CA1083162A

CA1083162A - Procede de preparation de nouveaux derives du cyclopentanol

Info

Publication number: CA1083162A
Application number: CA260,079A
Authority: CA
Inventors: Jean Buendia; Jeanine Schalbar
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-08-29
Filing date: 1976-08-27
Publication date: 1980-08-05
Also published as: FR2353287B1; CH613934A5; JPS5231053A; DE2638676A1; BE845598A; IE44292B1; GB1524488A; NL7609644A; FR2353287A1; US4109009A; IE44292L; DK388176A; LU75674A1

Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du cyclopentanol de formule générale : , ainsi qu'un procédé pour les préparer. Les composés obtenus selon l'invention, sont doués de propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et relaxantes du muscle lisse.

Description

~08316;~
La présente invention a pour objet de nouveaux déri~é~
du cyclopentanol de formule I :

OH R
(I) dans laquelle Rl représente un groupement carboxylique libre, sali~ié ou estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 ~ 12 atomes de carbone ou un radical COR dans lequel R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représen-te un atome d'hydrogène ou un radical tétrahydropyranyl, les traits ondulés reliant les substituants OH et Rl au noyau cyclo-pentane ou les substituants R2 et OR3 ~ la cha~ne signifiant que ces ~ubstituants peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles autour de l'atome de carbone auquel ils sont liés, le trait pointillé figurant la présence, le cas échéant, d'une double liaison.
Rl peut représenter notamment un radical carboxylique libre ou salifié par un équivalent de lithium, de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium ou par une base ~ -organique aminée; Rl peut également représenter notamment un radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, propoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle, butoxy carbonyle, isobutoxy carbonyle, tert-butoxy carbonyle, pentyloxy carbonyle, hexyloxy carbonyle, décyloxy carbonyle ou dodécyloxy carbonyle. Lorsque Rl représente un radical COR, R peut représenter unradical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou hexyle.
R2 peut représenter notamment un atome d'hydrogène, un , .. . , .. ~ ~ ,. ..

10~33162 radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, vinyle, propényle 9 butényle, éthynyle, propargyle.
L'invention a en particulier pour obJet les produits de formule générale I, dans laquelle Rl représente un groupement carboxylique libre, salifié par un atome de métal alcalin ou estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical COR, dans lequel R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydro-gène ou un radical méthyle ou éthynyle.

L'invention a plus particulièrement encore pour objet les produits de formule générale I, dans laquelle Rl représente un groupement carboxylique estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthynyle, Parmi les produits de ~ormule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et en particulier:
- Le (1 RS, 2 RS, 5 RSJ 3'~ ) (l'E) 2,3'dihydroxy 5-(3'-méthyl l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.

- Le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' ~) (l'E) 2,3'-dihydroxy 5-(3'-méthyl l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-C~-tétrahy-dropyranyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate de méthyle.
- Le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl~ cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahy-dropyranyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~ -tétrahy-dropyranyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-C~-tétrahydro ; ' ~', . ,;,~.

108316~

pyranyloxy 3~-éthynyl 1~-octényl) cyclopentane carboxylate d~éthyle L'invention a également pour objet un procédé dè prépa-ration des nou~eaux dérivés du cyclopentanol de formule I, carac-térisé en ce que:
- ou bien l'on traite un produit de ~ormule II :
O
,'C2 R4 ~ ~ (II) .

dans laquelle R4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2-tétrahydropyranyle, par un hydrure alcalin dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule III
CO R

' \ /- ~ (III) correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rl repré-sente un groupement carboxylique estérifié par un reste alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydro-gène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2-tétra-; hydropyranyle, produit de formule III que l'on traite le cas échéant, a) soit par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, pour obtenir un produit de formule IV :
OH
~ C2 R4 <
(IV) 0~
correspondant à un produit de ~ormule générale I dans laquelle Rl représente un groupement carboxylique estéri~ié par un reste , .. . .. .
, 083~2 alcoyle ayant de 1 ~ 12 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2-tétrahydropyranyle, b) soit par une base alcaline puis un acide pour obtenir un produit de formule V
OH
~ C2 H
(V) ~OR5 correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rl représen-te un groupement carboxylique libre, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical

2-tétrahydropyranyle, produit de formule V que l'on estérifie ou salifie, si désiré, par les méthodes usuelles ou que l'on traite par un alcoyle lithium de formule Li-R, R représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I' ~ C-R

correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rl représen-te COR, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2-tétrahydropyranyle, c) soit, à condition que R5 représente un atome d'hydrogène dans la formule générale III, par un agent oxydant pour obtenir un produit de formule VI

.
, . .. ~ ' ' - ' , `:

OH

(VI) ~'~'''' .' que l'on traite par un dérivé organométallique de formule R'2-Mg X dans laquelle R'2 représente un radical alcoyle linéaire QU
ramifié, saturé ou insaturé de 1 à 4 atomes de carbone et X un atome d'halogène, pour obtenir un,produit de formule IA
QH
~C2 R4 i ~ ~ ~ (I
HO ~ '2 correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rl représen-te un groupement carboxylique estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle, - ou bien l'on traite un produit de ~ormule II dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène par le diazométhane pour obtenir un produit de formule VII

~/ - .
\ j (VII) OH
que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule VIII OCH

\ - ' ~ ~ ~ (VIII) :~

.. que l'on traite par un dérivé organométallique ou organométal-- . - , . . . .
.. . ~ . , .
. . ..
.
:- .

