CA1073455A

CA1073455A - (aroyl-2'eth-1'yl)-1 (acetamido-4"piperazin-1"methyl)-2 benzimidazoles, leur application en therapeutique et leur procede de preparation_______

Info

Publication number: CA1073455A
Application number: CA243,226A
Authority: CA
Inventors: Thierry Imbert; Claude Fauran; Guy Raynaud; Michel Turin; Nicole Dorme
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1975-01-10
Filing date: 1976-01-08
Publication date: 1980-03-11
Also published as: ES444064A1; JPS6020386B2; IT1062803B; SE7600116L; DE2557446C2; LU74043A1; SE421527B; CH612675A5; JPS51131885A; MX3428E; AU509084B2; DE2557446A1; GB1487128A; SU651701A3; AU1011776A; NL7600224A

Abstract

Nouveaux (aroyl-2' éth-1' yl)-1 (acétamido-4" pipérazin1" yl méthyl)-2 benzimidazoles,répondant à la formule générale(1) suivante: (I) dans laquelle:- Ar désigne : ? un noyau phényle substitué bar un groupe alcoxy comportant au plus quatre atomes de carbone, par un groupe alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro ou par un atome d'halogène, ou ? un radical .alpha.-furyle ou .alpha.-thiényle, et- R désigne : - un groupement -NH2,- un groupement -NHR' ou R' représente un groupe alcoyle com portant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe, cycloalcoyle comportant au plus ? atomes de carbone, ou- un groupement -NR1R2 où R1 et R2 désignent un groupe alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants: pipéridino, pyrrolidino, morpholino et hexaméthylèneimino. Ces produits sous obtenus par condensation d'un composé de formule (II) (II) où Ar a la même signification que dans la formule (1), avec une pipérazine de formule (III): (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (1). Les composes de formule (I) définis précédemment présentent des propriétés antisécrétoires gastriques, anti-ulcéreuses, spasmolytiques in vivo, anticholinergiques et antibrochoconstrictrices, analgésiques, anti-inflammatoires, anti-hypertensives et diurétiques.

Description

. l~q3~5S
La présente invention a pour objet de nouveaux (aroyl-2'`
éth-l' yl)-(acétamido-4" pipérazin-l" yl méthyl)-2 benzimidazoles, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les nouveaux composés selon l'invention répondent a la ~$
formule genérale .(I) suivante:
- 1' 2' 7 CH2 - CH2 - CO - Ar 6 ~ N ~ CH - N N - CH - CO R
4 3 2 ~ 2 . `. :.
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dans laquelle:
- Ar désigne: .
. un noyau phényle substitué par un groupe alcoxy comportant au plus quatre atomes de carbone, pa.r un groupe alcoyle com-portant de 1 à 4 atomes de carbone, . par un yroupe nitro ou par un atome d'halogène, ou . un radical a-furyle ou ~-thiényle, et - R désigne:
. un groupement -NH2, ~ O un groupement -NHR' où R'.représente un groupe alcoyle com-.
- .
portant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalcoyle comp~rtant au plus 6 atomes de carbone, ou . un groupement -NRlR2 où Rl et R2 désignent un groupe alcoyle comportant de 1 à:4 atomes de carbone ou forment conjointe~
ment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants:
pipéridino, pyrrolidino, morpholino et héxaméthylèneimino.
~ Le procédé selon l'invention consiste à condenser ;

un composé de formu.le~

1~3~5 CHz - CHz - CO - Ar N
¦ (II) ~ ~ ~ CHz Cl où Ar a la même signification que dans la formule (I), avec une pipéra3ine de formule (III):

~
HN ~ _ ~H2 - CO R (III) ~- .

dans laquelle R a la m~me signification que dans la for~ule (I).
Cette condensation est ef:Eectuée en mili~u acétate ::
d'éthyle et en présence de carbonate de sodium.
~es composés de formule (:[I), quant à eux, sont obtenus en faisant réagir un alcool de formule (IV):

.
`
~: CH2 - CH2 - C O Ar N ~ CH2 OH (IV) où Ar a la même signification que dans la formule (I), avec du chlorure de thionyle de formule (V):
. : ' ~30 . SO C12 (V) ..

la préparation des dérivés de formule (IV) étant décrite dans la demande fran~alse ~o. 72.19540 publiée sous le No. 2 186 251.

