . .
Témoins absolus _ 100 100 100 100 100 100 . ._ - . _ . ___ ~émoins Qxotrémorine _ 10 10 10 10 O O
. .. . .. -. . . . ..
Produit de l'exemple l5o 100 10 - . .~ __ . - . ._ . . . . _ .. ._ ._ Produit de 200 100 100 90 5Q 60 30 l~0xemple 2400 100 100 lOO 80 90 20 , . ,. .. ~ .. _~ . ........ , . . . . . _ _ ... _ ...
Prodult de 200 50 60 5C 5o 4o 4o l'~e~ple 3 400 70 4o 50 3o 4o 20 ~ ._.~_ _ ~ - __ Prodult de 200 100 30 30 10 O 20 l~x~pl~ ~ 400 lOO 60 30 30 O 30 __ _ ._ . - . . - . __ Prodult de ¦ 200 20 3o 4~ lO 30 30 l'ex0~ple 5 1 400 70 60 33 20 20 30 ,~... ~ . .~. ... _ , ~e8 r~sultats obtenus montrent no~amment que le produit de l'exemple 1 po3sède une importante ac~vité antagoniste de l~aotivit~ anti-nociceptive de l'oxotrém~ine. L'activité du pro-~6()020 duit de l'exemple 1 se manife~te pendant quelques heures et celle des produits des exemples 2 ~ 5, à des degrés divers, pendant plusieurs jours.
Etude de la_toxicité aigu~ :
~ a toxicité aigu~ des produits est déterminée chez la souris de 20 g environ par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée.
~ a dose létale 50 (D~ 50) est calculée selon la méthode de ~ITCHFIEID et WI~COXON (J. Pharmacol. exp. ~hérap. 1949, 96, 99-1~3).
aette do~e est pour le produit de l'exemple 1 mis en so-lution dans l'eau d'environ 100 mg/Eg par voie intrapéritonéale après un délai d'observation de deux jours et de 500 mg/~g par ~oie sous-cutanée après un délai d'observation de cinq jours.
Cette mê~e dose est pour les produits des exemples 2, 3, 4 et 5 mis en solution dans l'huile de sésame supérieure à 400 mg/Kg par voie ~ous-cutanée après un délai d~observation de sept ~ours .
.

~ .

. .
. . . ~

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale I:

(I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-R1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle renfermant au plus 18 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 11-(3'-nortropylidène) 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 de formule V:

(V) avec un dérivé de formule VI:

(VI) pour obtenir le dérivé de formule VII:

(VII) hydrolyse le dérivé de formule VII pour obtenir le dérivé de formule I':

(I') correspondant à un dérivé de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, dérivé que l'on peut:
- a) soit isoler et, si désiré, dédoubler, puis, le cas échéant, salifier les produits formés par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable; ou - b) soit faire réagir le dérivé de formule I', ou l'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, avec un halogénure d'acide de formule VIII:
Hal-CO-R1 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 représente un radical alcoyle renfermant au plus 18 atomes de carbone, pour obtenir le dérivé de formule I dans laquelle A représente un radi-cal -CO-R1, R1 ayant la signification mentionnée précédemment, dérivé que l'on peut isoler et, si désiré, dédoubler, puis sali-fier, le cas échéant, les produits formés par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé de formule II:

(II) avec un halogénoformiate d'alcoyle de formule III:
X-COO-R (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule générale IV:
(IV) dans laquelle R a la signification mentionnée précédemment, sapo-nifie le dérivé de formule générale IV pour obtenir la 11-(3' -nortropylidène)6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine de formule V:

(V) que l'on fait réagir avec un dérivé de formule VI:
(VI) pour obtenir le dérivé de formule VII:

(VII) hydrolyse le dérivé de formule VII pour obtenir le dérivé de formule I':
(I') correspondant à un dérivé de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, dérivé que l'on peut:
- a) soit isoler et, si désiré, dédoubler, puis, le cas échéant, salifier les produits formés par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable; ou - b) fait réagir le dérivé de formule I', ou l'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, avec un halogénu-re d'acide de formule VIII:
Hal-CO-R1 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 représen-te un radical alcoyle renfermant au plus 18 atomes de carbone, pour obtenir le dérivé de formule I dans laquelle A représente un radical -CO-R1, R1 ayant la signification mentionnée précédem-ment, dérivé que l'on peut isoler et, si désiré, dédoubler, puis salifier, le cas échéant, les produits formés par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, carac-térisé en ce que la réaction du dérivé de formule V avec le déri-vé de formule VI est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre.

