CA1193247A - Procede de preparation de nouveaux derives du 3-amino- pregn-5ene et de leurs sels - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives du 3-amino- pregn-5ene et de leurs selsInfo
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Abstract
La présente invention concerne un procédé pour préparer de nouveaux dérivés du 3-amino pregn-5-ène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, de formule: < IMG > (I) dans laquelle X représente un groupement , < IMG > les traits ondulés signifient que le radical correspondant est .alpha. ou .beta.; R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés. Les produits obtenus selon l'invention sont des médicaments notamment doués de propriétés immunothérapeutiques et les compositions les renfermant.
Description
~3~
La présente invention a pour obje-t un procedé
pour préparer de nouveaux derives du 3-amino pregn-5-~ne, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minerauY. ou organiques repondant a la formule generale (I):
~ ~ (I) 1 Nl ~
dans laquelle X represente un groupement CH3 ou fH3 /C~O /c~oH
les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations u ou ~;
Rl represente un atome d'hydrogene ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone;
R2 represente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique ren~
fermant de 3 a 8 a-tomes de carbonel alcoxycarbonyle renfermant de ~ à 8 atomes de carbone ou un radical derive dlun acide ~-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides amines dont l'amine est soit libre, soit mono- ou disubstituee par un ra-dical alcoyle renfermant de 1 a 5. atomes de carbone, etant entendu que d'une par-t, Rl et R2 ne representent pas en même temps un atome d'hydrogene et ~ue d'autre part, si le groupe-ment amino est en position 3~, i) lorsque X represente un groupement: CH3 /~o ~.
-- 1 -- ' ~3~
Rl et R2 ne peuvent pas représenter en meme temps un radical hydroxyethyle, ii) Lorsque X représente un groupement: CH3 /CH
bH
si Rl represente un atome d'hydrogene, R2 ne représente pas un radical ethoxy carbonyle, ainsi qu'a la formule generale I
ci-dessus, dans laquelle X represente un groupement: j H3 1 0 _ _ -C\\
Rl represente un reste glycyle, R2 ~epresente un radical methyle et le groupement amino est en position 3~.
Dans la formule generale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfe.rmant de 1 à 5 atomes de carbone, designe, par exemple, un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle, le terme radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone designe, par exemple, un radical hydroxyethyle ou hydroxypropyle; le terme radical acyle renfermant de 3 a 8 atomes de carbone, designe9 par exemple, un radical propionyle, n-butyryle ou isobutyryle, le terme radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 8 atomes de carbone designe, par exemple, un radical methoxy, ethoxy ou propoxycarbonyle; le reste derive d'un acide ~-aminé peut être choisi par exemple dans le groupe constitue par Ala, Val, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces acides amines etant sous la forme D ou L, ainsi que par Sar et Gly; lorsque R2 represente un radical derive d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-amines, ceux-ci sont choisis dans le groupe constitue par les acides ~-aminés ci-dessus.
Lorsque les acides ~-amines ou les peptides sont N-mono- ou di-alcoyles, c'est de preference par des radicaux .~ - 2 -methyle, ethyle ou propyle.
On admettra par convention que les symboles des acides ~-aminés representent ces acides sous leur conEigura-tion D ou L (par exemple, le terme ~la signiEie Alanine sous forme D ou sous forme L).
La nomenclature utilisee dans la presente demande est la nomenclature IUPAC, dont les règles sont publiees notamment dans Biochem. J. 11972) 126, 773-780.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent etre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique~ formique, propionique, benzolque, maleique, fumarique succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides methane ou ethane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzene ou paratoluene sulfoniques et aryl-carboxyliques.
Parmi les produits obtenus par le procede, objet de l'invention, on peut citer notamment les derives repondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques caracterises en ce que, dans ladite formule I, le groupement amino est en position 3~, Rl represe~te un atome d'hydrogene et R2 represente un radical derive d'un acide ~-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides amines.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulierement les derives, caractérises en ce que, dans ladite Eormule I, X represente un groupement: IH3 ou fH3 C CH
/ ~ / ~
O H
dont l'hydroxyle est en position 20~ et tout particulierement la 3~-méthylamino pregn-5-ene 20-one et les autres derives prepares dans les exemples.
