CA1087201A

CA1087201A - Procede de preparation de nouveaux derives cyclopentaniques

Info

Publication number: CA1087201A
Application number: CA260,003A
Authority: CA
Inventors: Jeanine Schalbar; Jean Buendia; Michel Vivat
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-08-29
Filing date: 1976-08-27
Publication date: 1980-10-07
Also published as: GB1526499A; IE44384B1; US4072755A; DE2638677A1; NL7609645A; FR2321876B1; JPS5231050A; CH614923A5; LU75675A1; IE44384L; BE845599A; FR2321876A1; DK388276A

Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés cyclopentaniques de formule générale : (I) L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Les produits obtenus selon l'invention sont doués de propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et relaxantes du muscle lisse.

Description

: \

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés - cyclopentaniques de formule générale I:
OH
l ~I) ; ~ ' \~ ~' ' . ,' ; ~2 H : .
:. :
dans laquelle Rl représente un radical carboxylique libre, sali-fié ou estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes ~.
. . ,.:
~ 10 de carbone ou Rl représente un radical hydroxyméthyle, R2 repré-.~ sente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou .-. ~ . . .
ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de .carbone ou un radical COR' dans lequel R' représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical phényle, lesdits radicaux alcoyle et phényle étant non substitués ou substitués par un radical COOA dans :
lequel A représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, un raidcal ammonium, un équivalent de base organique aminée, ou :
un radical alcoyle ou halogénoalcoyle, les traits ondulés reliant ~-les substituant OH et Rl au noyau cyclopentane ou l'atome d'hydrogène et le substituant OR2 à la chalne signi~iant que ces substituants peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des positions posSibles autour de l'atome de carbone auquel ils sont liés, étant entendu que R2 ne peut pa6 représenter un atome .
d'hydrogène lorsque Rl représente un radical carboxylique.
. .
. I .

~ Rl peut représenter notamment un radical carboxylique ... .
; libre ou sali~ié par un équivalent de l~thium, de sodium, de :.~ potassium, de calciuml de magnésium, d'ammonium ou par une .~.

base organique aminée, Rl peut également représenter notammentun radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, iso-.. :
~ propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, tert- :.
.. . . . . . .
. ~;',.: .
.

- ~ 2~
butoxy-carbonyle.
R2 peut représenter notamment un atome d'hydrogane, un radical méthyle ou éthyle, un radical acétyle, propionyle~
hexanoyle, octanoyle, décanoyle, dodécanoyle, succinoyle, benzoyle,

2-carboxybenzoyle.
L'invention a notamment pour objet les produits de for mule générale I f dans laquelle Rl représente un groupement carboxylique estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 ~ 3 atomes de carbone ou Rl représente un radical hydroxyméthyle, R2 représente un atome dlhydrogène, un radical méthyle ou un radical COR', dans lequel R' représente un radical alcoyle ayant de 1 à 9 atomes de carbone, ledit radical étant non substitué ou ~ubstitué par un radical COOA, dans lequel A représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou R' est un radical phényle substitué par un radical COOH, les traits ondulés ayant la signification précitée, étant entendu que R2 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque Rl représente un radical carboxylique.
Parmi les produits de ~ormule générale I, on peut citer les produits décrits ci-après dans les exemples et plus particu-lièrement :
- Le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2,3'-dihydroxy 5-(1'-octényl) cyclopentane méthanol~
- Le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-C`(-hémiphta-loyloxy l'-octényl~ cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-décanoyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-méthoxy ; l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle.
- Le ~l RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3' décanoyloxy ; 1'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle - Le(l RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-hé~is~ccinyloxy .

~872~

l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle. ' L'invention a également pour objet un procédé de pré-paration des nouveaux dérivés cyclopentaniques de formule I, caractérisé en ce que : :
- soit l'on traite un produit de formule générale II

2 R4 (II) , .

: dans laquelle R4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, par un hydrure alcalin au reflux dans un solvant pour obtenir un pro~
duit de formule générale I' : ..
;. . OH :`
; ~ CH2 OH

/ (I') . OR3 .:

dans laquelle R3 a la signification précitée, correspondant à un produit de formule générale I dans laquelle Rl représente un radical hyd~roxyméthyle et, R~ représente un atome d'hydrogène . - soit l'on traite un produit de formule générale II dans la-quelle R3 représente un atome d'hydrogène, par Ull acide de `:
formule R' CO2 H, un chlorure d'acide de formule R'l COCl ou anhydride d'acide de formule (R'l CO)2O formules dans les-quelles R'l représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié
.. ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical phényle, lesdits .- -.. .. .
30 radicaux alcoyle et phényle étant non substitués ou substitués : :
. par un radical COOA' dans lequel A' représente~un radical alcoyle ou halogénoalcoyle pour obtenir ùn produit de formule générale III
~
'' '' i` ```` ~ 8 7 ~C~L -: 1~ f 2 4 ; :
: ~ / (III) <~ `/ ~ ''' \/
- OCOR'l ' , . dans laquelle R'l et.R4 ont la signification précitée, que l'on .. ` traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule générale IA` OH
~ J C2 R~
,~" 10 ~ /