1083~Z
loidique R'2 Mg X pour obtenir un produit de formule ~énérale IX - :
OCH
,- 2 4 ¦ (IX) HO R~
que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule X
O , :,~
~ CO R4 ~ (X) HO R
que l'on traite : ' - soit, par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule IA telle que décrite précédemment, - soit, l'on traite le produit de formule X par le dihydro 2,3-pyranne pour obtenir un produit de formule X' :
O

20 \
\--~ /~ / (X' ) '~

que l'on traite par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule générale IB
OH
~ ~C2 RL~

~ / R'2 - 6 - ~ -1083:162 correspondant à un produit de formule I dans laquèlle R3 représente un groupement tétrahydropyranyle, R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, Rl représente un groupe-ment carboxylique estérifié par un reste alcoyle ayant de 1 ~ 12 atomes de carbone, et que le cas échéant, on traite les produits de formule I ci-dessus obtenus dans laquelle Rl représente C02 R4, par un alcalin puis un acide pour obtenir les produits de formule I dans laquelle Rl représente un groupement carboxylique libre que l'on peut le cas échéant, salifier ou estérifier par les méthodes usuelles-Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, l'hydrure alcalin que l'on fait réagir sur le produit de formule générale II, est de pré~érence un borhydrure alcalin tel que le borhydrure de sodium ou de potassium utilisé ~ froid, mais on peut également utiliser d'autres hydrures alcalins tels que par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium utilisé à
une température inférieure à 0C.
Le catalyseur que l'on peut utiliser pour réduire la double liaison du produit de formule III pour obtenir le produit de formule IV, est de préférence le palladium sur charbon mais on peut également utiliser par exemple du platine ou un sel de platine.
La base alcaline que l'on peut faire réagir sur le pro-duit de formule III pour obtenir le produit de formule V est de préférence l'hydroxyde de sodium, mais on peut également utiliser par exemple l'hydroxyde de potassium ou un bicarbonate ou un carbonate alcalin tel que par exemple le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium.
L'agent oxydant que l'on fait réagir sur Ie produit de formule générale III dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule VI est de préférence la dichlore dicyano quinone, mais on peut également utiliser par exe~ple le silicate d'argent dans des conditions douces.

-La réaction d'un dérivé organométallique oU organo-métalloidique sur le produit de formule VI ou sur le produit de formule VIII, a lieu dans les conditions habituelles mises ordinai-rement en jeu dans une telle réaction, c'est-~-dire en milieu anhydre dans un solvant aprotique tel que l'éther ou le tétra-hydrofuranne par exemple~
L'agent d'oxydation que l'on utilise pour transformer le produit de formule VII en produit de formule VIII est de préférence le silicate d'argent, mais on peut également utiliser la dichloro dicyano quinone.
L'acide que l'on utilise pour transformer le produit de formule IX en produit de formule X est de préférence l'acide chlorhydrique aqueux mais on peut également utiliser d'autres acides tels que l'acide sulfurique ou l'acide trifluoracétique aqueux.
L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer le produit de formule X en produit de formule IA est de préférence le borhydrure de sodium utilisé à température ordinaire mais on peut également utiliser l'hydrure de sodium et d'aluminium à une température inférieure a C. Il en est de m~me pour la trans-formation du produit de formule X' en produit de formule IB.
Le milieu alcalin que l'on utilise pour transformer les produits de formule générale I pour lesquels Rl représente C2 R4 pour obtenir les acides correspondants est de préférence -l'hydroxyde de sodium ou de potassium mais on peut également utiliser l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde de lithium ou un bicarbonate de sodium ou de potassîum, pour obtenir les esters :
correspondants aux acides de formule I, on peut soit les traiter ;.
par l'alcool correspondant à l'ester désiré en présence d'un 30 agent acide soit, traiter les esters déjà obtenus par le procédé, ~ - par transestérification à l'aide de l'alcool approprié.
La salification des produits de formule I pour lesquels iO83162 Rl représente un groupement carboxylique libre peut être ~éalisée par les méthodes usuelles. Elle peut être obtenue, par exemple, par action sur ces acides d'une base minérale telle que par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou d'une base organique comme la ~riéthylamine. Cette salification est réali-sée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que 1'eau, l'éther éthylique, 1'éthanol ou 1'acétone.
La formule générale I comporte des traits ondulés figurant les diverses conformations possibles des substituants autour des atomes de carbone auxquel ils sont liés. Les consti-tuants des mélanges, le cas échéant, formés par ces différents produits peuvent ~tre séparés par les méthodes physiques habi-tuelles en particulier par chromatographie. Les produits de formule I peuvent exister sous formes racémiques ou optiquement actives, les isomères optiquement actifs peuvent être séparés par les méthodes habituellement employée; on peut citer par exemple le dédoublement des acides à l'aide des sels formés avec des bases optiquement actives.
Les dérivés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils présentent notamment une activité antagoniste des prostaglandines. Les produits possèdent également une action antibiosynthèse des prostaglandines.
Ils sont doués notamment de propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et relaxantes du muscle lisse.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement des affec-tions causées par l'hypersécrétion des prostaglandines ou pour prévenir ces affections.
Ils sont donc utilisables en thérapeutique par exemple dans le traitement des douleurs affectant les muscles lisses, dans les algies aigues ou chroniques, dans les inflammations telles les affections rhumatismales ou dans celles de la peau et de l'oeil (uveites) dans les hyperthermies, traduisant une réaction . . .

~83162 de défense. Ils peuvent également être utilisés dans les affec-tions résultant d'une hyperactivité de certains muscles lisses telles que les affections vascu]aires (rétinopathies diabétiques et constrictions cérébrales) les bronchoconstrictions (asthme et allergie) les hypermotilités intestinales, les dysménorrhées, les menaces d'avortement ou d'accouchement prématuré.
Les composés thérapeutiquement actifs de formule I tels que définis ci-dessus,notamment ceux décrits dans les exemples et plus particulièrement ceux précédemment nommés peuvent donc etre utilisés à titre de médicaments.
Les produits de formule I thérapeutiquement actifs peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, a titre de principe acti~, l'un au moins desdits pro-duits.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis-trées par voie buccale, rectale, parentérale ou locale en applica-tion topique sur la peau et les muqueuses~
Ces compositions peuvent ~tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéi~iés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes acti~s peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserYateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie - ~

