FR2470128A2 - Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant - Google Patents

Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant Download PDF

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Abstract

LE 5-CHLORO 3-(1-PENTYL 1,2,3,6 - TETRAHYDROPYRIDIN-4 YL) 1H-INDOLE; LE 5-CHLORO 3-1-(2-PHENYLETHYL) 1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDIN-4-YL1H-INDOLE; LE 5-CHLORO 3-(1-BUTYL 1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDIN-4-YL) 1H-INDOLE; LE 5-CHLORO 3-1-(2-PROPENYL) 1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDIN-4-YL) 1H-INDOLE; LE 5-CHLORO 3-(1-METHYL 1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDIN-4-YL) 1H-INDOLE, LEURS SELS, PROCEDE DE PREPARATION, APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET COMPOSITIONS LES RENFERMANT.

Description

Dans sa demande de brevet français déposée le 12 Juin 1979 sous le numéro 79-14979, sous forme de division et transformée en demande de brevet indépendant le 5 Novembre 1979, la demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole et leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments desdits produits, et les compositions les renfermant.
Le brevet principal, c'est-à-dire, la demande de breve français numéro 79-14979 a décrit plus particulièrement de flou veaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole, ainsi que leur sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caract risés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy renferment de 1 à 3 atomes de carbone, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes à 3 atomes de carbene, X r présente un radical alcoyle reniermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone alcynyle ou alcényle, renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 17 atomes de carbone, etant entendu que si X représente un radical méthyle, un au moin des substituants R, R1 et R2 a plus d'un atome de carbone, que si X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, R ne peut représenter un atome d'hydro- ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, et que Si X représente -* -adical benzyle, l'un au moins des substituants R, R1 et R2 ne représente pas un atome d'hydrogène.
Le brevet principal a revendiqué également un procédé préparation des dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole répo: dant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produ de formule (II)
Figure img00020001

dans laquelle R , R1 et R2 ont la signification déjà énoncée, avec un halogénure de formule générale
Hal - X (III ) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X 2 la signification déjà énoncée, pour obtenir un produit de formule (I ) que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel.
Le brevet principal a encore revendiqué l'application à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif un au moins des dérivés précités ou un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
La présente demande de cdertificat d'addition, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Lucien NED3LEC,
Jacques GUILLAS 2 et Claude DUMONT a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples, l'invention décrite dans le brevet principal.
Elle concerne plus particulièrement les dérivés répondant à la formule (I ) du brevet principal dont lès noms suivent
Le 5-chloro 3-(1-pentyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4 yl) lb indole,
Le 5-chloro 3-/1-(2-phényléthyl) 1,2,3,6-tétrahydropyridin4-yl/ 1H-indole,
Le 5-chloro 3-(1-butyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1Hindole,
Le 5-chloro 3-/1-(2-propényl) 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole.
Le 5-chloro 3-(1-méthyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1Hindole, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Les sels addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, sropionique, benzoïque, maléique, fumarioue, succinique, tartrique, citri- que, oxalique, glyoxyliaue, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsula foniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques ou arylcarboxyliques
Parmi les dérivés préférés de l'invention, on retient plus particulièrement les produits préparés en exemples.
Le chlorhydrate du 5-chloro 3-(1-pentyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole,
Le chlorhydrate du 5-chloro 3-/1-(2-phényléthyl) 1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl/ I H-indole,
Le chlorhydrate du 5-chloro 3-(1-butyl 1,2,3,6-tétrahydropy ridin-4-yl) I 1indole,
Le chlorhydrate du 5-chloro 3-/1(2-propényl) 1,2,3,6-tétra- hydropyridin-4-yl/ 1H-indole,
Le chlorhydrate du 5-chloro 3-(1-méthyl 1,2,3,6-tétrahydropy ridin-4-yl) I H-indole.
La présente demande a également pour objet un procé- dé de préparation des dérivés de formule (I') tels que définis ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caracterisé- en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II")
Figure img00030001