: OCOR' dans laquelle R4 et R'l ont la significa-tion préci-tée, correspon-dant à un produit de formule générale I dans laquelle Rl repré- :
~ sente un groupement carboxylique estérifié et R2 représente un : radical COR', dans lequel R' représente le radical R'l1 .
; produit de formule IA que l'on traite, le cas échéant, :
lorsque R1l représente un radical alcoyle ou phényle substitués 20 - par un radical COOA' dans lequel A' représente un radical halogéno-alcoyle, par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule générale IB
~H CO R

~ (IB) ', COR"l ' ' ,;
dans laquelle 1~4 a la sign1fication précitée e-t R"l représente un radical alcoyle ou un radical phényle substitué par un groupe~
ment carboxylique libre, correspondant à un produit de formule I
dans laquelle Rl représente un groupement carboxylique estérifié
et R2 représen-te un radical COR' où R' est un radical alcoyle ou ` ,, 72~3L

un radical phényle substitué par un groupement COOA dans lequel A représente un atome d'hydrogène, produits de ~ormule IB dont :~
on salif~e, le cas échéant, la fonction carboxylique libre par une base alcaline, :
: - soit l'on traite un produit de ~ormu]e générale II dans laquel-le R3 représente un atome d'hydrog~ne par le diazométhane pour obtenir un produit de formule IV
: OCH3 ; 10 ~ C2 R4 (IV) ~/ ':

.:
dans laquelle RL~ a la signification précitée,produit de ~ormule ~;
IV que l'on traite en milieu alcalin par un agent d'alcoylation de formule R'3 X dans laquelle R'3 représente un radical alcoyle . linéaire ou ramifié ayant de 1 ~ 4 atomes de carbone et X repré-sente un atome d'halogène pour obtenir le produit de formule générale V
OCH
l C2 R4 ~ / .
( V) ,:

que l'on traite par un acide pollr obtenir un produit de formule générale VI
~ ;, CO R

(VI) .
.,' ' ~ ' OR~3 ` , . ~ ':
, ' . , ,' 7%~L
.
que l'on traite par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule générale IC
.
OH

C) . ~ / ~, .

3 :
correspondant à un produit de formule générale I dans laquelle Rl représente un groupement carboxylique estérifié par un reste alcoyle ayant de 1 ~ 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone et que si désiré, on traite les différents produits de formule générale I dans laquelle Rl représente C02 R4 par un alcalin pour obtenir les acides correspondants que l'on peut, le cas échéant, e~térifier ou salifier selon les méthodes usuelles, Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci~
dessus, l'hydrure alcalin que l'on fait réagir sur le produit de formuleII pour obtenir le produit de formule I' est de préférence le borhydrure de sodium au re~lux dans un alcanol mais on peut également utiliser le borhydrure de potassium ou l'hydrure double de lithîum et d'aluminium utilisé au reflux d'un solvant organique iner te .
Lorsque l'on Xait réagir sur le prodult de ~ormule II
un chlorure d'acide pour obtenir un produit de formule III, on utilise pour mener la réaction,à bien un accepteur d'acide chlorhydrique tel que par exemple un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou ~e base organique tertiaire telle que par exemple la triéthylamine, la pyridine ou une picoline.
L'agent réducteur avec lequel on traite le produit de formule III pour obtenir un produit de formule IA est de préférence le borhydrure de sodium mais on peut également utilise~
le borhydrure de potassium ou 1'hydrure de lithium et d'aluminium~

21~

Pour transformer~ le cas échéant, un produit de formule I~ en un produit de ~ormule IB, on utilise un agent d'hydro-g~nolyse sélecti~ comme par exemple le zinc dans 1'acide acétique.
L'agent alcalin que l'on utilise pour transformer le produit de formule IV en produit de formule V est de préférence d'hydrure de sodium mais on peut également utiliser un alcoolate de métal alcalin tel que par exemple le terbutylate de sodium ou -1'amidure de sodium. L'agent d'alcoylation utilisé dans cette transformation est de préférence un iodure d'alcoyle mais on peut également utiliser un bromure ou un tosylate d'alcoyle.
L'acide que l'on utilise pour trans~ormer les produits ; de formule V en produit de formule VI est de préférence l'acide chlorhydrique dilué dans l'éthanol mais on peut également utiliser d'autres acides dilués tels que l'acide sulfuriaue ou l'acide acétique dans un solvant organique inerte.
L'agent réducteur utilisé pour trans~ormer les produits -de formule VI en produit de formule IC est de pré~érence un borhydrure alcalin tel que le borhydrure de sodium ou de potas-sium employé ~ basse température mais on peut également utilisé
.,i. ~ . .
; 20 d'autres hydrures alcalins tels que par exemple l'hydrure double d'aluminium et de lithium employé à une température in~érieure ; à 0C.
Llalcalin que l'on utilise pour transformer les produits de ~ormule générale I pour lesquels Rl représen-te C02 R4 pour obten1r les acides correspondants est de préférence l'hydroxyde ., .
de sodium ou de potassium mais on peut également utiliser l'hydro-xyde de baryum, l'hydroxyde de lithium ou un bicarbonate de sodium ou de potassium.
Pour obtenir les esters correspondant ~ ces acides, on peut:
- soit les traiter par l'alcool correspondant à l'ester désiré
en présence d'un agent acide, ' ' ~
.