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d'administration, de l'affection traitée, du sujet en cause et des produits considérés.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour par voie orale.
Les produits de formule II dans lesquels R4 représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont connus.
Les produits de formule II qui ne sont pas connus peuvent être préparés à partir des produits connus par transéstérification à
l'aide de l'alcool approprié.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
EXEMPLE 1: tl RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR? (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-hyd~y l'-octényl) cycloPentane carboxylate d'éthyle et (l RS, 2 SR, 5 RS

3'SR) (l'E) 2-h~drox~_5-(3'-hydroxy 1'-octényl~ cyclopentane carboxylate d'éth~le.
.
On mélange 572 mg de 3-(3'-~-hydroxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, 23 cm3 d'éthanol, 2,3 cm3 d'eau et 85 mg d'hydroborure de sodium, agite pendant 2 heures à
5C, ajoute quelques gouttes d'acétone puis verse dans une solution saturée de phosphate monosodique.
On filtre, évapore le solvant, reprend à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 520 mg de mélange d'osomères 2~-OH et 2~-OH que l'on sépare par chroma-tographie sur silice en éluantau chlorure de méthylène à 2 ~ de méthanol~ On obtient 203 mg de l'isomère ~ et 226 mg de l'isomère ~ ~u produit attendu.
Analyse: C16 ~28 4 Calculé: C % 67,6 H % 9,85 Trouvé: ~: 67,6 ~: 67,9 ~: 9,5 ~: 9,5 EXEMPL~ 2: (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'~) (l'E) 2,3'-dihydroxY 5-(3'-méthyl l'-octényl) cYclopentane carboxylate d'éthyle.
Stade A: (1 RSL 2 RSL 5 RSL l'E) 2-hydroxy 5-(3'oxo l'-octenyl) .

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cyclopentane carboxylate d'eth~
On agite pendant 20 heures un mélange de 1 g de l'isomère ~ obtenu à l'exemple 1, 20 cm~ de dioxane et 1,6 g de dichloro dicyano quinone, puis on filtre, verse le filtrat dans l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave ~ la soude diluée, puis ~ l'eau, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1) et obtient 940 mg de produit attendu.
Stade B : (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' ) (l'E) 2,3'dihYdrox~ 5-(3'-méthyl l'-octényl) cYclopentane carboxylate d~éthyle.
On dissout 850 mg de produit obtenu au stade A dans 50 ml de tétrahydrofuranne, puis ajoute à 0C 9,3 cm3 d'iodure de méthyl magnésium 0,965 N dans l'éther, maintient sous agitation pendant 20 heures à 20C, ver~e dans l'eau glacée additionnée de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, lave l'extrait à
l'eau salée, puis sèche et évapore le solvant. On obtient 873 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle et chlorure de méthylène~
acétate d'éthyle. On obtient 475 mg de produit attendu.
- Rf. = 0,22 (silice-cyclohexane, acetate d'éthyle-l,l~.
EXEMPLE 3 : (1 RS, 2 SR, 5 RSL 3'SR~ (l'E) 2,3'-dih~droxy 5-(1'-octén~l) cycloPentane carbox~late de nonyle.
On chauffe à 40-45C pendant 1 heure un mélange de 200 mg de l'isomère 2 ~ obtenu à l'exemple 1, 4 cm3 de méthanol, 1,5cm3 d'eau et 1,4 cm3 de soude 1 N, évapore à sec, reprend à l'eau, lave à l'acétate d'éthyle, acidifie par l'acide chlorhydrique 1 N
et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, évapore de solvant et obtient 189 mg d'acide brut.
On ~joute ~ cet acide 4 cm3 de chlorure de méthylène, 0,5 cm3 d'alcool nonylique et 0,2~ cm3 de triéthylamine et agite pendant 10 minutes, puis introduit 150 mg de chlorure de para-toluène sulfonyle. On agite pendant 1 heure 30, ajoute de l'acétate .

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d'éthyle, lave ~ l'eau salée, sèche et évapore à sec. On chroma-tographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthyl~ne à 2 % de méthanol. On obtient 78 mg de produit attendu,(F - 40C).
EXE~PLE 4 : (1 RS 2 SR, 5 RS. 3'SR) (l'E) 2.3'-dihYdroxY 5-(1'-octényl ? ~clopentane carboxylate de déc~yle.
On opère d'une manière analogue ~ celle qui est décrite dans l'exemple 3, en préparant intermédiairement 166 mg de sel de sodium de l'acide par action du bicarbonate de sodium, puis en utilisant l'iodure de décyle dans le diméthylformamide. On obtient 138 mg de produit attentu, (F = 37C).
EXEMPLE 5 : (1 RS, 2 SR~ 5_RS, ~' ~ ) (1'E) 2 ? 3'-dih~droxy 5-(3'-méthyl l'-octényl) c~clopentane carboxYlate d'éthyle.
St_de A : (1 RS. 2 SR~ 5 RS~ l'E) 2 hydrox~ 5-(3'-oxo l'-octén~l) cyclopentane carboxylate d'ethYle.
On op~re d'une manière analogue à celle décrite au stade A de l'exemple 2, au départ de 1 g de l'isomère ~ obtenu à
l'exemple 1 et obtient 930 mg de produit attendu.
St_de B : ~ RS 2 SR~ 5 RS~ 3'~ ) ~l'E) 2~3'-d-ihydroxy 5-t3'-méthyl l'-octényl) c~clope~tane carhoxylate d'éthyle.
On op~re d'une manière analogue à celle décrite au stade B de l'exemple 2, au départ de 700 mg de produit obtenu au stade précédent et obtient 390 mg de produit attendu - R~ = 0,25, (silice - chlorure de méthylène, acétate d'éthyle - 85 - 15).
EXEMPLE 6 : (1 RS, 2 SR~ 5 RS!_3'SR) (l'E) 2~hYdroxv 5-(3'-~
.
tétrahYdropy~ranyloxy 1'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle (1 RS 2 RS~ 5 RS 3'SR2 (l'E) 2-hydroxy 5-(3- ~-tétrahYdro-pyra_yloxy 1'-octényl) cyc~_opentane carboxylate d'éthYle e-t (1 S~
2 RS. 5 RS, 3'SR) (l'E~ 2-hydrox~ 5-(3'- ~- tétrahydropyranyloxy l'-octénYl) cvclopentane carboxylate d'éthyle.
On agite pendant 2 heures un mélange de 14 g de 3-(3' -~-tétrahydropyranyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carbo-xylate d'éthyle, 200 cm3 d'alcool isopropylique, 20 cm3 d'eau : , , et 5,6 g d'hydroborure de sodium, ajoute lentement de l'acétone au mélange, puis verse dans une solution aqueuse sat~rée de phos-phate monosodique.
On filtre, amène à sec et reprend à l'acétate d'éthyle.
On lave àl'eau et sèche, puis évapore le solvant. On chromato-graphie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle, (8-2) à 0,1 % de triéthylamine et obtient 3,4 g d'isomère ~-OH (2SR), 4 g d'isomère ~-OH (2 ~S) et 570 mg d'isomère ~-~-OEt (1 SR), ~-OH (2 RS) du produit attendu.