4~7 Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
~ J (1~) dans laquelle le trait indulé et X ont la signification déja indiquee, soit avec un halogenure de formule III:
~ al-R'2 (III) dans laquelle Hal represente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 represente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 8 atomes de carbone, pour obtenir un pro~
duit de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogene, R2 represente un radica] R'2 tel que defini ci-dessus, X et le trait ondule ont la signiication-déja indiquee, produit de formule I que l'on isole et salifie, si desire, - soit avec un acide ou un ahydride d'acide de formule III':
A-O-R"2 (III') dans laquelle A represente un atome d'hydrogene ou un radical R"2 et R"2 represente Ull radical acyle aliphatique renfermant de 3 a 8 atomes de carbone, pour obtenir un pro-duit de formule I dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogene, R2 représente R"2 tel que defini ci-dessus et X et le trait ondule ont la signification deja indiquee, produit de formule I que l'on isole et salifie, s.i desire, - soi.t avec un ~-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides amines dont la fonction amine est monosubstituee ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone ou encore libre et, lorsqu'elle est libre, est protégée par un groupement facilement clivable notarnment par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, puis traite de façon a éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogene, R2 représente un radical dérivé d'un acide a-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-amines et X et le trait ondule ont la signification déjà indiquee, que l'on isole et salifie, si désiré, - s _ avec un halogénure d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l~halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pou~ obtenir un produit de formule I dans laquelle l'amine en 3 est mono ou disubstituée par un radical hydroxy alcoyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone et X et le trait ondulé ont la signification déja indiquée, - soit dans le cas où X représente un groupement: -C-CH3 et où le groupement amino est un groupement methyla~ino en position 3~, avec la ~lycine dont la fonction amine libre est protegée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon a éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit 2S de formule I, dans laquelle X représente un groupement -~-CH3, Rl represente un reste glycyle, R2 représente un radical methyle et le groupement amino est en position 3~, produit de formule I que, ou bien l'on isole et salifie, si d~siré, ou bien dans le cas où R2 représente un atome d'hydrogene, l'on fait réagir ledit produit de formule I
avec un halogenure de formule IV:
~ al - R" '2 tIV) dans la~uelle R" '2 represente un radical hydroxyalcoyle ~ 5 o ~3~
renfermant de 2 a 5 atomes de carbone, acyle aliphatique .. renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone e-t Hal a la signifi-cation de~a indiquée, pour obtenir un produit de formule I
dans laquelle R1 represen-te un radical hydroxyalcoyle ren-fermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical R"'2 tel que défini ci-dessus, et X et le trait ondulé ont la signification déja indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore dans le cas ou R représente un atome d'hydrogene, l'on fait réagir ledit produit de formule I
avec un ~-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est monosubstituée ou disubs-tituée par un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone ou protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide ou par hydroyénolyse, puis traite, le cas échéant, de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans la-quelle Rl représente un radical hydroxy alcoyle renfermant de2 a 5 atomes de carbone, R2 représente un radical dérivé d'un acide ~-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés et X et le trait ondulé ont la signification déja indi~uee, que l'on isole et salifie, si désiré.
Dans des conditions preféren-tielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de prépara-tion ci-dessus décrit, est caracterisé en ce ~ue:
a) La réaction de l'amine dé formule II avec l'halogénure de formule III est effectuee en presence d'un agent fixateur d'acides, en particulier un hydroxyde, un carbonate, un bicarbonate ou un acétate alcalin tpar exemple de sodium ou de potassium), un carbonate alcalino-terreux, (par exemple de calcium)~ une amine ter-tiai.re (par exemple, une trialcoyl-amine ou la pyridine) ou un alcoolate alcalin ( par exemple lléhtylate de sodium). La réaction peut s'effectuer, par e~cemple, dans des solvants ou milieux de suspension inertes 2~L~
tels que le dioxanne, le dlméthylformamide, le benzene, le toluene ou un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène.