dans laquelle Rss représente un atome des chlore en position 5 de l'indole, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène avec un halogénure de formule générale
Hal - X" (III") dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X" représente un radical pentyl, phénétyl, butyl, propen-2-yl ou méthyle, pour obtenir un dérivé de formule générale (I ) tel que défini ci-dessus que l'on isole et, le cas-échéant, traite par un acide pour en former le sel.
Les produits objet de la présente demande comme les produits du brevet principal possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués, notamment, de propriétés antidépressives, neuroleptiques et antiémétiques.
Ces propriétés justifient l'utilisation-des nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole et de leurs sels à titre de médicaments. La présente demande a ainsi, également pour objet l'application, à titre de médicaments, des nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole, tels que définis ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on r- tient, tout particulièrement les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du tétra hydropyridin-4-yl-indole dont les noms suivent
Le chlorhydrate du 5-chloro 3-(I-butyl 1,2,3,6-tédtrahydropy- ridin-4-yl) 1H-indole, -
Le chlorphdrate du 5-chloro 3-/1-(2-propényl) 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) I H-indole,
Le chlorhydrate du 5-chloro 3-(1-méthyl 1,2,3,6-tétrahydro pyridin-4-yl) 1H-indole.
Les médicaments, objet de la présente invention,
trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des
troubles psychiques, des troubles du comportement, des trou-
bles caractériels, ainsi que dans le traitement des vomisse
ments et nausées de toutes originels.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé,
le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem-
ple, de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale chez l'homme, du produit de l'exemple 3.
L'invention a enfin pour objet les compositions harmacexticues qui renferment, au moins, un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables, à titre de principe actincipe actif.
A titre 4e médicaments, les dérivés, objets de la présente de3mande, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des ons pharmacentiquement destinées à la voie ditestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple. solides ou liquides et se présenter sous les formes nharmaceutiques couramment utilisees en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les prénarations injectobles: elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incornorés à des @@cipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le tale, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aoueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE 1 : Chlorhydrate du 5-chloro 3-/(1-pentyl) 1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
Stade A : 5-chloro 3-/1-pentyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4 yl/1H-indole.
On agite nendant 4 heures à température ambiante, sous atmosphère inerte 12 . du 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin4-yl) 1H-indole dissous dans 120 cm3 de diméthylformamide, avec Il g de carbonate de sodium et 9,6 cm3 d'iodopentane, dilués avec 360 cm3 d'eau distillée, laisse précipiter, es sors, rince à l'eau puis à l'éthanol, sèche sous vide en nresence d'un deshydratant, purifie par recristallisation dans l'éthanol et obtient 7,55 g du produit cherché fondant à 200-202 C.
Stade B : Chlorhydrate du 5-chloro 3-/(1-pentyl) 1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
On met en suspension les 7,5 g du produit obtenu au stade A dans 75 cm3 d'éthanol, glace, ajoute jusqu'à pH acide de l'éthanol chlo hydrique en solution saturée, agite 1 heure 30 à OOC, essore, rince à l1éthanol, sèche sous vide, récupère 11,8 g de produit brut que l'on recristallise dans l'éthanol, et obtient 7,38 g de cristaux Jaunes du produit cherché, fondant à 2350 C.
Analyse : C18 H24 Cl2 N2 = 339,302
Calculé : C% 63,71 H% 7,13 Cl% 20,9 N% 8,26
Trouvé : 63,5 7,1 20,6 8,4
Le 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole de départ peut être préparé selon un procédé décrit dans le brevet belge No 858 101.
Exemple 2 : Chlorhydrate du 5-chloro 3/1-(2-phényléthy) 1,2, 3,6-tétrahydroDyridin-4-yl/ IR-indole.
Stade A : 5-chloro 3-/1-(2-phényléthyl) 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
On agite pendant 5 heures à 47 C, sous atmosphère inerte, 8,147 g du 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1Hindole dissous dans 105 cm3 de diméthylformamide, avec 7,42 g de carbonate de sodium et 5,95 cm3 de bromure de ss-phényléthyl- le,laisse refroidir, dilue à l'eau jusau'à 300 cm3, laisse cristalliser, agite une heure, essore, rince à l'eau, à l'é- thanol à 50%, sèche sous vide en présence d'un deshvdratant, purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant chloroforme-éthanol -TEA 6/3/1)puis par recristallisation dans l'éthanol et obtient 8,3 g du produit cherché fondant à 191 C.
Stade B : Chlo hydrate du 5-chloro 3/1-(2-phényléthyle) 1,2, 3,6-tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
On met en suspension 7,89 g du produit obtenu au stade A dans 75 cm3 d'éthanol, glace, ajoute jusqu'à pH acide de l'éthanol chlorhvdrate en solution saturée, a-to tare beure.
laisse reposer 2 heures à 0 C, essore, rince à l'éthanol. s che sous vide, récupère 8,67 g de produit brut que l'on reoristallise dans l'éthanol, et obtient 5,6 g de oristaux jaunes pâle du-produit cherché, fondant à 240 C (Maquenne)
Analyse : C21 H22 Cl2 N2 = 373,328
Calculé : C% 67,56 H% 5,93 Cl% 18,99 N% 7,5
Trouvé : 67,3 5,9 19,3 7,3
Exemple 3 : Chlorhydrate du 5-chloro 3-/(1-butyl) 1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
Stade A : 5-chloro 3-/1-butyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4 yl/ 1H-indole.
On agite pendant 2 heures 30 à 50 C, sous atmosphère inerte, 9,5 g du 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrakydropyridin-4-yl) 1Hindole dissous dans 180 cm3 de diméthylformamide, avec -8,7g de carbonate de sodium et 5,85 cm3 de bromure de n-butyle, laisse refroidir, dilue avec 360 cm3 d'eau, laisse cristal liser, filtre, rince à l'eau, reprend à l'acétate d'éthyle, lave à l'ammoniqaue diluée,, à lseau, à l'eau salée, sèche en présence d'un deshydratant, évapore à sec, purifie par recristallisation dans l'éthanol et obtient 6,27 g du pro- duit cherché fondant à 198-199 C.