Analyse: C21 H36 5 Calculé: C % 68,44 H % 9,85 Trouvé: isomère ~-OH 68,2 isomère ~-OH 9,6 isomère ~-OH 68,1 isomère ~-OH 9,7 EXEMPLE 7: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR? _-hydroxy 5-(3'-a-tétrahYdr pyranYloxy l'-octyl) cYcloPentane carboxylate d'éthYle. ;~
. .
On dissout 513 mg de l'isomère ~-OH obtenu dans l'exemple 6 dans 12,5 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute 150 mg de charbon palladié (à 10~) puis maintient sous atmosphère d'hydrogène jus-qu'à fin d'absorption. On filtre, évapore le solvant et chromato-graphie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) à 0,1 % de triéthylamine. On obtient 313 mg de produit attendu, Rf = 0,29 (silice, cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3), 0,1 % triéthylamine). ~ -EXEMPLE 8: Ac_ e (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydrox~_~-(3'--tétrahYdroPyranyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxYlique~
On agite pendant 3 heures à 20C un mélange de 3,1 g de l'isomère ~-OH obtenu dans l'exemple 6, 50 cm3 de méthanol et 8,15 cm3 de soude 2 N, évapore ensuite les solvants à 35-40C, reprend à l'eau, lave à l'éther, sature la so ~ ion par du chlorure de sodium puis acidifie par' l'acide chlorhydrique. On extrait à

l'éther, laveà l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 2,6 g de produit attendu.

~0831~i~

~ Cl(~ 113, (15 Calculé: C % 67,03 ll % 9,47 Trouvé: 66,8 9,5 EXEMPLE 9: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) ~l'E) 2-hydroxY 5-(3'-~-t tra-~
hydropyranyloxy_l' octényl~ cyclopentane carboxYlate de butylé.
On dissout 240 mg du produit obtenu dans l'exemple 8 dans 1 cm3 d'éthanol puis ajoute 59 mg de bicarbonate de sodium dans 1 cm3 d'eau et évapore à sec.
On reprend le sel de sodium dans 3,8 cm3 de diméthyl--~ormamide, ajoute 0,8 cm3 d'iodure de butyle, agite pendant 3heures à 20C, évapore le solvant, reprend le résidu par un mélange eau-acétate d'éthyle, decante, sèbhe la phase organique et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ~75-25) à 0,1 % de triéthylamine et obtient 220 mg de produit attendu, Rf= 0,22 (silice-cyclohexane-acétate d'éthyle (75-2S) - triéthylamine 0,1 %).
EXEMPLE 10: ~1 RS, 2 SR, 5 RS,_3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétra-hydropYranyloxy l'-octénYl) cyclopentane carboxylate de méthyle.
On dissout 400 mg du produit obtenu dans l'exemple 8 dans 3 cm3 de méthanol et ajoute lentement une solution de diazo-méthane dans le chlorure de méthylène.
On agite pendant 10 minutes puis évapore à sec et chroma-tographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) à 0,1 ~ de triéthylamine. On obtient 363 mg de produit attendu, Rf = 0,28 (silice - cyclohexaneacétate d'éthyle (6-4) - triéthylamine 0,1 %).
EXEMPLE 11: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétra-hydropyranyloxy l'-octénYl) cYclopentane carboxylate de propYle.

On opère d'une manière analogue a celle décrite à

l'exemple 9, au départ de 703 mg de sel de sodium et d'iodure de n-propyle dans le diméthylformamide, on obtient 434 mg de produit attendu, Rf = 0,45 (silice-cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) -O,1 % triéthylamine).
EXEMPLE 12 : (1 RS, 2 RS. 5 R~ 3~SR) 2-hydrox~ 5-(3'- ~
tétrahydrop~ranyloxy l'-octyl) c~clopentane carboxylate d'éthyle.
On opère d'une manière analogue ~ ce~le décrite à l'exem-ple 7, au départ de 500 mg de l'isomère lRS, ~-OH obtenu dans ]'exemple 6 et obtient 191 mg de produit attendu, Rf = 0,25 (silice - cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) - 0,1 % triéthylamine).
EXEMPLE 13 : Acide (1 RS. 2 RS, 5 RS. 3'SR) (l'E) 2-hvdroxY
5-(3~--c-~-tétrah~dropyranyloxy l'-octénvl) cyclopentane carbox~-ll~ue .
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem-ple 8, au départ de 3,5 g de l'isomère lRS, ~ -OH obtenu dans l'exemple 6 et obtient ~,1 g de produit attendu.
nalySe : C19 H32 5 Calculé : C % 67,03 H % 9,47 Trouvé : 66,8 9,4 EXEMP~E 14 : ( 1 RS. 2 RS. 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxv 5-(3'-~ -tétrahydro~yran~loxy l'-octénvl) cYclopentane carboxYlate de méthyle.
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem-ple 10, au départ de 0,85 g du produit obtenu dans l'exemple 13 et obtient 0,8 g de produit attendu, Rf = 0,25 (silice - cyclohexa-ne-acétate d'éthyle (6-4) - 0,1 % triéthylamine).
EXF~PLE 15 : (1 RS, 2 RS. 5 RS,_ 3'SR) (l'E~ 2-hYdroxy-5-(3~- a-tétrahydropyranyl-o-x~ _ -octényl) c~clopentane carboxylate de propyl`e On opère d'une manière analogue ~ celle décrite à l'exem-ple 11, au départ de 457 mg de sel de sodium du produit préparé à
l'exemple 13 et d'iodure de n-propyle et obtient 392 mg de produit , .. .. . .
,. . .
. . . .