b) La réac-tion de l'amine de formule II avec un acide de formule III' est efec-tuee avec un agent d'ac-tivati.on tel qu'un carbodiimide. D'autres techniques sont utili.sables, telles que celles decrites, par exemple, dans ~<The Pep-tides>~
Vol. 1 Academic press 1979.
c) La réac-tion de l'amine de formule II ou du produit de formule I, dans laquelle R2 représente un atome d1hydrogene et Rl représente un radical hydroxyalcoyle, avec l'acide ~-aminé ou le peptide don-t la fonction amine est monosubsti-tuee, disubstituée ou protégée par un groupement protecteur facilement clivable, a lieu en présence d'un agent de conden-sation. L'agent de condensation a, dans ce cas, pour butd'activer la fonction acide de l'amino-acide.
Comme agent de condensation, on peut utiliser un carbodiimide de formule:
N=C=N-Bl dans laquelle A1 et Bl représentent un radical alcoyle ren-fermant de l à 8 atomes de carbone éventuellement porteur d'un radical dialcoylamino, ou représentent un radical cyclo-alcoyle.
On peut citer, par exemple, le dicyclohexylcarbo-diimide ou, de préférence, le l-ethyl 3-(3-diméthylamino-propyl)carhodiimide.
On peut utiliser également un halogénure de 2-chloro N~méthyl pyridinium tel que l'iodure.
On peut aussi utiliser un chloroformiate a'alcoyle comme, par exemple, lc chloroformiate de mé-thyle, d'éthyle ou d'isobutyle; on peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme par exemple le pyrophosphite d'éthyle.
Comme groupement protecteur facilement clivable, on peut utiliser selon le cas, de preférence le groupement 3~
~ o benzyloxycarbonyle (Z) ou le groupement tertbutyloxycarbo-nyle (~OC).
Pour éliminer le groupement protecteur facilement clivable ci-dessus, on utilise de preférence comme agent de clivage un acide tel que l'acide chlorh~drique; on opère par exemple a l'aide d'une solution alcoolique d'acide chlorhy-dri~ue, ou a l'aide d'acide chlorhydrique anhydre par barbo-tage dans le nitromethane. On peut aussi utiliser des acides tels que l'acide paratoluène sulfonique, l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique. On peut utiliser également l'hydrogène en presence de palladium, pour le groupement pro-tecteur Z par exemple.
d) La réaction de l'amine de formule II avec l'halogenure de méthyle ou dlhydroxyalcoyle se fait en presence des mêmes agents fixateurs d'acides et solvants que dans le cas de la reaction avec l'halogenure de formule III.
La fonction hydroxy de l'hydroxyalcoyle est avan-tageusement bloquee par un groupement protecteur facilement clivable notamment par hydrolyse acide.
e) La reaction du produit de formule I dans laquelle R2 repre-sente un atome d'hydrogene, Rl represente un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et X et le trait ondule ont la signification dejà indiquee, avec l'halogenure de formule IV est effectuee selon la nature de R"'2, dans les conditions precedemment decrites pour la reaction de l'amine de formule II avec l'halogenure de formule III.
Pour la preparation des produits de formule (I) N-methyles, il peut être interessant d'operer de façon parti-culiere: on peut preparer un carbamate de l'amine du produit de formule (II)I par exemple par action d'un haloformiate d'alcG~le tel que d'ethyle, puis reduire le carbamate, par exemple a 1'aide d'hydrure d'aluminium-lithium. O
Dans le cas ou X represente un radical , .
~ ~ - 8 -i:~ sl~ f lors de la reduction, il faut proteger ]a cetone en 20, par exemple par action d'éthylène glycol, puis, apr~s la reduc-tion, hydrolyser le cétal, par exemple à l'aide d'un acide minéral tel q-ue l'acide chlorhydrique.
