CA1112642A - Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

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CA1112642A
CA1112642A CA314,858A CA314858A CA1112642A CA 1112642 A CA1112642 A CA 1112642A CA 314858 A CA314858 A CA 314858A CA 1112642 A CA1112642 A CA 1112642A
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isoquinolyl
isoquinoline
tetrahydro
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thiazino
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CA314,858A
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Daniel Farge
Alain Jossin
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
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Rhone Poulenc Industries SA
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Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoquinoléine de formule générale: (I) dans laquelle A représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, sous leurs formes (R) et (S) et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Ces dérivés sont utiles notamment comme analgésiques, anti-inflammatoires et anti-pyrétiques.

Description

- ~'lZ642 " ~
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoquinoléine de formule générale:

N-A

à l'état de base ou de sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
~ Dans la formule génerale (I), le symbole A représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 ~dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiee.
La presente invention concerne les formes (R) et (S) des produits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges.
Selon la présente invention, les produits de formule génerale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétra-hydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:`

20 ~ ~ ~ OH

N (II) ;
~ CS-NH-A
:, ',, dans laquelle A est défini comme précédemment.

La cyclisation peut s'effectuer soit directement ,,~
par chauffage en milieu acide, et l'on opère avantageusement `~
à une température comprise entre 90 et 100C dans un acide miné-ral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique, soit par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle dans un solvant organique tel que la pyridine a une température voisine de 20C suivie du chauffage, `
à une température comprise entre 60 et 120C dans le diméthyl-formamide, du produit intermédiaire formé.

. - . . , . .. ........ .,. ,... .. :.. ., ., , . .,. ,: -642 ;::

La t~trahydro-1,2,3,~ isoquinoléine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale:

S = C - N - A (III) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant - organique tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à
lQ une température comprise entre 20 et 60C.
L'isothiocyanato-3 pyridine peut être obtenue selon la ;;`
méthode décrite par J.C. JOCHIMS, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).
Llisothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée à partir de l'amino-5 isoquinoleine selon la méthode decrite dans la demande de brevet fran~ais No. 2.320.098.
L'isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle A est un radical alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée peut être obtenu par action du sulfure de carbone sur une amino-5 isoquinoléine de formule générale:

NH

-R (IV) ~ N ~

dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, suivie de l'addition de dicyclohexylcarbo-diimide. ~ ~:
La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la tri-éthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organi-que tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 25C.

~S h264Z
L'amino-5 isoquinoléine de formule génerale (IV), dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, peut être obtenue à partir d'une alcoyl-3 iso-quinoleine de formule générale: ~

-R ;
N (V) dans laquelle R est défini comme précédemment, par application de la méthode de N.P. BUU-HOI et coll., J. Chem. Soc., 3924 (1964). `
L'isoquinoléine de formule genérale (V) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. MURAKOSHI et coll., Yakugaku Zasshi, 79 1578 (1959), ou selon la méthode décrite ~
par F. DAMEROW,- Ber. 27, 2232 (1894). -1'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-l,
2,3,4 isoquinoléine selon la méthode décrite par T.A. CRABB et 20 coll., J.C.S. Perkin II, 370 (1977). ~ -L'hydroxyméthyl-3 t~trahydro-1,2,3,4 isoquinoléine ~eut être préparée à partir de la phênylalanine selon la méthode décrite par S. YAMADA et T. KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull., 5, 490 (1967). ~ ;
Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R?.
Lorsque l'on utilise la D,L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R,S).
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent également etre obtenus par action d'une amine de formule générale:
- 3 -;264Z ;~ ~:
A - NH2 . (VI) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule gén~rale:

~ N ~ S, A1~ (VII) .:

' ' '" ' ' dans laquelle Rl représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de ; ~;
carbone, ou benzylthio, et Al~ représente un anion. ~ i;
Lorsque Rl représente un atome de chlore, Al~
représente un ion chlorure et la réaction s'effectue dans un :~.
solvant organique tel que l'acétonitrile en présence d'un agent alcalin de`condensation tel que la triéthylamine, .~
a une température voisine de 20C. ;
, .
Lorsque Rl represente un radical alcoylthio (de pref~rence méthylthio) ou benzylthio, Al~ représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate et la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre 30 et 50C. `: :~
Le sel de formule générale tVII) dans laquelle Rl représente un atome de chlore et A1~3 représente un ion chlorure, .
peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que : le phosgene, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro-1,6,11,11a / thiazino-1,3_/ / 3,4-b_/ isoquinoléine thione-4 de formule:

.

