CA1085400A - Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy - Google Patents

Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy

Info

Publication number
CA1085400A
CA1085400A CA256,967A CA256967A CA1085400A CA 1085400 A CA1085400 A CA 1085400A CA 256967 A CA256967 A CA 256967A CA 1085400 A CA1085400 A CA 1085400A
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
phenoxy
piperazine
phenyl
formula
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
CA256,967A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Hugon
Laszlo Beregi
Jacques Duhault
Michelle Boulanger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
Application granted granted Critical
Publication of CA1085400A publication Critical patent/CA1085400A/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

De nouveaux dérivés phénoxy de formule générale I: I dans laquelle R et R', identiques ou différents, sont hydrogène, halogène, alkyle, alcoxy ou alkylthio de C1 à C5, nitro, amino, thifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, alcoxycarbonyle de C2 à C6, ou diméthylsulfamoyle, et leurs sels d'addition avec des acides compatibles, sont préparés par réaction d'une phénoxyaniline de formule II: II avec une bis-(.beta.-halogénoéthyl) amine de formule III: III dans laquelle X est halogène, puis alcalinisation de l'halogénhydrate ainsi formé. Les nouveaux dérivés de formule I et leurs sels physiologiquement tolérables sont utilisés en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles du métabolisme des lipides et des glucides.

Description

La presente invention a pour objet le procede de ' preparation des derives phenoxy de formule generale I: ;

R ~ ~ N :H
.~ .
dans laquelle R et R', qui peuvent être identiques ou '- differents, representent chacun un atome d'hydrogene ou d'halo- ~
gene, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant chacun de ~' 1 a 5 atomes de carbone, un radical nitro, amino, trifluoro-methyle, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxy a de 1 a 5 atomes de carbone ou un lo radical dimethylsulfamoyle.
Les atomes d'halogene representes par R et R' peuvent être par exemple, des atomes de Fluor, chlore ou brome; les groupes alkyle peuvent être par exemple des radicaux methyle, ethyle, propyle ou butyle et les groupes alcoxy peuvent être par exemple, des radicaux methoxy, ethoxy, ou propoxy.
La presente invention a egalement pour objet la ' preparation des sels d'addition acides et, notamment, des sels d'addition acides physiologiquement tolerables, des composes de formule gen~rale I avec des acides mineraux ou organiques.
Comme acides uti'lisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la serie minerale : les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et, dans la serie organique : les acides acetique, propionique, ' maleique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzo~que et methanesulfonique.
Les derives de formule generale I sont nouveaux et '' ont eté prepares selon le procede suivant:
La presente invention concerne donc le procede de ^ preparation des derives de formule generale I, caracterise en ''' 1 ' ~

~L~8 :~
ce que l'on fait reagir une phenoxyaniline de formule generale ;~

R' R~ ~ ~NH2 II

dans laquelle R et R ' ont les significations ~noncees ci-dessus, avec une bis-(~-halogenoethyl) amine de formule generale I I I: .
X - Ctl2 - CH2\
NH III

dans laquelle X represente un atome d'halogene, puis l'on alcalinise l'halogenhydrate ainsi obtenu.
Un tel procede est effectue avantageusement par chauffage au reflux des composes II et III, qui sont des produits connus, dans un solvant tel que par exemple un alcool a bas poids moleculaire comme le methanol ou l'ethanol.
Lorsque l'halogenhydrate cristallise du melange reactionnel, il peut être d'abord isole et utilise tel quel, ou transforme en base correspondante au moyen d'un agent alcalin.
Au contraire, si l'halogenhydrate reste en solution dans le .
melange reactionnel, ce dernier est alcalinise afin de liberer la base libre de formule generale I.
Les composes de Formule generale I et leurs sels d'addition acides physiologiquement tol~rables possedent des proprietës pharmacologlques et therapeutiques remarquables notamment des proprietes regulatrices du metabolisme des ;
lipides et des glucides. Ils peuvent donc en consequence, être utilises comme medicament~ notamment dans la prevention et le traitement des troubles du metabolisme des lipides et des glucides, tels que par exemple, l'hyperlipidemie, l'obesite et l'arteriosclerose.
- 2 -~L~8~