8 72~

- soit traiter les esters déjà obtenus par le procédé par trans-- estérification ~ l'aide de l'alcool approprié.
La salificat.ion des produits de formule I pour lesquels Rl représente un groupement carboxylique libre peut etre réalisée par les méthodes usuelles, Elle peut être obtenue, par exemple, par action sur ces acides d'une base minérale telle que par : exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou d'une base organi-que comme la triéthylamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un rnélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone.
La .-Eormule générale I comporte des traits ondulés figurant les diverses conformations possibles des substituants autour des atomes du carbone auxquels il5 son-t liés. Les cons-: tituants des mélanges, le cas échéant, formés par ces diEférents ; produits peuvent être séparés par les méthodes physiques habituel-les en particulier par chromatographie. Les produits de formule I peuvent exister sous forme racémique ou optiquement actives, ; les isornères op-tiquement actifs peuvent être séparés par les méthodes habituellement employées; on peut citer par exemple le ~ dédoublement des acides à l'aide des sels formés avec des bases optiquement actives, Les composés de formule I possèdent des propriétés pharmacolo~iques intéressantes. Ils présentent notamment une activi-té antagoniste des prostaglandines. Les produits possedent également une act.ion antihiosynthèse des prostaglandines.
Ils son-t doués no-tamment de propriétés analgésiques, anl;i.-:i.n:Elarnrn~toires et relaxan-tes du muscle lisse.
Ils peuvent être utilisés pour le -traitement des affec-tions causées par l'hypersécré-tion des prostagland.ines ou pour prévenir ces affections.
Ils sont donc u-tilisables en thérapeutique par exemple dans le trai-tement des douleurs affectant les muscles lisses, dans les algies aigues ou chroniques, dans les inflammations ' ~' .

~ 8720~L
telles les a~fections rhumatismales ou dans celles de la peau et de l'oeil (uveites) dans les hyperthermies, traduisant une réaction de défense. Ils peuvent également être utilisés dans les affections résultant d'une hyperactivité de certains muscles lisses telles que les affections vasculaires (rétinopathies diabétiques et constrictions cérébrales) les bronchoconstrictions (asthme et allergie) les hypermo-tilités intestinales, les dysménorrhées, les - menaces d'avortement ou d'accouchement prématuré.
Les nouveaux dérivés cyclopentaniques de formule I
thérapeutiquement actifs peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif9 l'un au moins desdits dérivés.
Ces compositions pharmaceuti~ues peuvent être adminis-trées par voie buccale, rectaleJ par voie parentérale ou par voie locale en applica-tion topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent 8tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, co~ne par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les cr~mes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y 8tre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine anlmale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'~dministration de l'af~ection traitée, du sujet en cause e-t des produits considérés.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varie~ entre 20 mg _ g _ .
. ' .
.. . .. .

et 2g de principe actif par jour, par voie orale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans ~
toutefois la limiter. ~ -EXEMPI,E 1 : (1 RS. 2 SR. 5 RS 3'SR) (l'E~ 2,3'-dihydrox~ 5-(1'-octényl) cyclopentane méthanol.
On porte au reflux pendant 3 heures 9 un mélange de 1 g de 3-(3'-hydroxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, 30 cm3 d'éthanol a 10 % d'eau et 1 g d'hydroborure de sodium puis verse dans l'eau9 extrait au ch~orure de méthylène, lave à la soude diluée, sèche et évapore le solvant. On chroma- -tographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétate d'éthyle-isopropanol (65, 20, 15) et obtient 140 mg de ~-l'isomerec~-OH et ~0 mg de l'isoméere ~-O~T du produit attendu, (isomère ~ : Rf = 0,37, isomère,6: Rf = 0,32 - silice-chloro~orme-. . .
acétate d'éthyle-isopropanol)~ `
EX~MPLE 2 : (1 RS? 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2~hydroxy ~-(3'-cr-trichloroéthylphtaloyloxy l'-octényl) cyclopentane Qarbox~la-te d'éthyle et (1 RS, 2 R
trichloroéthylphtaloyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle Stade A : (1 RS, 5 RS,_3'SR,_l_E) 2-oxo 5-~3'~ tri_hloro_thyl--phtalo~loxy l'-octén~l) cyclopentane carbo~late d'éthyle.
_rép_ration de l'h_m1~htalate de trichloroethyle.
On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 29,6 g d'anhydride phtalique, 21 cm3 de trichloroéthanol et 50 cm3 de . ~ .
pyridine puis verse dans un mélange de 300 cm3 d'eau glacée et 65 cm3 d'acide chlorhydrique. On extrait au chlorure de méthylène `~
lave à l'eau, extrait au bicarbonate de sodium, acidifie la phase aqueuse, extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre la solution. On la refroidit et essore les cristaux obtenus. On obtient 29 g de produit attendu, F = 118C.
On porte au reflux pendant 1 demi-heure, une so,lution de .~ 10 ~