N ~ S

S (VIII) .- ~.
- 4 - ~

.

4~ :
Généralement la réac-tion s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le ;~
mélange toluène tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 70C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Rl représente un radical alcoylthio ou benzylthio et Al~ représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate peut être obtenu par action d'un ester réactif de formule générale:
,' 1 1 (IX) dans laquelle R'1 représente un radical alcoyle contenant 1 a 4 ~
atomes de carbone ou benzyle, et Al représente un reste cl'ester ~:
réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoyloxysulfonyloxy, :.;
ou par action de tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou de `
fluorosulfonate de méthyle sur le produit de formule (VIII).
Généralement la réaction s'effectue en présence ou ~
non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, le ~ -chloroforme ou le dichloréthane a une température voisine de 20C.
La tétrahydro-1,6,11,11a/ thia~ino-1,3// 3,4 b7 iso- `:
quinoléinethione-4 de formule (VIII) peut ê-tre préparée par réaction de l'(hydroxy-2éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine avec, succes-sivement, le sulfure de carbone en présence de trie-thylamine puisle chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de tosyle, suivie de la cyclisation du produit intermédiaire obtenu.
La réaction du sulfure de carbone s'effectue générale~
ment en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.
L'action successive du sulfure de carbone, puis du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre -10 et 20C.

64%
~.
La cyclisation s'effectue généralement par chauffage dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou dans un mélange de solvants organiques (diméthylformamide-pyridine), à une température comprise entre 50 et 100C. Il n'est pas nécessaire d'isoler le produit intermédiaire pour pratiquer cette cyclisation.
Les nouveaux~produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. -~
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des produits 10 - sur des acides dans des solvants appropriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cetones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite apres concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) selon la présente invention et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation - ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques remarquables comme agents analgésiques, anti-in~lammatoires et anti-thermiques.
L'activité analgésique se manifeste chez la souris à des doses comprises entre 0,25 et 100 mg/kg par voie orale dans la technique de SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 95, 729 (1957).
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0,25 et 100 mg/kg par voie orale dans la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL, Arch.
Int. Pharmacodyn., 144, 185 11963).
L'activité antipyrétique se manifeste chez le rat a des doses comprises entre 0,25 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. LOUX et coll., Toxicol. AppL.
Pharmacol., 22, 674 (1972).

IL264~

Par ailleurs, les produits selon l'invention se montrent très peu toxiques. Leur toxicité aiguë chez la souris est comprise entre 500 et 5000 mg/kg par voie orale.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole A représente un radical isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 a 8 atomes de carbone en chaine droite, et parmi ces produits plus specialement actifs sont les produits pour lesquels A represente un radical isoquinolyl-5 ou méthyl-3 `
isoquinolyl-5 et notamment~
- l'(isoquinolyl-5 imino)-4 tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3//3,4-_ 7 isoquinoléine-(R,S) - la /(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino7-4 tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3// 3,4-b~ isoquinoléine-(R,S) : ~.
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux produits soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutiquement accepta~les, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. `
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 ;~
On chauffe pendant 30 minutes à 100C 4,7 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(pyridyl-3) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbo-thioamide-2-(RS) dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. Après -~ .
refroidlssement la solution est alcalinisee par addition de 33 cm3 de soude 10 N ; puis on extrait trois fois avec 5~ cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 50 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de magnésium.
Apres filtration, on évapore le filtrat à sec à 40C sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu huileux est soumis à une chromatographie sur 40 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant successivement avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène et 2500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2), en recueillant des fractions d'éluat de 100 cm3. Les fractions 10 à 35 sont reunies et évaporées à sec SOU5 pression réduite (0,5 mm de mercure) à 80C.
On obtien-t ainsi 3,8 g de ~pyridyl-3 imino)-4 tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3// 3,4-_ 7 isoquinoléine-(RS), sous forme d'une huile. On la dissout dans 18 cm3 d'éthanol absolu, on y ajoute 1,7 g d'acide fumarique et on porte au reflux 10 jusqu'a dissolution. Par refroidissement, il se dépose des ` ;
cristaux blancs, qui sont isolés par ~iltration, et ~;
recristallisés dans 40 cm3 d'éthanol.
On obtient ainsi 2,7 g de (pyridyl-3 imino)-4 tétra-hydro-1,6,11,11a /~hiazino-1,3//3,4-_/ isoquinoléine-(RS) sous forme de fumarate neutre fondant à 150C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(pyridyl-3) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) peut être préparé de la facon suivante:
A une solution de 3,3 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 40 cm3 d'éthanol, on ajoute 2,6 g d'isothiocyanato-3 pyridine. Il se forme après
5 heures un précipité blanc; on poursuit l'agitation pendant 12 heures à une température voisine de 20C. Les crlstaux apparus sont séparés par filtration et lavés avec deux fois 5 cm3 d'éther.
On obtient ainsi 4,7 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(pyridyl-3) tétrahydro-1,2,3,4 iso~uinoléinecarbothioamide-2-(RS) fondant à 174 C.
L'isothiocanato-3 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite par J.C. JOCHIMS, Chem. Ber., 101, 17~6 (1968).