: Leur toxicite est faible et leur DL50 evaluee chez la souris varie de 200 a 1600 mg/kg par voie orale.
L'act;vite des derives de l'invention sur le meta-bolisme des lipides a ete mise en evidence chez le rat soumis :
à differents regimes.
~ A des rats recevant une alimentation enrichie en 5~ lipides, on a administre les derives de la presente invention pendant une periode de 4 jours ~ des doses journalieres variant de 12 . 5 a 50 mglkg per os selon les derives.
: 10 Les animaux ont ete sacrifies 2 heures apres la derniere administration et on a ainsi observe une diminution du taux des triglycerides plasmatiques allant jusqu'a 92%, par ;
rapport aux temoins non traites.
De même, a des rats soumis à un regime a 2% decholesterol, on a administre les derives de la presente inven-tion pendant 4 jours ~ la dose journalière de 5 mg/kg per os.
. .
Les animaux ont ete sacrifies 2 heures apres la derniere admi-nistration et on a alors observe une diminution du taux du cholesterol plasmatique allant jusqu'a 37% par rapport aux temoins non traitas.
D'autre part, une activite inhibitrice de la lipo-proteine lipase du tissu adipeux a ete mise en evidence in vitro et on a ainsi observe avec les derives de la presente invention une inhibition allant jusqu'a 35% pour une concen-tration molaire de 10 5.
La presente invention a egalement pour objet la 41 . .
~ preparation des compositions pharmaceutiques comprenant un .; compose de formule generale I ou un de ses sels physiologique-ment tolerables, melange ou associe a un excipient pharmaceu-tique approprie, comme par exemple l'eau distillee, le glucose, ~ le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magnesium, :
- 3 -- . :
l ~ .

l'ethyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont ~
presentees avantageusement sous forme dosee pouvant contenir de ~ ~;
100 5 300 mg de substance active. Elles peuvent revetir la forme de comprimes, dragees, gelu?es, suppositoires ou solu~
tions injectables ou buvables et etre administrees par voie orale, rectale ou parenterale 5 la dose de 100 a 300 mg, 1 a 3 ; fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties etant en poids et les points de fusion etant determines ;
a la platine chauffante. ~ -EXEMPI.E 1 (ehenoxy-4 phenyl)-l p;perazine ~ ~ N 3 H

` On ajoute 37 parties de paraphenoxyaniline a une solution de 62.4 parties de dibromhydrate de bis-~-bromoethyl) ` -amine dans 160 parties de methanol. Le melange est chauf~e a reflux pendant 10 heures. On ajoute alors 10.6 parties de carbonate de sodium (Na2 C03), puis on chauffe 5 reflux le melange réactionnel pendant encore 10 heures. Après refroidis-sement, le precipite est filtre, lave avec 80 parties de methanol et s~che. On obtient 29.5 parties de monobromhydrate i de (phenoxy-4 phenyl)-l piperazine, P.F. : 247C.
La base libre, obtenue a partir du monobromhydrate, fond apres cristallisation dans l'isopropanol, ~ 114.5C.

(phenoxy-3 phenyl)-l piperazin_ ~ ~ O ~ - N ~ H
', " ' B - 4 ~

.

:
:
~s~

En operant comme dans l'exemple 1, a partir de 49 parties de meta-phenoxyaniline et 83.3 parties de dibromhydrate de bis-(~-bromoethyl) amine on obtient une solution claire. Le solvant est alors evapore sous vide et le residu est repris par 700 parties d'eau. La solution est alcalinisee avec 60 parties de soude concentree, puis extraite 2 fois avec 200 parties d'ether. La solution etheree est sechee. Apres distillation, on obtient 26 parties de (phenoxy-3 phenyl)-l piperazine, Eb/0,5 mmHg : 180-190C.
A 11 parties de cette base dissoute dans 80 parties d'isopropanol anhydre, on ajoute 8.3 parties d'acide m~thane-sulfonique. Apres 4 heures, le precipite ainsi formê est filtr~, lave et seche. On obtient 12.7 parties de dimethane-sulfonate de (phenoxy-3 phenyl)-l piperazine, P.F. : 159C.
EXEMPLES 3 a 19 Les derives suivants ont ete prepares selon la methode decrite dans les exemples 1 ou 2 a partir de bis-(~-bromoethyl) amine et des phenoxyanilines appropriees.
, 3) (phenoxy-2 phenyl)-l piperazine, P.F. de son monomethane sulfonate : 150C (isopropanol).
4) ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F. : 86-87C
4i ( cycl ohexane)
5) ~chloro-3 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine.
6) (chloro-3 phenoxy-4 phenyl)-l piperazine, P.F. de son mono-bromhydrate : 232-233C (ethanol).
7) (tri~luorom~thyl-3 phenoxy-4 phenyl)-l piperazine.
8) ~trifluoromethyl-3 phenoxy)-4 phenyl7-1 piperazine.
9) ~ methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 221-222C (ethanol).
10) ~bromo-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 268-270C (acide acetique).