4,55 g d~hémiphtalate de trichloroéthyle dans 18 cm3 de chlorure de thionyle puis concentre ~ sec. On reprend le chlorure d'acide par 13,5 cm3 de chlorure de méthylène et introduit cette solution ; en 1 heure dans un mélange de 2,16 g de 3-(3'- ~~hydroxy trans octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, 13,5 cm3 de chlorure de méthylène et 4,55 cm3 de pyridine. On maintient pendant 1 heure sous agitation puis verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylèney lave à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau et au bicarbonate, sèche , concentre à sec et chromato-graphie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25). On obt~ent 2,7 g de produit attendu:
Rf - 0,33 (silice-chlorure de méthylène). -Stade B : ~1 RS, 2 SR3 5 RS, 3'SR) (l'E)_2-h~droxy 5_(3~_c~_ trich_oroethylphtal~yloxy l'-octé~yl) c~clopentane carboxylate d'éthyle et_(l RS~ 2 RS, 5 RS~ 3'SR) (l'El 2-hydrox~ 5-~3~-Ct-trichl_roéth~l~htalo~loxy l'-octenyl~ ~yclopentane carboxylate d'ét_yle : .
On dissout 4 g du produit obtenu au stade A dans 120 cm3 d'éthanol et 12 cm3 d'eau puis ajoute lentement à 5C, 285 mg d'hydroborure de sodium et maintient sous agitation ~ 5C pendant 3/4 d!heure. On verse dans l'eau salée, extrait à l'éther lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique (97,5-2,5) et obtient 1,9 g d'isomère ~ ~-OH
et 1,1 g d'isomère 2 ~-OH, Rf isomare ~ _ 0,57, isomère a = 0-54 (silice-cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1).
1 RS, Z SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3l-Cr-hémiphtaloyloxy l'-octényl) cyclopen-tane carboxylate d'eth~le.
On dissout 1,3 g de l'isomère ~ obtenu au stade B de l'exemple 2, dans 10,5 cm3 d'acide acétique à 20 % d'eau et ajoute à 20C, 2,6 g de zinc puis agite pendant 2 heures, On filtre, verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylè~e, lave ::, .

~8~
à l'eau9 sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange éther isopropylique-acide acéti- ;
que (98,5-1,5) et obtient s40 mg de produit attendu, R~ = 0,17 ` (silice-éther isopropylique-acide acétique 98~2).
EX~MPL~ 4 : Préparation du sel de .sodium du (1 RS 2 RS ? 5 RS
3'SR) (l'E) 2~h~droxy 5-(3'-CX-hérni~htalo~lox~ l'-octén~l) cyclo ~ntane carboxylate d'_thyle.
On opère d'une manière identique ~ celle décrite à l'exem-ple ~, au départ de l'isomère ~ -OH obtenu au stade B dè l'exemple 2 et obtient le produit attendu après salification par la soude ou le bicarbonate de sodium dilué.
RXEMPLE 5 ~
2-hydroxy 5-(3'-décanoylox~ l'-octén~l~ cyclopentane carbox~late d'éth~le et (1 RS, 2 SRt 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-décanoyloxy l'-octényl) cyclopentane carbox~late ~'éth~e.
Stade A ~ RS,_5_RS,_3'SR,_l'E~ 2-oxo 5-~3'-décano l_x~
l'_octen~ll cyclop_ntane carboxylate d'éth~le.
Preparation du_c_lorure de l'acide caprique.
; On dissout 934 mg d'acide caprique dans 4 cm3 de benzène, et ajoute 0~5 cm3 de chlorure de thionyle puis porte au reflux pendant 2 heures et évapore à sec.
On reprend le chlorure d'acicle brut dans 5 cm3 de ben2ène, ajoute 1 cm3 de pyridine et ajoute lentement 728 mg de 3-(3'-~-hydroxy trans l'-octényl) cyclopentanane 2-carboxylate d'éthyle dans 5 cm3 de benzène. On ajoute 66 mg de ~-diméthyl-aminopyridine et agite pendant 17 heures à 20C. On verse dans l'acide chlorhydrique 1 N, extrait ~ l'éther, lave à l'eau et au bicarbonate de sodium, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en'éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) à Q,l % de triéthylamine et obtient 710 mg de produit a-ttendu. g Stade B ~ RS, 2 RS, 5 RS,_3'SR)_(l'E) 2-h~dro~y 5l(3' I
' ' ' ~ ` '' ', ' . . . ~ , . . , . . : . , . :~
,, ., , . : ., . ~ . .