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4~5 ~ es préparations suiva~ntes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention.
EXEMP~E 1: Dimaléate de (benzoyl-2' éth-1' yl)-1 (~-isopropyl-acétamido-4" pipérazin-1" yl)-2 benzimidazole.
Numéro de code : 73 0442 . 1ère etape : (benzoyl-2'éth-1' yl)-1 (chlorométhyl)-2 benzi-midazole numéro de code : 72 370 A une suspension de 0,62 mole de (benzoyl-2' éthyl)-1 méthanol-2 benzimidazole dans 480 cm3 de chloroforme, on ajoute à 15 a et en 1 heure une solution de 0,95 mole de chlorure de thionyle dans 270 cm3 de chloroforme. Après un contact de 2 heures à température ambiante, on évapore le chlorure de thionyle en excès et on neutralise au bicarbonate de sodium la solution méthanolique du chlorhydrate. Après filtration et évaporation, on recristallise la base brute dans l'acétate d'éthyle.
. Point de fusion : 109 C
. Rendement : 67 %
. ~orrnule brute : C17H15C1 ~2 . Analyse élémQntaire :
.
.. ._. . ..... ~ . . .
_ _ H r Calculé (~) 68,34 5,06 9,38 ~rouvé (~o) ~68,14 5,18 9,24 .~2ème étape : Dimaléate de (benz~oyl-2' éth-1' yl)-1 (N-isopro-;~ ~ pylacétamido-4" pipérazin-1" yl) 2 bensimidazole numéro de code : 73 0442 A une suspension de 0,1 mole de (benzoyl-2' éth-1' yl)-1 (chlorom&thyl) 2 benzimidazole obtenu a l'étape précédente, -'.' '.
- 3 - ~

3~55 da~s 250 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,15 mole de carbonate de sodilun puis 0,12 mole de (N-isopropylacétamido)-1 pipérazine.
Apres un reflux de 6 heures~ on reprend le milieu réactionnel avec 600 ml dleau. ~a phase organique est décantée, puis séchée. Après évapora-tion de l'acétate d'éthyle, on salifie la masse brute dans 200 ml d'acétone à l'aide d'acide maléique.
. Point de fusion: 151 C
Rendement : 82 %
~ormule brute : C34H41N5010 10 . Analyse élémentaire .. . H

Calculé (5~) 60"08 6,08 10,30 ~rouvé (~) 59,90 6,08 10,45 EX13MP1~ 2: (benzoyl-2' éth-1' yl)-1~pyrrolidinocarbonyl-méthyl-4" pipérazin-1" y:L méthyl)-2 ben~imidazole.
Numéro de code: 73 0458 A une suspension de 0,1 mole de (benzoyl-2' éth-1' 20 yl)-1 (chlorométhyl)-2 benzimidazole obtenu à la première étape de l'exemple 1, dans 250 ml dlacétate d'éthyle, on ajoute 0,15 mole de carbonate de sodium, puis 0,12 mole de(pyrro-lidinocarbonylméthyl)-1 pipérazine. Après un reflw~ de 1 heure, on sépare le carbonate de sodium par filtration et on concentre la phase acétate d'éthyle.
~ a base brute obtenue est puri fiée par recristallisa-tion dans l'éthanol.
Point de ~usion : 196 C
Rendement : 80 . Formule brute: ~27H33N502 Analyse élementaire ~
:, - _ 4 _ ~0~3~55 _ _ Calculé (%) 70,56 7,24 15~24 ~rouvé (%) 70,58 7,38 15,40 ~ es composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés conformément au mode opératoire de la deuxième étape de l'exemple 1. -. .. .... , ... , ... , _ .. . . .. .. .. _ . .. ..... .... . . .. _ _ . . ., _ . .. . .. . .. .. .. .. . .. .... . .. . . . . . . .. ~ ..... .