Stade B : Chlorhydratedu 5-chioro 3 tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
On met en suspension 8 g du produit tel qu'obtenu au stade
A dans 80 cm3 d'éthanol, glace, ajoute jusqu'à pH acide de l'éthanol chlorhydrique en solution saturée, agite 3 heures sous atmosphère inerte à 00C, filtre, rince à l'éthanol, sèche sous vide, récupère 8,35 g de produit brut que lton recristallise dans l'éthanol, et obtient 7,23 g de cristaux jaune pâle du produit cherché, fondant à 233-2350C.
Analyse : C17 H22 Cl2 N2 = 325,294
Calculé : C% 62,77 H% 6,81 Cl% 21,80 N% 8,61
Trouvé : 62,7 6,9 21,6 8,4
Exemple 4 : Chlorhydrate du 5-chloro 3-/1-(2-propényl) 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
Stade A : 5-chloro 3-/1-(2-propényl) 1,2,3,6-tétrahydropyri- din-4-yl/ 1H indole.
On agite pendant 1 heure 30 à température ambiante, sous atmosphère inerte 11,6 g du 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole dissous dans 170 cm3 de diméthylformamide, avec 13,5 g de carbonate de sodium et 5,7 cm3 de bromure d'allyle, ajoute en 15 mn 340 cm3 d'eau, laisse précipiter en agitant 1 heure 30, essore, rince à l'eau, puis à ltéthanol, sèche sous vide en présence d'un deshy- dratant, et obtient 6,13g duproduit cherché fondant à 130 - 131 C.
Stade B : Chlorhydrate du 5-chloro 3/1-(2-propényl) 1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
On met en suspension les 6,13 g du produit obtenu au stade A dans 65 cm3 d'éthanol, glace, ajoute jusqu'au pH acide de l'éthanol chlorhydrique en solution saturée, agite 1 heure sous atmosphère inerte à OOC, essore, rince à l'éthanol, sèche sous vide à 700C, récupère 6,73 g de produit brut que l'on recristallise dans l'éthanol, et obtient 5,07 g de cristaux jaunes du produit cherché, fondant à 203 C.
Analyse : C16 H18 Cl2 N2 = 309,24
Calculé : C% 62,14 H% 5,86 Cl% 22,92 N% 9,05
Trouvé : 61,9 5,9 22,7 8,9
Exemple 5 : Chlorhydrate du 5-chloro 3-/(1-méthyl) 1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl/ I H-indole.
En opérant selon un procédé identique à celui décrit à l'ex- emple 1, en partant d'ioduré de méthyle, au lieu d'iodopenta ne on obtient des cristaux du produit cherché fondant à 2650C.
Analyse : C14 H16 Cl2 N2 = 283,208
Calculé : C% 59,37 H% 5,69 Cl% 25,04 N% 9,89
Trouvé 58,5 5,6 24,7 9,6
Exemple 6
On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate du 5-chloro 3-(1-butyl) 1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole .................. 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ...... 100 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Exemple 7
On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate du 5-chloro 3-/1-méthyl 1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole........... 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 100 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE.
1) - Antagonisme à l'égard des stéréotypies à l'apomorphine.
Les essais sont utilisés sur des lots de 5 rats selon un protocole inspiré de JANSSEN et col. (Arzneim. Forsch. 1965, 15 104-117 ; 1967, 17, 841-854). Chaque animal est placé individuellement dans une boite en plexiglas (20 X 10 X 10 cm;
NICOLFT) dont le fond est recouvert d'une mince couche de frisupe de bois.
Une dose de 1,5 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est injectée par voie intraveineuse, 1/2 heure après l'administration intrapéritonéale du comnosé étudié.
Les animaux sont observés nendant une minute, 15 minutes après l'injection de l'anomornhine. Les mouvements stéréotypés de a snhère buccale sont évalués selon BOISSIER et
SIMON (Thérapie, 197O, 25, 933-949) : pas de réaction caractétristique (0), quelques reniflements, léchages et mâchon nemrnts (1), reniflements intenses et léchages continus (2), mâchonnements continus (3).
L'intensité des stéréotypies est exprimée sous la forme d'un score compris entre O et 15 correspondant à la somme des valeurs obtenues su les 5 rats d'un lot, 15 minutes après l'injection de l'apomorphine.
La dose des composés qui réduit d'environ 50% la somme des scores est de 15 mg/kg pour le composé de l'exemple 3 et de 6 mg/kg pour les composés des exemples 4 et 5.
2) - Antagonisme de la catalepsie induite par la prochlorpemazine.
Les essais sont réalisés sur des ots de 5 rats mâles de 100 g environ.
Le composé étudié est administré nar voie intrapéritonéale simultanément avec une dose de 15 mg/kg de prochlorpenazine par voie intrapéritonéale.
La cataleptsie est appréciée toutes les heures pendant 7 heures suivant le test de croissement des pattes homolaté rales (BOISSIER, SIMON, Therapie, 1963, 18, 1257-1277) avec la cotation suivante
L'animal refuse le croissement des pattes antérieures avec les pattes postérieures homolatérales (0), il accepte le croissement recherché seulement d'un c8té (0,5), il accepte le croissement des deux côtés (1).
Le composé de l'exemple 3 s'oppose fortement à la catalepsi induite par la prochlorpemazine à la dose de 20 mg/kg.
3) - Activité antiémétique.
L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par l'ano- morphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac.
Therap. 1959, 93, 245-250).
Le nombre des vomissements provoqués par une injection sous cutanée de 0,1 m/kg de chlorhydrate d d'apomorphine est déter- miné sur chaque animal 8 jours avant l'essai.
Le composé étudié, mis en solution aaueuse, est administré par voie sous-cutanée à des doses variables une demi-heure avant le chlorhydrate d'apomorphi.ne.
Le composé de ltexemple 2 réduit d'environ 50% les -vomisse- ments provoqués par l'apomorphine à la dose de 2 mg/kg.
4) - Etude de la toxicité dilue.
La toxicité agite est déterminée sur des lots de dix souris pesant 20 g environ, auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du composé étudié.
La mortalité est relevée 48 heures après l'adminiftration du composé.
La dose létale 50 (DL50) des composés des exemples 3 et 4 est égale à 400 m/kg: celle des composés des exemples 1 et 2 est respectivement égale à ?0 et 500 mg/kg et celle du composé de l'exemple 5 est supérieure à 200 mg/kg.