J

, .', ' ~ . .. ...

~Z64~
Exemple 2 :, "
En operant comme à l'exemple 1 mais à partir de 9,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 -isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) dans 100 cm3 d'acide ~;~
chlorhydrique 6N, on obtient 6,3 g d'(isoquinolyl-5 imino)-4 .: ~
tétrahydro-1,6 r 11~ lla /thiazino-1,37/3,4-b/ isoquinoléine-(RS) fondant à 151C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(isoquinolyl-5) tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) /P.F.: 185C/ peut etre préparé à partir de l'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) et de l'isothiocyanato-5 isoquinoléine en -opérant dans les conditions décrites à l'exemple 1.
L'isothiocyanato-5 isoquinoléine peut etre préparée à partir de l'amino-5 isoquinoléine selon la méthode décrite dans la demande de brevet français No 2.320.098.
Exemple 3 A une solution de 0,42 g d'amino-5 isoquinoléine dans 20 cm3 de pyridine, on ajoute 0,67 g d'iodure de méthylthio-4 -tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3/ / 3,4-b7 isoquinoléinium-(RS), puis on chauffe a 40C pendant 48 heures. On évapore à
sec sous pression réduite (25 mm de mercure) a 50C. Le résidu est dissous dans un mélange de 50 cm3 de chlorure de méthylène ;~
et de 20 cm3 de soude 2 N. La phase organique est décantée, Iavée avec deux fois 30 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 30C. Le résidu est soumis à une chromatographie sur 6 g de gel de silice contenus dans une colonne de 0,7 cm de diamètre en éluant avec du chlorure de méthylene et en recueillant des fractions d'éluat de 30 cm3.

Les fractions 3 à 5 sont reunies et évaporées a sec sous pression réduite (40 mm de mercure) a 30C. On obtient ainsi 0,14 g d'(isoquinolyl-5 imino)-4 tetrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3/
/3,4-b7 isoquinoléine-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 150C.

L'iodure de méthylthio-4 tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,37 / 3,4-b7 isoquinoléinium-(RS) peut être préparé de la façon suivante:
On dissout 0,67 g de tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,37/3,4-_7 isoquinoléinethione-4-(RS) dans 20 cm3 d'iodure de méthyle. Après 15 heures a une température voisine de 20C, on concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
On obtient ainsi 1,05 g d'iodure de methylthio-4 tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,37/3,4-b7 isoquinoléinium-(RS).
La tetrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3//3,4-b7 iso-quinoléinethione-4-(RS) peut etre préparée de la fa~con suivante-A une solution de 5,3 cm3 de triéthylamine et de 3 cm3 de sulfure de carbone dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de -10C, une solution de 3,1 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 15 cm3 de pyridine; on maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 17 heures;
puis on ajoute goutte a goutte une solution de l,35 cm3 de chlorure de méthane-sulfonyle dans 10 cm3 de pyridine et on laisse le mélange réactionnel évoluer pendant 2 heures jusqu'à une température voisine de 20C. Au mélange réactionnel,on ajoute 100 cm3 de diméthylformamide puis on évapore à sec à 80C, sous pression reduite (20 mm de mercure).
Le residu est soumis à une chromatographie sur 60 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en eluant avec du chlorure de methylène et en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 2 à 5 sont reunies et évaporées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à
30C. On obtient ainsi 0,68 g de tetrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3/ /3,4 b/ isoquinoleinethione-4-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 162C.