4. Procédé selon les revendications 1 ou 2, carac-térisé en ce que l'hydrolyse du dérivé de formule VII est effec-tuée en milieu acide, au sein d'une solution aqueuse d'un alca-nol de bas poids moléculaire,

5. Procédé selon les revendications 1 ou 2, carac-térisé en ce que l'halogénure d'acide de formule VIII est un chlorure d'acide.

6. Procédé selon la revendication 2,caractérisé
en ce que l'halogénoformiate d'alcoyle de formule III, est un chloroformiate d'alcoyle inférieur.

7. Procédé selon la revendication 2,caractérisé
en ce que la saponification du dérivé de formule IV est effec-tuée à la température d'ébullition, au moyen d'un hydroxyde al-calin, au sein d'un solvant organique.

8. Les dérivés de la 6, 11-dihydrodibenzo [b,e]
thiépine, racémiques ou optiquement actifs de formule générale I

(I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-R1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle renfermant au plus 18 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendi-cations 1 ou 2, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 11-(3'-nortropylidène) 6,11-dihy-drodibenzo [b,e] thiépine d1 avec le 2 RS-[2'-bromoéthoxy] té-trahydropyranne pour obtenir la N-[.beta.-(RS) tétrahydropyrannylo-xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-pine d1, puis hydrolyse ce dérivé pour former la N-(.beta.-hydroxyé-thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-pine d1 que l'on isole ensuite et, le cas échéant, salifie par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 11-(3'-tropylidène) 6,11-dihydro-dibenzo [b,e] thiépine d1 avec un halogénoformiate d'alcoyle, puis saponifie le dérivé ainsi obtenu pour former la 11-(3'-nor-tropylidène)6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 que l'on fait réagir avec le 2 RS-[2'-bromoéthoxy] tétrahydropyranne pour obte-nir la N-[.beta.-(RS) tétrahydropyrannyloxyéthyl] 11-[3'-nortropyli-dène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine puis hydrolyse ce dérivé pour former la N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène]
6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 que l'on isole ensuite et, le cas échéant, salifie par addition d'un acide minéral ou orga-nique pharmaceutiquement acceptable.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'halogénoformiate d'alcoyle est le chloroformiate d'é-thyle.

12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que la saponification est effectuée à la température d'é-bullition, au moyen d'un hydroxyde alcalin, au sein d'un solvant organique.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé
en ce que la saponification est effectuée à la température d'é-bullition, au moyen d'hydroxyde de potassium, au sein d'éthy-lèneglycol.

14. Procédé selon les revendications 9 ou 10, carac-térisé en ce que la réaction de la 11-(3'-nortropylidène) 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 avec le 2RS-[2'bromoéthoxy] té-trahydropyranne est effectuée au sein d'un solvant organique an-hydre.

15. Procédé selon les revendications 9 ou 10, carac-térisé en ce que l'hydrolyse de la N-[.beta.-(RS) tétrahydropyranny-loxyéthyl] 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e]
thiépine d1 est effectuée en milieu acide, au sein d'une solution aqueuse d'un alcanol de bas poids moléculaire.

16. La N-(.beta.-hydroxyéthyl)11-[3'-nortropylidène]
6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 ainsi que ses sels d'addi-tion avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement accep-table, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 9 ou 10, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

17. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydro-xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-pine d1 avec un halogénure de propionyle pour obtenir le pro-pionate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihy-drodibenzo [b,e] thiépine d1.

18. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydroxyé-thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 avec un halogénure de propionyle pour obtenir le propionate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1.

19. Prodédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydro-xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-pine d1 avec un halogénure d'heptanoyle pour obtenir l'oenantha-te de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodi-benzo [b,e] thiépine d1.

20. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydro-xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-pine d1 avec un halogénure d'heptanoyle pour obtenir l'oenantha-te de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodi-benzo [b,e] thiépine d1.

21. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydro-xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-pine d1 avec un halogénure de décanoyle pour obtenir le décanoa-te de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodi-benzo [b,e] thiépine d1.

22. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydroxyé-thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 avec un halogénure de décanoyle pour obtenir le décanoate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1.

23. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydroxyé-thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 avec un halogénure de palmityle pour obtenir le palmitate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1.

24. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydroxyé-thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 avec un halogénure de palmityle pour obtenir le palmitate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1.

25. Le propionate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nor-tropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 17 ou 18, ou ses équivalents chimiques manifestes.

26. L'oenanthate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nor-tropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 19 ou 20, ou ses équivalents chimiques manifestes.

27. Le décanoate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nor-tropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 21 ou 22, ou ses équivalents chimiques manifestes.

28. Le palmitate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nor-tropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,3] thiépine dl chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 23 ou 24, ou ses équivalents chimiques manifestes.