l~B72~L
decano~lox l'-oct_n~l) cyclopentane carboxylate d'éth~le et (l_RS,_2_SR, 5_RS, 3'SR) (llE) 2_h~droxy 5-~3'-decanoyloxy_ l'-oct_n~ cloP_ntane carboxy_ate d'éth~le.
On dissout 655 mg de produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'éthanol et 0,5 cm3 d~eau puis ajoute lentemen-t 243 mg d'hydroborure de sodium et agite à 0C pendant 45 minutes. On ajoute ensuite quelques gouttes d'acétone puis verse dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique. On extrait l'éther, lave a l'eau, sèche et évapore le solvant. On chro-matographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ~8-2) à 0,1 % de triéthylamine et obtient 235 mg d'isomère ~ -OH (2SR) et 166 mg d'isomère ~ -OH (2RS) attendus.
Anal~se : C26 H46 5 Calculé : C ~ 71,19 H % 10,57 Trouvé : isomère c~ : 71,4 isomère c~: 10,7 isomère ~' : 71,0 isomère ,.~: 10,9 EXEMPLE 6 : Préparation des (1 RS, 2 SR,~RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-méthoxy l'-octényl) cyclopentane carbox~late d'éth~le et du (l RS, 2 RS,_5 RS~ 3ISR~ (l'E) 2-hydroxy 5-(3~-méthoxy l'-octény~ cyclopentane carboxylate d'éthyle.
Stade A : (5 RS, 3'SR, l'E~ 2-méthox~ 5-~3'-hydroxy l'-octén~l) . -- _ _ _ _ _ yclopentène carbo~ylate d'éth~le On dissout 7,01 g de 3-(3'- ~-hydroxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute à 0C, ~00 cm3 d'une solution de diazomé-thane dans le chlorure de méthylène ~ 15 g/litre. On agite pendant 4 heures à 20C, concentre à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (4-6) à 0,01 % de triéthylamine. On obtient 6,3 g de produit attendu.
C17 H28 OL~
Calculé : C % 68,8 H % 9,52 , ~ 8~2~3~
Trouvé : 68,9 9,4 Stade B: (5 RS, 3~$R, l'E) 2-méthox~ 5-~3'-méthox~ l'-octén~l) l-cyclopentane carbo~ylate d'éth~le.
_ _ _ _ _ _ On mélange 460,8 mg d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile minérale) et 15 cm3 d'éther et ajoute à 20 C, 3 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide , 724 mg de produit obtenu au stade A
et 15 cm3 d'éther puis maintient sous agitation pendant 30 minutes et ajoute 0,6 cm3 d'iodure de méthyle. Après 20 heures à 20C, on verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave ~ l'eau, sèche et é~apore à sec. On chroma-tographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 615 mg de produit attendu, R~ = 0,4 (silice-cyclohexane-acétate d'éthyle '.' (1-1)). `~ ~
Stade C : (1 RS~ 5 RS~ 3'_R~ ltE) 2-oxo 5-(3'-metho~y l'-octényl) '!
cyclopentane carboxylate d'éth~le.
_ ; On mélange 615 mg du produit obtenu au stade B, h,2 cm3 d~'éthanol et 0,6 cm3 d'acide chlorhydrique l N, puis agite pendant ;; 16 heures à 20C. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate ~ -d'éthyle, lave ~ lleau, sèche et concentre à sec. On chromato-graphie le résidu sur silice en éluant au mélange benæène-acétate d'éthyle (9-1) et obtient 500 mg de produit attendu, Rf = 0~34 (silice-benæène-acétate d'éthyle (9-1)).
Stade D : ~1 RS,_2_SR,_5_RS,_3'SR)_(l'E)_2_h~droxy_5-(3'_m_t_o~y '-oct_n~l~ _ycl_p_ntane_c_rbo~ylate_d'éth~le et (1 ~S~ 2 F~,S,

5 RS~ 3'SR~ ~l'E) 2-_~drox~ 5-~3'-méthox~ octenyl~ ~yclopentane carbox~la-te d'ét~yle.
On mélange 479 mg du produit obtenu au s-tade C, 16 cm3 d'éthanol et 1,6 cm3 d'eau puis ajoute à -5 -0C, 64 mg d'hydro-borure de sodium. On agite pendant 1 heure 30, verse dans une solution aqueuse de phosphate monosodique, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau , sèche e-t concentre ~ sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benz~ne-.

~ .
.
. , ~ . .~ . ~ , 872~

acétate d~éthyle (9-1) et obtient 210 mg d'isomère C~-OH et 102 mg d'isomère,~ -OH du produit attendu7 Rf : 0,14 (isomère ~--OH) et O
0,09 (isomère ~.S_OH), (silice - benzène-acétate d'éthyle (9-1)).
EXEMPLE 7 : (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3'-~ -. . .
trichloroéthoxysuccinyloxy l'-octen~ll cyclopentane carboxylate d~éthyle.
Stade A:~l RS, 5 RS, 3'SR, l'E) _-_xo 5-(3'- ~-trichloro_tho~y-_uccin~lox~ l'-o tén~l) cyclopentane c_rboxylate_d'éth~le.
On porte à 80C pendant 20 minutes, un mélange de 500 mg d'hémisuccinate de a-trichloroéthyle et 2 cm3 de chlorure de thionyle, élimine l'excès de chlorure de thionyle et reprend le résidu au chlorure de méthylène. On y ajoute un mélange de 282 mg de 3-(3'-c;-hydroxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate ~- d'ethyle, 1~4 cm3 de pyridine et 2,8 cm3 de chlorure de méthylène et agite pendant 20 minutes à 20C. On ajou-te 10 cm3 d'eau, agite pendant 15 minutes, extrait au chlorure de méthylène, lave à
l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau et au bicarbonate de sodium puis sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène et obtient 350 mg de produi-t attendu, (Rf = 0,5 - silice ~ chlorure de méthylène -éther isopropylique (95-5)).
_t_de B : ~1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR, l'E~ 2-hydr_x~ 5-(3'-~ -trichloroétho~succinyloxy l'-octényl)_c~clopentane carbox~late d ~ l~at~ e .
,, .
On opère cl'une manière analogue ~ celle décrite au stade B de l'exemple 2, au départ de 1,33 g de produit obtenu au stade précédent et obtient le produit attendu sous forme d'un mélange d'isom~res C~-OH et ~'-OH, duquel on isole 380 mg de l'isomère -(Rf = 0,4 silice - chlorure de méthylène - éther isopropylique ~8-2)).
EXEMPLE 8 : (1 RS 7 2 SR F 5 RS, 3'SR) (1 t E) 2-hydroxy 5-(3'-hémi=
succinylox~ l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle !