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~ es composes de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés anti-sécrétoires gastriques, anti-ulcéreuses, spasmolytiques in vivo, - anticllolinergiques et antibronchoconstrictrices, analgésiques, anti-in~lammatoires, anti-hypertensives et diurétiques.
1) Propriétés antisécrétoires gastriques Administrés par voie intraduodénale chez le rat, les composés de formule (I) sont capables de réduire la sécrétion gastrique ~esurée après ligature de Shay.
A titre d'e,cemples, le tableau II suivant rapporte les résultats obtenus.

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3~5S

TA~EAU II
. _ , Numéro de codeDose administréeRéduction du volume du composé testé(mg/kg/i.dO) de la secrétion __ gastr que 73 0442 - 2,1 68.

74 0145 1,6 88 74 0144 1,6 85 75 0102 10. 91 74 0159 1,5 77 . 74 0186 1,5 67 : 74 0187 1,5 78 74 0180 1,5 86 74 0184 1,5 77 74 0196 1,5 74 74 0160 1,5 45 74 0751 4,5 . ~-, 20 2) Propriétés anti-ulcéreuses Les composés de formule (I), administrés par voie ~ orale, réduisent la ~urface des ulcérations provoquées chez le ;~ rat par mise en contrainte pendant 7 heures.
Ainsi, le tableau III rapporte les résultats obtenus par admlDistrat~on dc différe~ts compo6és de formul6 ~

. ~ ', ."

.. . . . . . , .. . , ~ . .. . . .. . . .

3~155 ~AB~EAU III
... _ . _ Pourcentage Numéro de code Dose administréede réduction du composé testé (mg/kg/p.o.)de contreinte 73 0442 5,2 99 74 0145 7,7 100 74 0144 7,7 99 74 0159 7,5 loO :~
74 0186 7, 4 98 74 01 87 7, 4 100 - : :
74 0180 7,7 100 74 0184 7, 4 100 74 ol 96 7, 3 88 74 0195 7,1 59 75 oolo 20 77 ::
75 Ool l 20 51 2___ ~ oc En outre, les composés de formule (I), administrés : :
par voie intraduodénale, réduisent la surface des ulcérations :~ -.provoquées par ligature du pylore chezle rat (ulcères de Shay).
~e tableau IV suivant répertorie les résultats . . . .
obtenus. `: ~:
.~:
~0 :' ::
.
; :

~0~3 ~55 ~.~B~AU IV

Numéro de code Dose ad~inistréePourcentage de du composé testé (mg/l~g/i-d.)l~rld~cti3n dh 75 ooog 20 56 :- 73 0442 7,6 88 74 0145 15,5 100 74 0144 15,5 98 75 0012 lo 73 74 0159 15,1 l oo ~- 7~ 0186 14,8 75 74 0187 14,8 94 .` 74 0180 7,7 94 74 0453 7,3 82 74 0184 7,4 100 74 0196 7,3 90 74 0195 14,2 86 : 7~ 0751 __ 89 _ _ . 20 3) Pro~__étés spasmol~tiques in vivo .
~es composé~ de ~ormule (I), administrés par voie traduodénale9 sont capables de réduire les contractionCi d'une : ~ :
.~ ` anse jéjunale de lapin, provoquées par stimulation électrique.
~es résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau V suivant :

. : , :
. ,.
.

:: ' : . - . ' ' : . . . . . .- ' : . ' ~7345~

TAB~EAU V

Nu~éro de code I Dose administree Diminution des contrac-du composé testé¦ tions du jéjunum pen-(mg/kg/l.d.) dant pl(~)d une heure -73 0~42 26,5 67 74 0144 15,5 43 74 0180 15,4 50 74 0184 14,9 _ 39 ~e même test a été étudié avec la corne utérine de lapine.
A titre d'exemple, le composé de numéro de code 73 0442, admlnistré à la dose de 53 mg/kg/i.d~, permet de rédui-re de 85 % pendant plus d'une heure, les contractions d'une corne utérine de lapine provoquées par stimulation électrique.
4) Pro~riétés anticholinergi~ues et antibronchoconstrictrices Injectés par voie intraveineuse ou intraduodénale, les co~posés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intra~eineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de ~onzett. ~e tableau YI suivant répertorie les résultats obtenus.