I,es dérives de formule II), a :L'exceptlon de ceux pour lesquels R2 représente un radical acyle ou alcoxy~
carbonyle, présentent un caractère basiq-ue. On peut avanta-geusement preparer les sels d'addi-tion des derives de formule (I), en faisant réagir, en propor-tions sensiblement stoechio~
métriques, un acide mineral ou organique avec ledit derive de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés, objet de la présente invention, possè-dent de très intéressantes propriétes pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés immunothéra-peutiques. Ils sont en particulier capables de stimuler les réactions immunitaires.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérives du 3-amino pregn-5-ane, ainsi que de leurs sels pharmaceuti-quement acceptables) à titre de medicaments.
Parmi les medicaments, selon l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 3~amino pregn-5-ene repondant à la formule (I), dans laquelle le groupement amino est en position 3~, Rl represente un atome d'hydrogène et R2 represente un radical derive d'un acide ~-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides amines, ainsi que leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceuti~uement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux repondant à la formule (I), dans laquelle X represente un groupement -- g ~
~32~
fH3 ou fH3 dont l'hydroxyle est en position 20~, ainsi C CH
I ~ O / ~OH
que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquelQent acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulierement les dérivés dont les noms suivent:
- le 2~amino N-t20-oxo pregn-5-ene 3~-yl) acétamide, - le (2S) 2 amino N-~20-oxo pregn-5~ene 3~-yl) propionamide, - la 3~-méthylamino pregn-5-ene 20-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi par exemple, dans le traitement des immunodéficiences, et notamment des maladies autoimmunes résultant d'une défi-cience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumato;de, le lupus érythémateux s~s-témique ou qu'il slagisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroidite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique.
Les produits obtenus par le procédé de llinvention peuvent être ainsi utilisés comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chlmiothérapie anti-cancéreuse.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut etre, par exemple, de 10 mg à 1 g par jour, par voie orale chez llhomme du dérivé
de l'exemple 4 comme adjuvant de l'antibiothérapie.
Les derivés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables peuvent donc être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant lesdits derives ou sels, a titre de principe actif.
~ titre de médicaments, les dérivés répondant a la ~ 3~
formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées a la voie di.yesti-ve ou parentérale.
Ces compositions pharmaceu-ti.ques peuvent ê-tre, par exemple, solides ou liqu.:ides e-t se présen-ter sous le.s formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes, simples ou drageifiés, les gélules, les granules, les suppositoires, les preparations injectables; elles sont preparees selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores a des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la ~omme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacaot les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végetale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Les produits de depart de formule (II) dans laquelle X represente un groupement fH3 peuvent etre prepares comme /C~OH
suit.
On reduit un produit de formule (V):
~0 H2N ~-- (V ) dans laquelle le trait ondule a la signification deja indi~
quée, par exemple a l.'aide d'un metal alcalin, tel que le sodium, dans un solvant tel qu'un alcool aliphatique infé-rieur comme l'éthanol, pour obtenir un produit de formule (II) ~H3 J ~ O~l ~II) dans laquelle les traits ondulés ont la signification déja indiquée, sous forme d'un mélange d'isomères 20(~) et 20 ¦~), que l'on separe, par exemple par preparation du derive trifluoroacetylé de l'amine et de l'alcool, chromatographie, puis hydrolyse des groupements trifluoroacétyls des isomères separes.
Un exemple d'une telle preparation figure ci-après dans la partie experimentale.
Les acides amines ou peptides dont la fonctiGn amine est mono ou disubstituee, peuvent etre prepares, lorsqu'ils ne sont pas connus, par les procedes classiques d'alcoylation des amines.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter.
E~EMPLE 1: Chlorhydrate de 3~-methylamino pregn-5-èn 20-one Stade A: (20-oxo-~re~n-5-èn 3~ carbamate d'ethyle ___.___ _______ __ __________ _ _______________ __ On dissout 6 g de 3~-amino pregn-5-ene-20-one (holamine) dans 100 cm3 de chlorure de me-thylène, ajoute entre + 5 et + 10C de 22 cm~ de soude aqueuse N, puis en 10 minutes, 2 cm3 de chloroformiate d'éthyle et agite pendant 1 heure.