~083162 attendu, Rf = 0,32 (silice - cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) -0,1 % triéthylamine).
EXEMPLE 16 : RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E~ 2-hydroxy 5~
hydrox~ 3'-éthynyl l'-octényl~ cyclopentane carboxYlate d'éthYle Stade A : ~5 RS, 3'SR, l'E) _-méthoxy 5-~3'_hYdroxy l'=octényl) l-cyclopentène carbox~late d'éthyle.
On dissout 7,01 g de 3-(3'- Q-hydroxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute à 0C ~00 cm3 d'une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène à 15 g/litre. On agite pendant 4 heures à 20C, concentre à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (4-6) à 0,01 % de triéthylamine. On obtient 6,3 g de produit attendu.
St_de B : (5 RS, l'E) 2-méthoxY 5-(3'-_xo l'_oct~nyll l-cy_lo-_ pent~ne carboxylate d'éthyle On porte au reflux pendant 1 heure un mélange de 100 mg du produit obtenu au stade A, 15 cm3 de benzène et 211 mg de silicate d'argent à 93 % , filtre et évapore le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2) à 0,5 % de triéthylamine et obtient 70 mg de produit attendu, Rf - 0,2 dans le mélange utilisé plus haut.
Stade C : ~5 RS~ ~ ' RS , 1 ' E ) 2-methoxy 5-(3'-hxdroxy 3'-éthynyl l'_octényll l-c~clopentène carboxylate d'thvle et (5RS~ 3'SR l'E~
2-méthox~ 5-~3'-hydroxy 3'-éthyn~l l'-o_ténYl~ l-c~clopentène carboxylate d'éthyle.
On dissout 660 mg du produit obtenu au stade B dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute à-10C, 3,3 cm3 d'une solu-tion 0,9 M de bromure d'éthynyl magnésium (obtenue à partir de bromure d'éthyl magnésium et d'acétylène dans le tétrahydrofuranne).
On maintient sous agitation à -5C jusqu'à disparition du produit de départ puis verse dans une solution saturée de chlorure ,' ~

:: -. , . ~ . . ,' ~ . ' 1~83162 d'ammonium, extrait à 1'éther, sèche et evapore le solvantr Onchromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acé-tate d'éthyle (9-1) à 0,5 % de triéthy-lamine. On obtient 144 mg d~isomère ~ -OH et 216 mg d~isomère ~-OH attendus, Rf = Ot26 et 0,23 dans le mélange utilisé plus haut.
Stade ~ S, 5 RS~ 3'S~ l'E~ 2-oxo 5= ~'-hydroxY 3'=éth~nyl l'-octénvl) cycloæentane carboxvlate d'éthyle.
On agite pendant 70 heures à 20C un mél~nge de 1,135 g de l'isomère C~-OH obtenu au stade C, 35 cm3 d'éthanol, 3,5 cm3 d'eau et 0,87 cm3 d'acide chlorhydrique ] N, verse dans l'eau, extrai-t à llacétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2) et obtient 846 mg de produit attendu, Rf = 0,33 dans le mélange utilisé plus haut.
State E : (1 RS, 2 SRl 5 RS 3'SR l'E) 2-hy~roxY 5-(3'-hYdr éthynyl l'-octényl)_cyclo~entane ca_boxylat_ d'éthyle.
On mélange 390 mg du produit obtenu au stade D, 10 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau puis ajoute à +5C, 53 mg de borohydrure de sodium et maintient sous agitation pendant 2 heures. On verse dans l'eau, extrait a~l chlorure de méthylène, lave à l'eau, s~che et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2) et obtient 180 mg de produit attendu, Rf = 0,13 dans le mélange utilisé plus haut.
EXEMPLF. 17 : ~1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR~ (l'E) 2-hydroxv 5-(3'-~ -tétrahydropyranyloxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle et (1 RS, 2 _~ 5 RS 3'SR) (l'E) 2-hvdroxY
5-(3'-~ -tétrahydropyranyloxy 3'-éthynyl l'-octénYl) cYclopentane carboxylate d'éth~le.
Stade A ~ RS~ 5_RSL 3'SR 1'E~ 2=oxo_5-~3'- ~=tétra_vdropyra_ nylox~ 3'-éth~nyl l'-octén~l) cyclo~entane carbox~late d'éthyle.

. . .