Claims (7)

REVENDICATIONS
1) - Les produits conformes à le formule (I) de la revendica- tion 1 du brevet- principal oui sont représentés par la formule générale (I'), dans laquelle X' représente un radical pentyl, 2-phényléthyl, butyl ou propène-2-yl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques
Figure img00110001
2) - Le chlorhydrate du 5-chloro 3-(1-pentyl 1,2,3,6-tétra- hydropyridin-4-yl) 1H-indole 3) - Le chlorhydrate du 5-chloro 3-/I-(2-phényléthyl) 1,2, 3, 6-tétrahydropyridin-4-yl/ 1 H-indole 4) - Le chlorhydrate du S chloro 3-(1-butyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1 H-indole.
5) - Le chlorhydrate du 5-chloro 3-/1-(2-propényl) 1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl) 1 H-indole.
6) - Procédé de préparation des dérivés du tétrahydropyridin- 4-yl-indole tels que définis à la revendication 1, ainsi que d leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II")
Figure img00110002
avec un halogénure de formule générale
Hal - X'l (III") dans laquelle-Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X'l représente un radical pentyl, phénéthyl, butyl, ou propèn-2-yl, pour obtenir un dérivé de formule générale (I') tel que défini à la revendication 1, que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel.
7) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole tels que définis à la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
8) - FIédicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du tétrahydropyr.idin-4-yl-indole tels que définis à la revendication 4 ou 5.
9) - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 7 ou 8.
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