On acidifie par 15 cm3 d'une solution aqueuse dlacide chlorhydrique 2N, décante, lave la phase organi~ue a l'eau, seche et amène à sec. On reprend le résidu obtenu par 70 cm3 d'ether éthylique, porte au reflux, essore, lave a l'éther, sèche et obtient 6,25 g du~produit attendu. pF = 202C.
.
3:~L7 Stade B: (20L20-éthylène dioxy ~re~n-5-en 3~-yl)carbamate d'ethyle.
On chauffe vers 50C sous atmosphère inerte, 10,9 g de produit tel qu'ob-tenu au stade précedent avec 54,5 cm3 d'éthylène glycol et 22 cm3 d'orthoformiate d'éthyle On ajoute 220 mg d'acide paratoluene sulfonique monohydraté
et agite pendant 3 heures environ. On refroidit à 20C, ajoute 4,2 cm3 de triethylamine, verse sous agitation sur 550 cm3 d'eau, essore, lave a l'eau, sèche à 60C et obtient 12 g du produit attendu. F ~ 200C.
_tade_C: 3~-methyl amino ~re~n-5-èn 20-one ~N-meth~l hola-mineL et son chlorhydrate.
On met en suspension sous atmosphere inerte 1,145 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 110 cm3 de tétra-hydrofuranne et introduit au reflux, en 30 minutes, 6,51 g du produit obtenu au stade précedent en solution dans 65 cm3 de tetrahydrofuranne. Après 1 heure 5 minutes de reflux, on ramène à 15-20C, ajoute avec précaution 15 cm3 d'eau, puis 15 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant 1 heure 45 minutes. On alcalinise par 25 cm3 de lessive de potasse et 5 cm3 d'ammoniaque concentrée, agite pendant 10 minutes, ajoute 100 cm3 de solution de sel de Seignette, dé-cante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée au chlorure de sodium, sèche, amene à sec sous pression reduite, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 4,07 g du produit attendu~ F - 139C.
Formation du chlorhydrate:
On dissout 1~5 g de base dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle à 25 - 30C, ajoute un excès d'acide chlorhydrique dissous dans l'acétate d'éthyle, glace, essorey lave à
l'acétate d'éthyle, seche a 40C sous pression réduite, recristallise dans l'éthanol et obtieni 1,31 g de produit attendu. F - 270C.
Analyse pour C22H36NOCl = 365,99 3;247 Calculé C ~ 72,20 H % 9,91 N % 3,83 Cl % 9,69 Trouve 72,4 10,1 3,8 9,7 EXEMPLE 2: Fumarate de 2-amino N-méthyl N-(20-oxo pregn-5-ene-3~-yl) acetamide.
Stade A: 2-r~(~henylmethoxylcarbon~l7aminQ7 N-~120-oxo) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ ~re~n-5-èn-3~-y ~ N-méth~l acetamlde.
On dissout sous atmosphère inerte 4,43 y de la base de l'exemple 1 dans 130 cm3 de chloroforme et 27 cm3 de triethylamine, ajoute 5,6 g de N-(benzyloxycarbonyl) glycine (Z glycine) puis en 20 minutes, sous agitation, 3,89 g d'iodure de 2-chloro N-methyl pyridinium. Une heure après on rajoute 800 my du sel de pyridinium ci-dessus, agite pendant 20 minutes, a~oute encore 400 mg de sel de pyridinium, agite encore pendant 20 minutes, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, puis de soude N, avec de l'eau, sèche, amene à sec, purifie par chromatogra-phie sur silice (eluant: chlorure de methylène-acetate d'ethyle 9/1), recristallise dans l'acetate d'ethyle pour obtenir 5,8 g de produit attendu. F = 130C, puis 150C.
S_ade B: 2-amino N-methyl N-l20-oxo ~re~n-5-ène 3~-yl) acetamide et son fumarate.