~0~3316Z

On maintient pendant 16 heures so~s agitation à 20 C
un mélan~e de 840 mg du produit obtenu au stade D de l'exemple 16, 17 cm3 d'éther, 0,84 cm3 de dihydropyranne et 8,4 mg d'acide paratoluènes~lfonique, rajo~te ensuite quel~ues gouttes de pyridine puis verse dans l'eau et extrait à l'éther de pétrole. On lave l'extrait au bicarbonate de sodium et à l'eau, sèche et évapore le solvant. On chromatogrpahie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25) à 0,1 % de triéthyl-amine et obtient 1,05 g de produit attendu. On chromatographie une seconde fois le produit obtenu ci-dessus et sépare les deux iso-mères au niveau du tétrahydropyranyle. On obtient ainsi 545 mg de l'isomère A (Rf = 0,3) et 433 mg de l'isomère B (Rf = 0,22).
Stade B: (l RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR, l'E) 2-hydroxy 5-(3'~-tétra-_______ _______~_________________________ __ _ ___ __________ hydropyranyloxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclo~entane carboxylate ___ ___ ___ _______ _ ____._____ ____ ___ _____________ ____ d-ethYle--t-ll-RSL-2-RS'-s-RS~_3'SR~ 1'E1 2-hydroxy 5-~3'-~-tetra hydropyranyloxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclo~entane carboxylate ___ ___ __ _______ _ _________ ____ ___ _____________ ____ d'ethyle On mélange 545 mg du produit obtenu au stade A (isomère A), 13,9 cm3 d'éthanol et 1,4 cm3 d'eau, a~oute à -5C,0C, 56 mg d'hydroborure de sodium et maintient sous agitation pendant l heure.
On verse dans une solution aqueuse de phosphate monosodique, ex-trait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mé-lange benzène-acétate d'éthyle (8-2) à 0,1 ~ de triéthylamine et obtient 205 mg d'isomère ~-OH et 167 mg d'isomère ~-OH du produit attendu, (Rf = 0,4 et 0,35 dans le mélange utilisé plus haut).
EXEMPLE 18: (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'RS( (1'E) 2-hydroxY 5-/3'-éthynyl 3'-(~-tétrahvdropyranyloxy)_l'-octényl/ cYclopentane carboxylate d'éthyle et (l RS, 2 SR, 5 RS, 3'RS) (l'E) 2-hydroxy 5-~3'-é_hynyl 3'-(~-tétrahYdropyranYloxy) l'-octényl/ cycloPentane tane carboxylate d'éthyle.

iO~3~62 Stade A~ Rs~-5-RsL-3'RsL-l'E)-2-oxo-5-(3~-hydroxy 3'-ethynyl l'-octenyl) cyclo~entane carboxylate d'ethyle On opère d'une manière analogue à celle décrite au stade D de l'exemple 16, au départ de 130 mg de l'isomere 3'RS, ~-OH obtenu au stade C de l'exemple 16, on obtient 70 mg de produit attendu, (Rf - 0,4, silice-benzène-acétate d'éthyle (8-2).
Analyse: 18 26 4 Calculé:C % 70,56 H ~ 8,55 Trouvé: 70,3 8,4 10 Stade B:(1 RS 5 RS, 3'RSL l'E) 2-oxo 5-~3'-éthynyl 3'-(~-tétra-_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _L__ __ _ _ __ _ _ _ __ __ __ __ __ _ _ _ _ _ __ __ _ _ __ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ hydro~yranyloxyl l'-octényl~ cyclo~entane carboxylate d'éthyle.
___ ___ ___ _________ _ __ ___ _____________ __________ ___ On opère d'une manière analogue à celle décrite au stade A de l'exemple 17 au départ de 258 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 306 mg de produit attendu, (Rf = 0,32, silice-cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) à 0,1 % de triéthyla-mine).
Stade C: ~l_RSL_2 R_L_5_R_L_3'R_L_l'E1 2-hydroxy 5-~3'-ethynyl 3'-(~-tetrahydro~yranyloxyL l'-octenyl~ cyclopentane carboxylate d'éthyle et (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'RS, l'E) 2-hydroxy 5-~3'-éthynyl ____ _____ 3'-(~_tetrahydro~y a_yloxy)_l'-octenyl~ cyclopentane carboxylate d'ethyle - On opère d'une manière analogue à celle décrite au stade B de l'exemple 17, au départ de 280 mg du produit obtenu au stade précédent, et obtient 55 mg d'isomère ~-OH et 27 mg d'isomère ~-OH
attendus, (Rf = 0,25 et 0,21, silice-cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) à 0,1 % de triéthylamine)~
EXEMPLE l9: (1 RS, 2 RS, 3 RS, 3"SR) (l"E~ 2-(1'- atanon l'-yl) . .
3-(3"-~-tétrahydropyranYloxy l"-octényl) cyclopentanol. -On mélange 260 mg du produit obtenu dans l'exemple 13 et 13 cm3 d'éther, ajoute à 0 C, 1,97 cm3 d'une solution 1,2 M de propyllithium dans l'éther, agite pendant 30 minutes 0C, verse dans un mélange eau, glace, acétate d'éthyle, phosphate monoso-.,.,. . .. - - . . ................ . .
~: - . - , ~

1~33162 dique, décante, extrait de nouveau à l'acétate d'éthyle, sèche l'extrait obtenu et évapore le solvant. On chromatographi~ le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et obtient 126 mg de produit attendu, (Rf = 0,2 dans le mélange utilisé plus haut).
EXEMPLE 20: (1 SR, 2 RS, 3 RS, 3"SR) (l"E) 2~ butanon l'-~1) 3-(3"-~-tétrahydropYranyloxy l"-octényl) cyclopentanol.
On opère d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 19, au départ de 230 mg du produit obtenu dans l'exemple B et de 1,68 cm3 d'une solution de propyllithium 1,25 M dans l'éth~r.
On obtient 102 mg de produit attendu, (Rf = 0,27, silice-cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3)).
Etude pharmacologique On désignera dans cette étude:
- Par produit A: le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Par produit B: le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Par produit C: le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' ~) (l'E) 2,3'-dihydroxy 5-(3'-méthyl l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Par produit D: le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2,3'-dihydroxy 5-(1'-octényl) cyclopentane carboxylate de nonyle.
- Par produit E: le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' ~) (l'E) 2,3'-dihydroxy 5-(3'-méthyl ll-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Par produit F: le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (1~E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy ll-octényl) cyclopentane carboxy-` late dléthyle.
- Par produit G: le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (1~E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxy-late d'éthyle.
- Par produit H: le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy l'-octyl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.