~ . .
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' . ... ~ . .. ..... .. .. ,.. ...... ,.. ~.. ~ . . .. ... . ....... .. . . .. .. ...... . ..

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3g55 ~A~L~AU VI

Numéro Mode Dose Pourcentage d~lnhibition .
du cornposé d'admi- adminis- de la bronchoconstriction testé nistration (mg/kg) (%) -.
73 0458 i~d. 100 67 73 0442 i.d. 25 100 74 0145 i.v. 0,5 75 74 0144 i.v. 4 100 74 0159 i.v. 5 100 74 0186 i.v. 2 100 74 0187 i.v. 5 100 74 0180 i.v. 5 100 74 0453 i.~. 2,5 100 74 0184 i.v. 4 100 74 0195 i.d. 25 60 ;'.
5) Propriétés analgésiques ~es composés de ~ormule (I) 3 administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des ~-étirements douloureux consécutifs a l'injection intrapérito-néale d'acide acétique.
~e tableau VII répertorie les résultats obtenus.
~AB~EAU VII
Numéro de code Dose administrée Pourcentage de diminu-du composé testé (mg1kg1p-O-)tion du nombre des éti- ~ .
.~ rements douloureux ~:
. _ , .
73 0442 100 80 .
, 74 0145 10 70 i . 74 0144 40 92 74 0159 50 40 h , 74 0187 50 . 42 3074 0184 . 50 63 74 0195 I ~ 53 . .
~ ' : - 17 -3~L5~;

6) Proprietés anti-inIlammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution à la suite de l'administration orale des composés de formule (I), de l'oedème local provogué chez le rat par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène, tel la carragénine.
~ e tableau VIII mentionne à titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I).
TA13~EAU VIII
-Numéro de code Dose administrée Pourcentage de réduc-10du composé testé(mg/kg/p-o.) tion de l'oedème so~,-74 0160 50 _ 50 7) Propriétés anti-h~ypertensives :L,es composés de formule (I) sont capables, 4 heures 20 après leur administration par voie orale, de ramener à la normale la pression artérielle des rats vigiles, hypertendus génétique-ment (S.H.R.).
Ainsi, l'administration des composés de numéros de code 750 011 et 740 747 respectivement à la dose de ~0 mg/l~g/p.o~
et 150 mg/kg/p oJ sont capables de ramener la pression artérielle à ia norlhale che~ 4 animaux sur 7.
8) Propriétés diurétiques ~ es composés de formule (I), administrés par voie ` orale chez la souris, augmentent le volume d'urine émis par 30 rapport à des témoins, le volume é~ant mesurée pendant les 6 heures qui suivent l'administration, -.. ... .. . . . .. . . . .

~q3~55 A titre d'exemple, le composé de numéro de code 750 011 possède une DE 50 égale a 1 mg/kg/p.o.
Par ailleurs, les composés de formule (I) étant peu toxiques, comme cela ressort du tableau IX suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant, pour ces composés, pour permettre leur ~
utilisation en thérapeutique.
TA~LEAU IX
Numéro de code Dose léthale 50 ( sourisj : ~
du composé testé (mg/kg/p.o.) : ~-73 0458 ~ 2 ooo :~

75 0010 , 1 200 74 0145 180 ~
75 0011 120 `

74 0~59 1 250 75 01 Q2 1 300 :::

~: ~ 74 0453 1 ooo 74 0195 > 2 000 74 0751 1 l oo ~ es composés de formule (I) sont indiqués principale-: ment dans le traitement des ulcères gastroduodénaux, des hyper-:chlorhydries, des spasmes viscéraux, de l'asthme9 de l'hyper-tension, des oedèmes, des douleurs d t origines diverses et notam- ~ :
30 ment inflammatoires.
Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 200 mg de principe : .

. ~ ....