~26~
Exemple 4 ~
:
On chauffe, pendant 30 minutes à 100C, 16,5 g dl(hydroxy-2 ethyl)-3 N-(methyl-3 isoquinolyl-5) te-trahydro-1,2,3,4 isoquinoleinecarbothioamide-2-(RS) dans 165 cm3 d'acide -chlorhydrique 6 N. Après refroidissement, la solution obtenue est alcalinisee par addition de 100 cm3 de soude 10 N, puis on extrait avec trois fois 200 cm3 de chlorure de methylène. Les extraits organiques sont reunis, laves avec 200 cm3 d'eau puis seches sur sulfate de magnesium, filtres et concentres à sec à
40 C sous pression reduite (25 mm de mercure). Le residu cristallise au refroidissement; il est recristallise dans un melange de 250 cm3 d'oxyde dlisopropyle et de 130 cm3 d'acéto-nitrile. -On obtient ainsi 9,0 g de /(méthyl-3 isoquinolyl-5) imin~ -4 tétrallydro-1,6,11,11a /thiazino-1,37/3,4-b7 isoquino-léine-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 158C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) peut être préparé de la facon suivante: ;~
A une solution de 7,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 150 cm3 d'ethanol, on ajoute 8,8 g d'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine. I1 se forme rapidement un précipite blanc. Après 17 heures d'agitation à une temperature voisine de 20C, on evapore à sec à 40C sous pression reduite (30 mm de mercure). On obtient ainsi 16,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2- (RS) sous forme de cristaux jaune pâle.
L'(hydroxy-2 ethyl)-3 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine-(RS) (P.F. = 63-65C) peut être preparee ~ partir de l'hydroxy-méthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine- (RS) selon la methode decrite par T.A. CRABB et coll., J.C.S. PERKIN II, 370 (1977).

~' , ~264~: ~
L'isothiocyanato-5 mé-thyl-3 isoquinoleine peut être preparee de la façon suivante:
A une solution de 14,0 de triethylamine et de 600 cm3 de sulfure de carbone dans 50 cm3 de pyridine, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation et à une temperature voisine de -10C, - une solution de 20,0 g d'amino-5 méthyl-3 iso~uinoléine dans 300 cm3 de pyridine. On maintient le melange reactionnel a -10C pendant 17 heures, puis on ajoute goutte a goutte une solution de 28,6 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 50 cm3 de pyrldine. L'agitation est poursuivie pendant 2 heures en maintenant la température à -10C, puis, pendant 15 heures à une temperature évoluant de -10C à 20C. Le mélange réactionnel est évaporé à sec à 60C sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu solide est repris avec 350 cm3 de chlorure de méthylène; l'insoluble est sépare par filtration, et le filtrat est évaporé à sec à 40C sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le residu rouge ~once obtenu est mis en suspension, sous agitation pendant 15 minutes, dans 500 cm3 d'oxyde d'isopropyle;
l'insoluble est séparé par filtration et le filtrat est evapore a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 40C.
Ce residu est soumis à une chromatographie sur 250 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5,5 cm de diamètre, en éluant successivement avec 2000 cm3 de chlorure de méthylène, 1000 cm3 d'un melange chlorure de méthylène - méthanol (98-2), 500 cm3 d'un melange chlorure de methylène - methanol (95-5) et en recueillant des fractions d'eluat de 100 cm3. Les fractions 12 à 34 sont reunies et évaporees à sec sous pression reduite (30 mm de mercure) à 40C. Le residu cristallise au refroidisse-ment; on lave les cristaux avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 21,1 g d'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoleine fondant à 92C.