On dissout sous atmosphère inerte 6,2 g du produit obtenu au stade A, dans 60 cm3 de tetrahydrofuranne, ajoute 1,2 g de charbon palladie à 5% et fait barboter de l'hydro-gène~ Après 2 heures, on filtre, lave le catalyseur avec du chlorure de methylène, amène à sec et obtient 4,55 g du produit attendu sous forme de resine.
Formation du fumarate:
. . . _ .
On dissout à chaud 1,9 g de la base ci-dessus dans 4 cm3 dlethanol à 95, ajoute une solution chaude de 560 mg d'acide fumarique dans 6 cm3 d'éthanol à 95, amorce la cristallisation, glace pendant 1 heure, essore, lave à l'e-thanol glace, sèche à 60C sous vide, et obtient 2,02 g du produit attendu sous forme d'hemi-hydrate. F ~ 160C.
. . .
3;~
Analyse pour C24H38N2O2, C4~4O4, 1/2 H2O = 511,63 Calcule: C % 65,73 H % 8,67 N % 5,47 Trouve: 65,6 8,5 5,~
EXEMPLE 3: (2S) 2-amino N-(20-oxo preyn-5-en-3~-yl)~ropi.o-namide e-t son chlorh~drate.
Stade A: 2-~(1,1-dimé-thylethoxylcarbonyl7 amino N--120-oxo _______ ~_ _ ____~___ ______ ___ __ _._________ ______ ~reqn-5-en-3 -YlL ~ro~ionamide.
On dissout sous atmosphère inerte 3,15 g d'holamine et 2,08 g de tert-butyloxycarbonyl L-alanine (sOC L-alanine) dans 75 cm3 de chloroforme et 15 cm3 de pyridine, ajoute 2,1 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-dimethyl amino propyl) carbodiimide et agite pendant 1 heure 15 minutes. On lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium/ seche, distille a 1.5 sec sous pression reduite, purifie par chromatographie sur silice (eluant: benzene methyl ethyl cetone 1 - 1) et obtient 4,5 g du produit attendu sous forme d'hui.le.
Stade B: Chlorhydrate de 12Sl_2-amino N-(20-oxo ~reqn-5-en-3-yl) pro~ionamide.
On agite pendant 2 heures 30 minutes sous atmosphere inerte 4,5 g du produit obtenu au stade A, en solution dans 30 cm3 d'une solution ~N d'acide chlorhydrique sec dans le methanol. On distille a sec sous pression reduite à 30C, cristallise dans 30 cm3 d'acetate d'ethyle, essore, dissout dans lS cm3 de methanol au reflux, filtre, ajoute 50 cm3 d'acetate d'ethyle, concentre a mi volume, essore, seche a 40C sous pression reduite et obtient 2,5 g du produit attendu.
F = 260C.
Analyse pour C24H3~ClN2O2 = 423,03 Calculeo C % 68,14 H ~ 9,2~ N % 6,62 Cl % 8,38 Trouve: 68,4 9,3 6,5 8,5 EXEMPLE 4: Chlorhydrate de 2-amino N-(20-oxo pregn~5-en--3~-yl) ace-tamide.
En operant selon un pxocede analogue a celui decrit - 15 ~
.. ..
ci-dessus pour l'exemple n 2, en faisan-t reagir la Z-glycine ou N-(benzyloxy carbon~l) glycine avec l'holaMine, on a prepare le produit attendu. F = 295C apres cris-tallisation dans l'acetate d'ethyle.
Anal~se pour C H N O , HC] = ~09,019 Calcule: C % 67,5~ H % 9,12 C1 % 8,67 N % 6,85 Trouve: 67,8 9,1 8,5 6,7 EXEMPLE 5- Fumarate de (2S) 2-amino N-(20-oxo pregn-5-en---3a-yl) lH-indole~3-propanamide.
En operant selon un procedé analogue a celui decrit ci-dessus pour l'exemple 3, en faisant reagir le BOC L-trypto-phane avec l'holamine, on a preparé le produit attendu.
F = 180C apres cristallisation dans le methanol.