~ ` .

,: ' ~ ,' .

~ ~ ~ 7 2~
On introdui-t en 5 minutes ~ 20C~ 930 mg de zinc en poudre dans un mélange de 465 mg de produit obtenu au stade B
de l'exemple 7 et 3,5 cm3 d'acide acétique à 20 % d'eau. On ` maintient sous agitation pendant 2 heures, décante, dilue à l'eau et extrait à 1'éther. On lave au bicarbonate de sodiumS acidifie par l'acide chlorhydrique dilué, extrai-t à l'éther, lave ~ l'eau, sèche et concentre à sec.
On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloro~orme - éther isopropylique - acide acétique (79-20-1~ et obtient 220 mg de produit attendu~ (Rf = 0,3 dans le mélange utilisé plus haut).
y~ : C20 H32 7 Calculé : C % 62,48 H % 8,39 Trouvé : 62,6 8,6 Etude pharmacolo~ique On désignera dans cette étude : ;
- par produit A : le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2,3'-dihy- `
droxy 5-(1'-octényl) cyclopentane méthanol, ~ - par produit B : le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy ; 20 5-(3'- ~-hémiphtaloyloxy l'-octényl~ cyclopentane carboxylate d'éthyle, - par produit C : le (1 RS, 2 SRJ 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'~décanoyloxy 1'-octény:l) cyclopentane carboxylate d'éthyle~
- par produit D : le ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy 5-(3'-méthoxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle, - par produit E : le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (llE) 2-hydroxy 5-(3' méthoxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle, - par produit E : le (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (l'E) 2-hydroxy : 5-(3'-hémisuccinyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle~
- par produit G : le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) ~l'E) 2-hydroxy 5-(3'-décanoyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle~
1) Activité relaxante sur 1'iléon de coba~y~.

., . . ~ . .. . . . , , :

~: `

~ ~872~
. , On utilise pour mesurer cette activité une technique inspirée de ~. MAGNUS, Arch. Ges. Physiol., 1904~ 102, 123.
La portion terminale de l'iléon est prélevée sur le Cobaye, rpUiS lavée avec une solution de Tyrode* à 37C. L'lléon est suspendu dans un bain de liquide de Tyrode* à 37C, oxygéné.
Les contractions sont enregistrées au moyen d'un capteur relié
à un pol~graphe Sanborn*.
Le produit à tester est ajouté au bain de l'organe sous j, un faible volume. La concentration qui provoque une suppression des contractions spontanées et un relachement de l'organe, en-traînant un abaissement de la ligne de base, est considérée comme relaxante.
Les résultats exprimés en ,ug/ml ont été les suivant.
_ _ . ~
Action relaxante sur l'iléon de cobaye ,'~ ' ,ug/ml ~: . _ Produit A ~ 20 ' Produit C 20 Produit D 5 Produit E _ i .
2) ~ des étirements provo~ués par l'acide acétique.

Ce test est basé sur l'observation de Koster et coll., selon laquelle l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvement répétés d'étirement et de torsion pouvant persister plus de 6 heures. Les analgésiques ; préviennent ou atténuent ce syndrome. L'acide acétique est utilisé dilué dans l'eau à la concentration de 1~ et la dose déclenchant le syndrome est de 100 mg par Kg.

Les produits étudiés sont administrés par voie orale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique. Les souris * Marques de commerce ., ' , .

.
étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont comptés pour chaque souris pendant une période-d'observa-., tion de 15 minutes commençant aussitot après l'injection d'acide -acétique,. L'effet analgésique pour chaque dose du produit ; étudié est exprimé en pourcentage de protection par rapport :- .
aux témoins et on détermine la DA50, dose nécessaire et suffi-.,., ~
sante pour réduire de 50~ 1e nombre des étirements.

On obtient pour le produit B une DA50 d'environ 100 mg/Kg.