~, 64~
Exemple 5 En operant comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,3 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propyl-3 isoquinolyl-5) tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinecarbothioamide-2-(RS) clans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N, on obtient 2,9 g de /(propyl-3 isoquinolyl-5) imino7-4 tetrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,37 /3,4-b7 iso-quinoléine-(RS) sous forme amorphe. On la dissout dans environ 10 cm3 d'éthanol absolu et on ajoute 0,8 g d'acide fumarique.
Les cristaux blancs apparus sont isolés par filtration et lavés à l'ether.
On obtient ainsi 3,2 g de /(propyl-3 isoquinolyl-5) ~`
imino7-4 tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3/ /3,4-b7 iso-quinoléine-(RS) à l'etat de fumarate neutre ~ondant à 145C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-carbothioamide-2-(RS) peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 3,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 35 cm3 d'ethanol absolu, on ajoute 4,5 g d'isothiocyanato-5 propyl-3 isoquinoleine. Après 20 heures d'agitation à une temperature voisine de 20C, les cristaux apparus sont filtrés puis lavés avec deux fois 2 cm3 d'éthanol.
On obtient ainsi 5,7 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-carbothioamide-2-(RS) qui après recristallisation dans 50 cm3 de propanol fond à 175C.
L'isothiocyanato-5 propyl-3 isoquinoléine peut être préparée à partir de l'amino-5 propyl-3 isoquinoleine selon la methode décrite dans la demande de brevet Fr 2.320.098.
Exemple 6 En opérant comme à 1'exemple 1 mais à partir de 23,8 g d'(hydroxy-2 ethyl)-3 N-(octyl-3 isoquinolyl-5) tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(~S) dans 250 cm3 d'acide chlor-hydrique 6 N, on obtient 9,5 g d'/(octyl-3 isoquinolyl-5) imin_7-4 tetrahydro-1,6,11,11a ~thiazino-1,3//3,4-_ 7 isoquinoléine-(RS) sous forme d'une huile. On la dissout dans 50 cm3 d'ethanol absolu et on ajoute une solution chaude de 1,2 g d'acide fumarique dans 100 cm3 d'ethanol. Après re~roidissement, les cristaux apparus sont isoles par filtration, on obtient ainsi une premiere fraction. Les liqueurs mères sont evaporees à sec à 60C
sous pression reduite (20 mm de mercure), et le residu es-t repris par 80 cm3 d'isopropanol chaud. Après refroidissement à environ 20C, des cristaux apparaissent et sont isoles par filtration:
on obtient ainsi une deuxième fraction, que l'on réunit a la première.
Après recristallisation dans 100 cm3 d'isopropanol, on obtient 5,0 g d'/(octyl-3 isoquinolyl-5) imin_7-4 tétra- ;
hydro-1,6,11,11a / thiazino-1,3/ /3,4-_ 7 isoquinoleine-(RS) à
l'état de fumarate acide sous forme de cristaux jaunes fondant à 144C.
L'(hydroxy-2 ethyl)-3 N-(octyl-3 isoquinolyl-5) tetra-hydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) peutetre préparé de la façon suivante:
A une solution de 8,9 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétra-hydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 200 cm3 d'ethanol absolu, on ajoute 14,9 g d'isothiocyanato-5 octyl-3 isoquinoleine.
.
Après 30 heures d'agitation à une temperature voisine de 20C, on evapore à sec à 40C sous pression reduite (20 mm de mercure).
On obtient ainsi 23,8 g d'(hydroxy-2 ethyl)-3 N-(octyl-3 isoquinolyl-5) tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine-carbothioamide-2-(RS) sous forme d'une huile.
L'isothiocyanato-5 octyl-3 isoquinoleine peut etre preparee à partir de l'amino-5 octyl-3 isoquinoleine selon la methode decrite dans la demande de brevet français No 2.320.098.

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Claims (11)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiquée, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation d'un dérivé de l'isoquino-léine de formule générale:

(I) sous ses formes (R) et (S) et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables, formule dans laquelle A représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que a) l'on cyclise une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:

(II) dans laquelle A a la signification précitée, ou b) fait agir une amine de formule générale:
A - NH2 (VI) dans laquelle A a la signification précitée, sur un sel de formule générale:

(VII) dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et A1? représente un anion, et c) le cas échéant, transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) puis transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale (VI) sur un sel de formule générale (VII) puis transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un radical isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite.
5. Procédé selon la revendication 2, caractérise en ce que l'on cyclise 1'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) pour obtenir 1'(isoquinolyl-5 imino)-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3][3,4-b] isoquinoléine-(RS).
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on fait agir l'amino-5 isoquinoléine sur l'iodure de méthylthio-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1, 3] [3,4-b]
isoquinoléinium-(RS) pour obtenir 1'(isoquinolyl-5 imino)-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine-(RS).
7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on cyclise 1'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyl-3 isoquino-lyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) pour obtenir la [(méthyl-3 isoquinolyl-5)imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3] [3,4-b]isoquinoléine-(RS).
8. Les dérivés de l'isoquinoléine de formule générale:

(I) dans laquelle A représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à
10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, sous leurs formes (R) et (S) et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addi-tion avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon les revendications 1, 2 ou 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
9. Les dérivés de l'isoquinoléine de formule générale:

(I) dans laquelle A représente un radical isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient l à 10 atomes de carbone en chaîne droite sour leurs formes (R) et (S) et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. L'(isoquinolyl-5 imino)-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoléine-(RS), chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon les revendications 5 ou 6, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
11. La [(methyl-3 isoquinolyl-5)imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3] [3,4-b] isoquinoleine-(RS), chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 7, ou ses equivalents chimiques manifestes.
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