Anal~se pour C32H43N3O2, ~OOC-CX=CH-COOH, CH3OH = 617,76 Calcule. C % 6~,39 H % 7,91 N % 6,47 Trouvé: 68,1 8,0 6,5 EXEMPL~ 6: Chlorh~drate de 2-amino N-[(20 S)20-h~droxy preyn-5-en-3~-yl~acetamide.
En opérant selon un procéde identique a celui decrit ci-dessus pour la preparation de l'exemple 2, en faisant reagir la Z-glycine avec le ~20 S) 3~-amino pregn-5-en-20-ol, on a prepare le produit attendu. PF~ = 264C (avec decomposi-tion) apres cristallisation dans l'acetate d'éthyle.
Analyse pour C H , N2O2, ~Cl = 447r495 Calcule: C % 67,20 H % 9,56 Cl % 8,63 N % 6,82 Trouvé: 67,3 9,6 8,7 6,8 Le t20 S) 3~-amino pré~n-5-en-20 ol de depart peut être pre-pare comme suit:
Stade 1. 3~-amino pre~n-5-en-20-ol.
____ 3 On porte au reflux 100 cm de propanol, ajoute en 20 minutes et simultanément 5 g de sodium par petites portions et une solution de 5 g d'holamine dans 5 cm3 de propanol et maintient le re~lux. Apres 1 heure 25 minutes, on laisse revenir ~ température ambiante, glace, acidifie a l'acide 3~
acetique jusqu'à pH = 6, revient à pH = 8 à l'aide de car-bonate de potassium, dilue avec 500 cm3 d'eau, évapore en partie, reprend par 300 cm3 d'eau, laisse cris-talliser pendant 24 heures au refrigerateur, ~iltre, rince les cristaux à lleau, les dissout dans 10 cm3 de chlorure de methylène, ajoute 50 cm3 d'acétate d'éth~le et 30 cm3 d'éther isopropyliquer évapore le chlorure de méthylène, laisse cristalliser 16 heures au refrigérateur et obtient 3 g du produit attendu. F = 160C.
Stade 2: Trifluoroacétate de (20 SL L~ trifluoroacetyl-_______ _____ __~___________~____ _____ _____________ _ amino~ ~ré~n-5-en-20-yle~
On dissout 5,5 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus dans 55 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5,5 cm3 de pyridine, amene a 0C, ajoute 5,5 cm3 d'anhydride trifluoro-acétique en 5 mn, agite à température ambiante pendant 15 minutesj amène à sec, reprend au cyclohexane, filtre, concen-tre à sec, chromatographie le residu sur silice (eluant:
cyclohexane-acé-tate d'éthyle 9~1) et obtient trois fractions, la premiere correspondant a l'isomere (20R), la seconde (3,56 g) a un melange ~20R-20S), la troisieme 11,5 g) à
l'isomere (20S) recherche. F = 140C.
Stade 3: (20 Sl 3~-amino ~regn-5-èn-20-ol _______ ____ _~________ __ ____________ On refroidit au bain de glace une suspension de 2,4 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus dans 24 cm3 de méthanol, ajoute 12 cm3 de solution aqueuse de soude 2N, agite pendant 2 heures 30 minutes à temperature ambiante, dil~e à l'eau, extrait au chlorure de methylène, lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, evapore et obtient 1,42 g de la base attendue. F = 190C.
EXEMPLE 7: On a préparé des comprimés répondant à la ~ormule:
- chlorhydrate de 2-amino N-~20-oxo prégn-5-èn~3~-yl) acétamide ........................................ 20 mg - excipient q.s. pour un comprime terminé a ........ 100 mg (detail de l'excipient: lac-tose, amidon, talc, stearate Mg) ~:~932~7 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
1 - Adjuvant du choc anaphylacti~ue Princi~e:
L'administration a des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des s~stemes immunitaires se traduit par une augmentation du choc en réponse a l'administration d'un antigane auquel l'animal etait sensibilise.