~3S4~ :
11) ~methyl-4 phenoxy)-4 ph~ny ~-1 piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 205-206C (ethanol).
12) ~ hloro-3 (methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine.
13) ~hloro-3 (trifluoromethyl-3 ph~noxy)-4 pheny ~-1 piperazine.
14) (phenoxy-3 trifluorome~hoxy-4 phenyl)-l piperazine.
15) (phenoxy-3 trifluoromethylthio-4 phenyl)-l piperazine.
16) ~methylthio-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 232-234C (dimethyl formamide).
17) ~methoxycarbonyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F.
de son monobromhydrate : 242-243C (methanol). ;
18) (ethoxycarbonyl-3 phenoxy-4 phenyl)-l piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 180C (isopropanol).
19) (dimethylsulfamoyl-3 phenoxy-4 phenyl)-l piperazine, P.F.
de son monobromhydrate : 242C (~thanol).

... . .

; ,.' '.~
,~ .
' ~' ~"

,~ i, ; . ~'

Claims (8)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés phénoxy de formule générale I:

I
dans laquelle R et R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical diméthylsulfamoyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénoxyaniline de formule générale II:

II
dans laquelle R et R' ont les significations données ci-dessus, avec une bis-(.beta.-halogénoéthyl) amine de formule générale III:

III
dans laquelle X représente un atome d'halogène, puis l'on alcalinise l'halogénhydrate ainsi formé, on traite les dérivés de formule I ainsi obtenus avec des acides convenables pour obtenir les sels d'addition acides correspondant.
2. Procédé selon la revendication 1, pour préparer la (phénoxy-4 phényl)-1 pipérazine, à partir de bis-(.beta.-bromo-éthyl) amine et de para-phénoxyaniline.
3. Procédé selon la revendication 1, pour préparer la [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-1 pipérazine, à partir de bis-(.beta.-bromoéthyl) amine et de (méthoxy-4 phénoxy)-4 aniline.
4. Procédé selon la revendication 1, pour préparer la [(méthylthio-4 phénoxy)-4 phényl]-1 pipérazine, à partir de bis-(.beta.-bromoéthyl) amine et de (méthylthio-4 phénoxy)-4 aniline.
5. Les nouveaux dérivés phénoxy de formule générale I:

I
dans laquelle R et R' qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical dimethylsulfamoyle, et leurs sels d'addition avec des acides convenables, lorsque préparés selon le procédé de la revendication 1, ou par un procédé chimique équivalent.
6. La (phénoxy-4 phényl)-1 pipérazine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équivalent.
7. La [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-1 pipérazine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.
8. La [(méthylthio-4 phénoxy)-4 phényl]-1 pipé-razine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 4 ou par un procédé chimique équivalent.
CA256,967A 1975-07-21 1976-07-14 Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy Expired CA1085400A (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB30392 1975-07-21
GB30392/75A GB1489711A (en) 1975-07-21 1975-07-21 1-phenoxyphenyl-piperazine derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA1085400A true CA1085400A (fr) 1980-09-09