~3lt~5 actif (1 à 5 pari~),sous ~orme de gouttes contenant 0,25 à 5 de principe ac~if (10 à 40 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'a~.poules injectables contenant 5 à 150 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 10 à 100 mg de principe actif (1 à 3 par jour).
~ es proprietés antisécrétoires gastriques, anti-ulcéreuses et spasmolytiques de différents composés selon l'in-vention ont été comparées à celles d'un composé de référence notoirement utilisé en gastroentérologie, le diphérnanil (méthylsulfate).
1) Cornparaison des propriétés antisécrétoires ~astriques . . . . _ ~ornposé D~ 50 (souris) Dose Réduction Dose adm 103 testé (mg/kg/p.~.) administrée du volume DII 50 (mg/kg/i.d.) de la sécré-tion ~astri-que (`~) .~ 73 0442 798 2,1 68 2,6 75 0009 1 800 10 62 5,5 74 0180 716 1,5 86 2,1 73 0458 ~ 2 000 2 19 c 1 74 0145 180 1,6 88 9 ~: 2075 0010 1 200 25 82 21 . -`i ~: 74 0144 310 1,6 85 5,2 '! 75 0012 1 300 10 63 8 74 0159 1 250 175 77 1,2 75 0102 1 300 lo 91 8 74 0186 360 1,5 67 4y2 74 0751 1 100 4,5 69 4 :~ 74 0187 1 600 1,5 78 0,9 74 0184 1 300 1,5 77 1,2 74 0196 2 100 1,5 74 0,7 74 0160 1 700 ___________ 45 0,9 Diphéma~l 317 ~ 50 52 160 : :
~._. _._ . .
... .
, 30 Il ressort de ce tableau que les composés selon -; l'invention présentent des propriétés antisécrétoires gastriques généralement supérieures à celle du diphémanil (méthylsulfate) ~-a des doses très netterrent inférieures.

- ~ .

~ 55 . .

2) Com~r~ison des propri.étés anti-ulcéreuses ...
Composé D~ 50 (souris) Dose Pourcentage .. _~
tests'~ (mg/kg/p.o.) adminis- de réduc Dose a0m . 103 (mg/l~g/p.-) ulcères de contrainte (5'~) :

75 ooog 1 800 20 90 11 74 0180 716 7,7 100 11 7~ 0458~ 2 000 5 77 ~2,5 10 74 0145 180 7,7 100 43 74 0144 310 7,7 99 25 - :

74 0159 1 250 7) 5 100 6 75 0102 1 300 10 100 8 . -74 0186 360 7,4 98 21 7~ 0751 1 100 ll(DE 50) _ _ 74 0187 1 600 7,4 100 4,6 74 0184 1 300 7,4 l oo 5,7 74 0196 2 100 7,3 88 3,5 74 0160 1 700 6 76 3,5 74 0195~ 2 000 7,1 59 ' 3,5 ________ .______________ .___________ __ _________ ____ ____________ 20Diphém~l 317 100 91 315 .
Il ressort de ce tableau que les composés de formule (I) présentent des proprlétés anti-ulcéreuses très supérieures :
à celles du diphémanil, puisque, administrés à une dose telle -: ~ que le rapport dose adminlstrée est au plus égale à 170, ils entra~nent un pourcentage de réduction des ulcères de contrainte `compris entre 51 et 100 ~, tandis que le diphémanil administré
à une dose telle que le rapport dose administrée est égal à
D~ 50 ~ -:
315, entraine un pourcentage de réduction de 91 ~. - .-.

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.' "', :.

. . .
~ 21 ~
.::

3) Comparalson des propriétés spasmolytiques in vivo Composé D~ 50 (souris) Dose Diminution testé administrée des contrac- Dose adm. 3 (~g/kg/p.o.) (mg/kg/i.d t ) tions du D~ 50 .1Q
. ~}(~
73 0442 798 26~5 67 33 74 0180 716 15,a 50 21 74 0144 ~10 15~5 43 50 74 0184 1 ~oo 14,9 39 11 74 0195~ 2 ooo 14,2 30 C 7 10 __________. .______________ __~_________ ____________. .______ _______ Diph ~nil 31 7 20 70 63 Cette comparaison montre que les composés selon l'invention permettent d~obtenir un effet spasmolytique in vivo au plus égal à celui résultant de l'administration du diphémanil, par administration d'une dose représentant une fraction moindre de la dose léthale.
Cette étude permet donc de! montrer que les composés de formule (I) apportent un important; progres technique par rapport à l'art antérieur.