. ~

Par produit I: le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxy-late de méthyle.
Par produit J: le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy l'-octényl)cyclopentane carboxylate de propyle.
Par produit K: le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy 1'-octyl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
Par produit L: le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate de méthyle.
Par produit M: le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate de propyle.
Par produit N: le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) ~l'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy ~'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
Par produit O: le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane i `
carboxylate d'éthyle.
Par produit P: le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
Par produit Q: le (1 RS, 2 RS, 3 RS, 3"SR) (l"E) 2-(1'-butanon l'-yl) 3-(3"-~-tétrahydropyranyloxy l"-octényl) cyclopentanol.
Par produit R: le (1 SR, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (l'F.) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyranyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
Par pr-oduit S: le (1 SR, 2 RS, 3 RS, 3"SR) (l"E) 2-(1'-butanon 1'-yl)3-(3"-~-tétrahydropyranyloxy l"-octényl) cyclopentanol.

- Activité d'anta~onisme vis à vis de l'effet contracturant ~

10~3162 de la prostagladine E2.
.= . .. . ~_ _ __ On utilise pour mesurer ~ette activité, une technique de MAGNUS .
Une portion de colon attenante au caecum est prélevée sur un rat, puis lavée avec une solution de Krebs* à 37C. Le colon est suspendu dans un bain de liquide de Krebs* oxygéné, ;a 37 C. Les contractions de l'organe sont enregistrées au moyen d'un capteur relié à un polygraphe Sanborn*.

L'organe est d'abord étalonné avec la prostaglandine E2.
On recherche la concentration nécessaire pour obtenir une contraction notable (5 à 10 ng/ml). Le produit antagoniste à tester est ajouté au bain 30 secondes avant la dose étalon de PGE2 et on mesure l'intensité de la contraction obtenue.
La concentration du produit inhibant de 50 ~ la contrac-tion provoquée par la PGE2 est déduite de la droite effet-log de dose: cette CI 50 est exprimée en ~g/ml.
Les résultats obtenus sont les suivants:

. .. __ . _ . _ Antagonisme vis à vis de PG E2 CI 50 en ug/ml -- . ~ .....
Produit A 20 ;~
Produit F 20 ~`
Produit G __ 2) Activité relaxante sur l'~léon de cobaye On utilise pour mesurer cette activité, la meme technique que précédemment.
La portion terminale de l'ileon est prélevée sur le cobaye, puis lavée avec une solution de Tyrode* à 37C. L'iléon est suspendu dans un bain de liquide de Tyrode* à 37C, oxygéné.
Les contractions sont enregistrées au moyen d'un capteur relié
à un polygraphe Sanborn*.

* Marques de commerce B

- ~ . .. : : . ..
:: . . . : . . : . . :

Le produit ~ tester est ajouté au bain de l'organe sous un faible volume. La concentration qui provoque une suppression des contractions spontanées et un relâchement de - l'organe, entra~nant un abaissement de la ligne de base, est considérée comme relaxante.
Les résultats sont exprimés en ~g/ml.
; Les résultats obtenus sont les suivants :
. . . -~
Action rela- Action rela-xante sur xante sur l'iléon de l'iléon de cobaye ~g/ml cobaye ~g/ml Produit A 20 Produit J 10 Produit B 20 Produit K 5 Produit C 1 Produit L 5 Produit D 10 Produit M 5 Produit E 5 Produit N 5 Produit F 20 Produit 0 10 Produit G 20 Produit P 5 Produit H 10 Produit Q 10 Produit I 5 _ _ _ -3) Activité anal~ésique : test des étirements provoqués par l'acide aoétique.
Ce test est basé sur l'observation de Koster et coll., selon laquelle l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque~ chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou atténuent ce syndrome. L'acide acétique est utilisé dilué dans l'eau à la concentration de 1 ~0 et la dose déclenchant le syndrome est de 100 mg par Kg.
Les produits étudiés sont administrés par voie orale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à Jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements - 24 _ ' ' .

~8316Z

sont comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de 15 minutes commen~ant aussitôt après l'injection d'acide acétique. L'effet analgésique pour chaque dose du produit étudié est exprimé en pourcentage de protection par rapport aux témoins et on détermine la DA50, dose nécessaire et suffisante pour réduire de 50~ le nombre des étirements.
Les résultats obtenus sont les suivants:

.
Activité
analgésique ;
DA 50 en mg/Kg ~ ~ . . . ...
Produit B 100 Produit F ~ 100 Produit G ~ 100 Produit P ~ 100 . , ..,. .

4) Etude de l'effet inhibiteur des produits de formule I sur la biosynthèse des prostaqlandines SYnthèse de Prostaqlavndines à Partir d'a ~ e arachidonique Par les Prostaqlandine -sYnthetases se Poumon de cobaYes.

Technique inspirée de J~Ro VANE - Nature New - Biology (1971) 231, p. 232 - 235 Méthode Les poumons de cobayes adultes (2 par série) sont excésisé rapidement et lavés avec du milieu de Bucher* modifié, glacé. Le tissu pulmonaire est homogénéisé par un broyeur TURRAX* pendant 1 minute. L'homogenat est centrifugé à 1200 g pendant 20 minutes. Le surnageant est utilisé comme préparation de prostaglandine - synthetases.

~ 'acide arachidonique est mis en solution dans l'éthanol de manière à obtenir une concentration de 10 mg/ml, puis on effectue une dilution dans du carbonate de sodium en solution aqueuse à 0,2%; enfin, on effectue une nouvelle dilution avec du milieu deBucher* modifié,de manière à obtenir une concentration B *Marquede commerce ..