3) Etude de l'effet inhibiteur_des produits de formule I sur la -biosynthèse de~_prostaglandines 5ynthèse de prostaglandines à partir d'acide arachidonique par ,: :
les prostagl3ndine_synthetas_s_d_ poumon_d_ cobayes :

; Technique inspirée de J~ R. BA~E - Nature New-biology .
,,~ (1~71~ 231l p. 232 - 235.
Méthode: .
Les poumons de cobayes adultes (2 par série) sont excisés , ,~ rapidement et lavés avec du ~ilieu de Bucher* modifié, glacé.
... . . . .
; Le tissu pulmonaire est homogénéisé par un broyeur TURRAX* pen- ;

dant 1 minute. L'homogénat est centriEugé à 1200 g pendant 20 minutes. Le surnageant est utilisé comme préparation de pros- ;~
taglandine - synthetases. ~ , L'acide arachidonique est mis en solution dans l'éthanol ~j de manière à obtenir une concentration de 10 mg~ml, puis on ~ effectue une nouvelle dilution dans du carbonate de sodium en ;~ solution aqueuse à 0,2%; enin, on effectue une nouvelle dilu-; tion avec du milieu de Bucher* modifié, de manière à obtenir `
une concentration Einale de 200 ~g/ml.
:.~ ...
Les inhibiteurs de biosynthèse sont mis en solutions aqueuses ou légèrement alcooliques (20% au maximum).
,~
On prepare ainsi des tubes contenant: , - 1 ml de préparation de prostaglandine-synthetases - 10,ug d'acide arachidonique * Marques de commerce .

~1872~
- Q,1 ml de solution d'inhibiteur ou pour les temoins volume égal d ' eau ou d' alcool dilué .
:` Les tubes sont incubés avec agitation 30 minutes à 37C
en aérobie. Chaque expérience comprend :
- 1 tube contenant l'inhibiteur de biosynthèse - 1 témoin de biosynthèse (acide arachidonique incubé) - 1 témoin (acide arachidonique non incubé) Ce dernier témoin permet d'é~aluer la quantité de pros-taglandines naturelles présentes dans le broyat de poumon. Les résultats obtenus avec ce témoin doivent donc être retranchés du témoin de biosynthèse et de tous les essais.
Les réactions sont stoppées par immersion dans l'eau bouillante ~usqu'à ce que les protéines soient coagulées.
Dosage Le dosage de l'activité "prostaglandine - l.ike" a été
ef~ectué bi.ologiquement sur colon isolé de rat suspendu dans du liquide ~e Krebs, additionné pour au~menter la spécificité, des antagonistes d'autres médiateurs contracturants susceptibles d'interférer. Ces antagonistes sont : la mépyramine, la scopo-lamine, la méthysergide, la phénoxybenzamine, le propanolol.
Résultats :
La comparaison des contractions enregistrées en l'absen-ce ou en présence du produit à tester permet de calculer le pourcentage d':lnhibitlon de blosynth~sQ.
;~ Qn exprime l'activité antibiosynth~se en CI50 (50 5 d'inhibition), concentration obtenue graphiquement en traçant la droite, % d'inhibition par rapport au -témoin incubé / log de la concentration en yg/ml.

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Produit CI50 en 10 4 M
. - - - .. ~ ' C 1,37 D 4, ~6 E 6,71 .~ F 1,23 ~:
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Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :

1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés cyclo-pentaniques de formule générale I:
(I) dans laquelle R1 représente un radical carboxylique libre, sali-fié ou estérifié par un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R1 représente un radical hydroxyméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de car-bone ou un radical COR' dans lequel R' représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical phényle, lesdits radicaux alcoyle et phényle étant non substitués ou substitués par un radical COOA dans lequel A représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, un radical ammonium, un équivalent de base organique aminée, ou un radical alcoyle ou halogénoalcoyle, les traits ondulés reliant les substituants OH et R1 au noyau cyclopentane ou l'atome d'hydrogène et le substituant OR2 à la chaîne signifiant que ces substituants peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles autour de l'atome de carbone auquel ils sont liés, étant entendu que R2 ne peut par représenter un atome d'hydrogène lorsque R1 représente un radical carboxylique, ledit procédé étant caractérisé en ce que :
- soit l'on traite un produit de formule générale II