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.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des (aroyl-2' éth-1' yl)-1 (acétamido-4" pipérazin-l" yl méthyl)-2 benzimidazoles à la formule (I) suivante:
(I) dans laquelle:
- Ar désigne:
? un noyau phényle substitué par un groupe alcoxy comportant au plus quatre atomes de carbone, par un groupe alcoyle com-portant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro ou par un atome d'halogène, ou ? un radical .alpha.-furyle ou .alpha.-thiényle, et - R désigne:
? un groupement -NH2, ? un groupement -NHR' ou R' représente un groupe alcoyle com-portant de-l à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalcoyle comportant au plus 6 atomes de carbone, ou ? un groupement -NR1R2 où R1 et R2 désignent un groupe alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment conjointe-ment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi dans le groupe que constituent les ra-dicaux pipéridino, pyrrolidino, morpholino et hexaméthylène-imino, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on con-dense un composé de formule (II):
(II) où Ar a la même signification que dans la formule (I), avec une pipérazine de formule (III) (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I).

2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus en faisant réagir un alcool de formule (IV):
(IV) où Ar a la même signification que dans la formule (I), avec du chlorure de thionyle de formule (V):
SO Cl2 (V)

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la condensation du composé de formule (II) avec la pipé-razine de formule (III) est effectuée en milieu acétate d'éthyle et en présence de carbonate de sodium.

4. Procédé, selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule générale (I) Ar représente un noyau phé-nyle, et R est un groupement choisi dans le groupe constitué
par les groupements: amino, méthylamino, éthylamino, n-propy-lamino, n-butylamino, isopropylamino, iso-butylamino, tertio-butylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, diméthylamino, di-n-propylamino, diéthylamino, di-isopropylamino, pyrrolidino, hexaméthylèneimino, morpholino.

5. Procédé, selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule générale (I) R représente un groupement isopropylamino, et Ar est un radical choisi dans le groupe cons-titué par les radicaux: .alpha.-furyle, .alpha.-thiényle, p-méthoxyphényle, p-méthyl-phényle, p-chlorophényle, o-méthoxyphényle, m-méthoxy-phényle, p-nitrophényle.

6. Les (aroyl-2' éth-1' yl) (acétamido-4" pipérazin-1" yl méthyl)-2 benzimidazoles répondant à la formule (I) sui-vante:
(I) dans laquelle:
- Ar désigne:
? un noyau phényle substitué par un groupe alcoxy comportant au plus quatre atomes de carbone, par un groupe alcoyle com-portant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro ou par un atome d'halogène, ou ? un radical .alpha.-furyle ou .alpha.-thiényle, et - R désigne:

? un groupement -NH2, ? un groupement -NHR' ou R' représente un groupe alcoyle com-portant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalcoyle comportant au plus 6 atomes de carbone, ou ? un groupement -NR1R2 ou R1 et R2 désignent un groupe alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment conjointe-ment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants:
pipéridino, pyrrolidino, morpholino et hexaméthylèneimino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la re-vendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

7. Les composés de formule (I) définie dans la reven-dication 1, dans laquelle Ar représente un noyau phényle et R
représente un groupement choisi dans le groupe que constituent les groupements: amino, méthylamino, éthylamino, n-propylamino, n-butylamino, isopropylamino, iso-butylamino, tertio-butylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, diméthylamino, di-n-propyl-amino, diéthylamino, di-isopropylamino, pyrrolidino, hexaméthylène-imino, morpholino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

8. Les composés de formule (I) définie dans la reven-dication 1, dans laquelle R représente un groupement isopropylamino, et Ar est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux: .alpha.-furyle, .alpha.-thiényle, p-méthoxyphényle, p-méthyl-phényle, p=chlorophényle, o-méthoxyphényle, m-méthoxyphényle, p-nitrophényle chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.