10 8 316'~
finale de 200~ug/ml.
Les inhibiteurs de biosynthèse sont mis en so]utions aqueuses ou légèrement alcooliques (20 % au maximum).
On prépare ainsi des tubes contenant :
-1ml de préparation de prostaglandine-synthetases - lO ~g d'acide arachidonique - O,1 ml de solution d'inhibiteur ou pour les temoins un volume égal d'eau ou d'alcool dilué.
Les tubes sont incubés avec agitation 30 minutes à 37C
en aérobie. Chaque exprérience comprend :
- l tube contenant l'inhibiteur de biosynthèse - l témoin de biosynthèse (acide arachidonique incubé) - l témoin (acide arachidonique non incubé) Ce dernier témoin permet d'evaluer la quantité de pros-taglandines naturelles présentes dans le broyat de poumon. Les résultats obtenus avec ce témoin doivent donc être retranchés du témoin de biosynth~se et de tous les essais.
Les réactions sont stoppées par immersion dans l'eau bouillante jusqu'à ce que les protéines soient coagulées.
Dosa~e Le dosage de l'activité "prostaglandine - like " a été
effectué biologiquement sur colon isole de rat suspendu dans du liquide de Krebs, additionné pour augmenter la spécificité, des antagonistes d'autres médiateurs contracturants susceptibles d'interférer. Ces antagonistes sont : la mépyramine, la scopo-lamine, la méthysergide, la phénoxybenzamine, le propanolol.
rlésultats :
La comparaison des contractions enregistrées en l'absence ou en présence du produit à tester permet de calculer le pour--~ 30 centage d'inhibition de biosynthèse.
On exprime l'activité antibiosynthèse en CI50 (50 %
d'inhibition), concentration obtenue graphiquement en traçant . . . .. . .
. .. .
- , : , -. ., , . . ~ . , 1o8316Z

la droite, % d'inhibition par rapport au témoin incubé / log de la concentration en ~g/ml, . ~
Produit CI50 en 10 M
..
M 6,52 ¦ :
R 5,42 F 0,54 G 2,04 è
. S 6,28 B 3,76 C 5,03 ., D 5,23 E 6,o4 P 3,82 . 2,29 . .

- . . .~

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :

1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés du cyclo-pentanol de formule I :

(I) dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique libre, salifié ou estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical COR dans lequel R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical tétrahydropyranyle, les traits ondulés reliant les substituants OH et R1 au noyau cyclo-pentane ou les substituants R2 et OR3 à la chaîne signifiant que ces substituants peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles autour de l'atome de carbone auquel ils sont liés, le trait pointillé figurant la présence, le cas échéant, d'une double liaison, caractérisé en ce que :
- ou bien l'on traite un produit de formule II

(II) dans laquelle R4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2-tétrahydropyranyle, par un hydrure alcalin dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule III

(III) correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 repré-sente un groupement carboxylique estérifié par un reste alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2-tétrahydropyranyle, produit de formule III que l'on traite:
a) soit par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, pour ob-tenir un produit de formule IV

(IV) correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 repré-sente un groupement carboxylique estérifié par un reste alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hy-drogène ou un radical 2-tétrahydropyranyle, b) soit par une base alcaline puis un acide pour obtenir un produit de formule V

(V) correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique libre, R2 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un radical 2-tétrahydropyranyle, produit de formule V que l'on estérifie ou salifie, le cas échéant, ou que l'on traite par un alcoyle lithium de formule li-R, R repré-sentant un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I' (I') correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 repré-sente COR, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2-tétrahydropyranyle, c) soit, à condition que R5 représente un atome d'hydrogène dans la formule III, par un agent oxydant pour obtenir un produit de formule VI

(VI) que l'on traite par un dérivé organométallique de formule R'2 Mg X dans laquelle R'2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de 1 à 4 atomes de carbone et X un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule IA

(IA) correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle, - ou bien l'on traite un produit de formule II dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène par le diazométhane pour obtenir un produit de formule VII

(VII) que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule VIII

(VIII) que l'on traite par un dérivé organométallique ou organométal-loidique R'2 Mg X pour obtenir un produit de formule IX

(IX) que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule X

(X) que l'on traite :
- soit par un agent réducteur dans des conditions douces, pour obtenir un produit de formule IA telle que décrite précédemment, - soit l'on traite le produit de formule X par le dihydro 2,3-pyranne pour obtenir un produit de formule X' (X') que l'on traite par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule IB

(IB) correspondant à un produit de formule I dans laquelle R3 repré-sente un groupement tétrahydropyranyle, R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, R1 représente un groupement carboxylique estérifié par un reste alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et que le cas échéant, on traite les produits de formule I ci-dessus obtenus, dans laquelle R1 repré-sente CO2 R4, par un alcalin, puis un acide pour obtenir les produits de formule I dans laquelle R1 représente un groupement carboxilique libre que, le cas échéant, l'on salifie ou estérifie.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, telle que définie à la revendication l, dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique libre, salifié par un atome de métal alcalin ou estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 à 10 atomes de car-bone ou un radical COR dans lequel R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthynyle.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthynyle.

4. Procédé de préparation de l'isomère .alpha.-OH (2SR) du 2-hydroxy 5-(3'.alpha.-tétrahydropyranyloxy 1'-octenyl)cyclo-pentane carboxylate d'éthyle caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule II

(II) dans laquelle R4 est le radical éthyle et R5 est le radical 2-tétrahydropyranyle par un hydrure alcalin pour obtenir un mélange de trois isomères du produit de formule III

(III) dans laquelle R4 et R5 ont les définitions précitées, que l'on sépare pour obtenir l'isomère .alpha.-OH (2SR) du 2-hydroxy 5-(3'-.alpha.-tétrahydropyranyloxy 1'-octényl) cyclopentène car-boxylate d'éthyle.

5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'hydrure alcalin alcalin est l'hydroborure de sodium.

6. Les dérivés du cyclopentanol de formule I telle que définie à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont ob-tenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

7. Les dérivés du cyclopentanol de formule I telle que définie à la revendication 2, chaque fois qu'ils sont ob-tenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.

8. Les dérivés du cyclopentanol de formule I telle que définie à la revendication 3, chaque fois qu'ils sont ob-tenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.

9. isomère .alpha.-OH(2 SR) du 2-hydroxy 5-(3'-.alpha.-tétrahy-dropyranyloxy 1-octenyl) cyclopentane carboxylate d'éthyle chaque fois qu' obtenu par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.