(II) dans laquelle R4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, par un hydrure alcalin au reflux dans un solvant pour obtenir un produit de formule générale I' (I') dans laquelle R3 à la signification précitée, correspondant à
un produit de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyméthyle et, R2 représente un atome d'hydrogène, - soit l'on traite un produit de formule générale II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, par un acide de formule R'1 CO2 H, un chlorure d'acide de formule R'1 COCL ou un anhydride d'acide de formule (R'1 CO)2O formules dans lesquelles R'1 repré-sente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical phényle lesdits radicaux alcoyle et phényle étant non substitués ou substitués par un radical COOA' dans lequel A' représente un radical alcoyle ou halogéno-alcoyle pour obtenir un produit de formule générale III
(III) dans laquelle R'1 et R4 ont la signification précitée, que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule générale IA
(IA) dans laquelle R4 et R'1 ont la signification précitée, correspon-dant à un produit de formule générale I dans laquelle R1 repré-sente un groupement carboxylique estérifié et R2 représente un radical COR', dans lequel R' représente le radical R'1, produit de formule IA que l'on traite, le cas échéant, lorsque R'1 repré-sente un radical alcoyle ou phényle substitué par un radical COOA' dans lequel A' représente un radical halogénoalcoyle, par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule générale IB
(IB) dans laquelle R4 a la signification précitée et R?1 représente un radical alcoyle ou un radical phényle substitué par un groupement carboxylique libre, correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique estérifié et R2 représente un radical COR' où R' est un radical alcoyle ou un radical phényle substitué par un groupement COOA dans lequel A
représente un atome d'hydrogène, produits de formule IB dont on salifie, le cas échéant, la fonction carboxylique libre par une base alcaline, - soit l'on traite un produit de formule générale II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène par le diazométhane pour obtenir un produit de formule IV
(IV) dans laquelle R4 a la signification précitée, produit de formule IV que l'on traite en milieu alcalin par un agent d'alcoylation de formule R'3 X dans laquelle R'3 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X repré-sente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule générale V
(V) que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule générale VI
(VI) que l'on traite par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule générale IC
(IC) correspondant à un produit de formule générale I dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique estérifié par un reste alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et que, si désiré, on traite les différents produits de formule générale I, dans laquelle R1 représente CO2R4 par un alcalin, pour obtenir les acides correspondants que, le cas échéant, on estéfifie ou salifie.

2. Procédé selon la revendication 1 de préparation de nouveaux dérivés cyclopentaniques de formule générale I :
(I) dans laquelle R1 représente un radical carboxylique estérifié
par un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou R1 représente un radical hydroxyméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical COR' dans lequel R' représente soit un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 9 atomes de carbone, ledit radical étant substitué ou non par un radical COOA dans lequel A représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, soit un radical phényle substitué par un radical COOH, les traits ondulés reliant les substituants OH et R1 au noyau cyclopentane ou l'atome d'hydrogène et le substituant OR2 à la chaîne signifient que ces substituants peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des position possibles autour de l'atome de carbone auquel ils sont liés, étant entendu que R2 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R1 représente un radical carboxylique, ledit procédé étant caractérisé en ce que :
- soit l'on traite un produit de formule générale II

(II) dans laquelle R4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, par un hydrure alcalin au reflux dans un solvant pour obtenir un produit de formule générale I' (I') dans laquelle R3 a la signification précitée, correspondant à
un produit de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyméthyle et R2 représente un atome d'hydrogène, - soit l'on traite un produit de formule générale II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, par un acide de formule R'1 CO2 H, un chlorure d'acide de formule R'1 COCL ou un anhydride d'acide de formule (R'1 CO)2O formules dans lesquelles R'1 représente soit un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 9 atomes de carbone ledit radical étant substitué ou non par un radical COOA' dans lequel A' représente un radical halogé-noalcoyle, soit un radical phényle substitué par un radical COOA' dans lequel A' a la signification précitée pour obtenir un produit de formule générale III
(III) dans laquelle R'1 et R4 ont la signification précitée, que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule générale IA:

(IA) dans laquelle R4 et R'1 ont la signification précitée, cor-respondant, lorsque R'1 représente un radical alcoyle non substitué, à un produit de formule générale L dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique estérifié et R2 représente un radical COR' dans lequel R' représente un radical alcoyle non substitué, produit de formule IA que l'on traite lorsque R'1 représente un radical alcoyle ou phényle substitué par un radical COOA', dans lequel A' représente un radical halogénoal-coyle, par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule générale IB
(IB) dans laquelle R4 a la signification précitée et R"1 représente un radical alcoyle ou un radical phényle substitue par un groupement carboxylique libre, correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique estérifié et R2 représente un radical COR' où R' est un radical phényle substitué par un radical COOH ou un radical alcoyle substi-tué par un groupement COOA dans lequel A représente un atome d'hydrogène, produits de formule IB dont on salifie, le cas échéant, la fonction carboxylique libre par une base alcaline, - soit l'on traite un produit de formule générale II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène par le diazométhane pour obtenir un produit de formule (IV):

(IV) dans laquelle R4 a la signification précitée, produit de formule IV que l'on traite en milieu alcalin par un agent d'alcoylation de formule R'3 X dans laquelle R'3 représente un radical méthyle et X représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule générale V
(V) que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule générale VI
(VI) que l'on traite par un agent réducteur dans des conditions douces pour obtenir un produit de formule générale IC
(IC) correspondant à un produit de formule générale I dans laquelle R1 représente un groupement carboxylique estérifié par un reste alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical méthyle.

3. Procédé selon la revendication 1 de préparation du (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3-décanoyloxy 1'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle caractérisé
en ce que l'on traite le 3-(3'-?-hydroxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle par le chlorure de l'acide caprique pour obtenir le (1 RS, 5 RS, 3'SR, 1'E) 2-oxo 5-(3'-décanoyloxy 1'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle que l'on traite par un agent réducteur et sépare par chromatographie.

4. Les nouveaux dérivés cyclopentaniques de formule I, telle que définie à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

5. Les nouveaux dérivés cyclopentaniques de formule I, telle que définie à la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

6. Le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-(3'-décanoyloxy 1'-octényl) cyclopentane carboxylate d'éthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.