Family

ID=10306953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA256,967A Expired CA1085400A (fr) 1975-07-21 1976-07-14 Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4064245A (fr)
JP (1) JPS5225783A (fr)
AR (1) AR211273A1 (fr)
AT (1) AT350576B (fr)
AU (1) AU498329B2 (fr)
BE (1) BE844343A (fr)
CA (1) CA1085400A (fr)
CH (1) CH595368A5 (fr)
DE (1) DE2631885C2 (fr)
ES (1) ES450012A1 (fr)
FR (1) FR2318634A1 (fr)
GB (1) GB1489711A (fr)
GR (1) GR61593B (fr)
IE (1) IE43258B1 (fr)
MX (1) MX3413E (fr)
NL (1) NL162075C (fr)
OA (1) OA05385A (fr)
PH (1) PH12743A (fr)
PT (1) PT65380B (fr)
YU (1) YU163075A (fr)
ZA (1) ZA764305B (fr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210646A (en) * 1978-04-11 1980-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines
DE3235589A1 (de) * 1982-09-25 1984-03-29 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Benzylether von phenol-mannich-basen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS63174868U (fr) * 1987-04-14 1988-11-14
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
CA2636929A1 (fr) 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf Inhibiteurs de biaryl-azote-heterocycle de lta4h pour traiter l'inflammation
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
EP3337788A4 (fr) 2015-08-21 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Modulateurs phénylpipérazine proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (pcsk9) et leur utilisation
HK1260897A1 (zh) 2015-08-21 2019-12-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. 使用四氢异喹啉小分子来结合并调节pcsk9的蛋白活性的组合物和方法
WO2017034994A1 (fr) 2015-08-21 2017-03-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Composition et procédés d'utilisation de nouveaux petits composés organiques de phénylalanine pour moduler directement l'activité de la protéine pcsk9
WO2017147328A1 (fr) 2016-02-23 2017-08-31 Portola Pharmaceuticals, Inc. Composés se liant à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (pcsk9)
IL315313A (en) * 2018-08-24 2024-10-01 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
US12115154B2 (en) 2020-12-16 2024-10-15 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

Also Published As

Publication number Publication date
FR2318634B1 (fr) 1979-06-29
JPS558504B2 (fr) 1980-03-04
CH595368A5 (fr) 1978-02-15
NL162075B (nl) 1979-11-15
MX3413E (es) 1980-11-07
GR61593B (en) 1978-12-02
IE43258L (en) 1977-01-21
AT350576B (de) 1978-06-15
YU163075A (en) 1982-05-31
IE43258B1 (en) 1981-01-14
FR2318634A1 (fr) 1977-02-18
NL7608007A (nl) 1977-01-25
AU498329B2 (en) 1979-03-01
OA05385A (fr) 1981-02-28
DE2631885A1 (de) 1977-02-10
BE844343A (fr) 1977-01-20
ES450012A1 (es) 1977-07-16
PH12743A (en) 1979-08-09
PT65380A (fr) 1976-08-01
JPS5225783A (en) 1977-02-25
PT65380B (fr) 1978-01-19
AU1603976A (en) 1978-01-26
DE2631885C2 (de) 1982-07-15
ATA534376A (de) 1978-11-15
AR211273A1 (es) 1977-11-15
NL162075C (nl) 1980-04-15
ZA764305B (en) 1977-07-27
US4064245A (en) 1977-12-20
GB1489711A (en) 1977-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE851310A (fr) Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b
FR2669336A1 (fr) Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU179171B (en) Process for producing phenethanolamine derivatives
US4147780A (en) α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast
FR2639349A1 (fr) Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CA1101872A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la pyrrolidine
FR2479825A1 (fr) Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
CA1213892A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la sulfonyluree
FR2558837A1 (fr) Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
EP0117771B1 (fr) Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
FR2584713A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP0024960A2 (fr) Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux
EP0543713A1 (fr) Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH648285A5 (fr) Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation.
FR2521140A1 (fr) Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
SU828965A3 (ru) Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй
EP0199641B1 (fr) Nouveaux dérivés du triazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1091233A (fr) Procede de preparation de nouveaux indoles substitues
BE1004489A3 (fr) Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0082058B1 (fr) Ethers d'oximes de pyridyl-1 pentanone-3, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament
CA1098524A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide piperazinecarbodithioique
CA1029733A (fr) Procede de preparation de nouveaux glycinates n-substitues
FR2481270A1 (fr) Nouveaux derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique, procede pour leur preparation et applications comme medicaments
KR850000210B1 (ko) 옥사졸린의 제조방법
EP0347305B1 (fr) [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif

Legal Events

Date Code Title Description
MKEX Expiry