Des souris mâles pesant 30 a 35 y sont sensibili-sees par voie intra-plantaire avec l'albumine serique de boeuf. 8 jours plus tard, elles reçoivent cet antigène par voie intra-veineuse. Dans des conditions de sensibilisation minimum les animaux témoins ne font pas de choc mortel lors de cette dernière administration.
Le produit a tester est injecte par voie intra-plant~aire mélangé avec l'antigène: si ce produit est adju-vant, il va augmenter la sensibilisation et il en ~esultera un choc mortel lors d'une administration par voie in-traveineu-se.
On retient comme dose active la dose qui provoque une mortalite egale ou supérieure a 50 ~ des animaux.
Resultats: Produit de l'exemple Dose par animal en mg 4 : 1 6 : 4 2 - Test des rosettes aux g]obules rouges de mouton Princi~e:
L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activite des systemes immunitaires se traduit par une augmentation de leur capacité de reaction à l'injec-tion d'un produit immunogène.
Des rats mâles agés de 3 mois sont sensibilises par voie intra-peritoneale avec des erythrocytes de mouton - 18 ~
z~
(jour 0). 7 jours plus tard (jour 7) leur rate es-t prélevee et les splenocytes sont mis en contact avec des erythrocytes de mouton: on compte ensuite le pourcentage de leucocytes autour desquels les ery-throcytes ont forme des rose-ttes.
Le produit a etudier est administre per os quoti-diennement du ~our -1 au jour 1.
On considère comme dose immunostimulante la dose de produit qui multiplie environ par 2 le pourcentage de rosettes o~serve chez les animaux temoins.
Resultats: Produit de l'exernple Dose par animal en mg/ky per os 3 '. 2 4 '. 5 3 - Etude de la toxicite aigue.
On a evalue les doses non letales (DLo~ de diffe-rents composes testes après adrllinistration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mor-t.alite en 8 jours.
Les resultats obtenus sont les suivants:
Produit de l'exemple . DLo en mg/kg _ :
3 > 400 4 :600 6 > 400
La présente invention a pour obje-t un procedé
pour préparer de nouveaux derives du 3-amino pregn-5-~ne, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minerauY. ou organiques repondant a la formule generale (I):
~ ~ (I) 1 Nl ~
dans laquelle X represente un groupement CH3 ou fH3 /C~O /c~oH
les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations u ou ~;
Rl represente un atome d'hydrogene ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone;
R2 represente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique ren~
fermant de 3 a 8 a-tomes de carbonel alcoxycarbonyle renfermant de ~ à 8 atomes de carbone ou un radical derive dlun acide ~-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides amines dont l'amine est soit libre, soit mono- ou disubstituee par un ra-dical alcoyle renfermant de 1 a 5. atomes de carbone, etant entendu que d'une par-t, Rl et R2 ne representent pas en même temps un atome d'hydrogene et ~ue d'autre part, si le groupe-ment amino est en position 3~, i) lorsque X represente un groupement: CH3 /~o ~.
-- 1 -- ' ~3~
Rl et R2 ne peuvent pas représenter en meme temps un radical hydroxyethyle, ii) Lorsque X représente un groupement: CH3 /CH
bH
si Rl represente un atome d'hydrogene, R2 ne représente pas un radical ethoxy carbonyle, ainsi qu'a la formule generale I
ci-dessus, dans laquelle X represente un groupement: j H3 1 0 _ _ -C\\
Rl represente un reste glycyle, R2 ~epresente un radical methyle et le groupement amino est en position 3~.
Dans la formule generale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfe.rmant de 1 à 5 atomes de carbone, designe, par exemple, un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle, le terme radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone designe, par exemple, un radical hydroxyethyle ou hydroxypropyle; le terme radical acyle renfermant de 3 a 8 atomes de carbone, designe9 par exemple, un radical propionyle, n-butyryle ou isobutyryle, le terme radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 8 atomes de carbone designe, par exemple, un radical methoxy, ethoxy ou propoxycarbonyle; le reste derive d'un acide ~-aminé peut être choisi par exemple dans le groupe constitue par Ala, Val, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces acides amines etant sous la forme D ou L, ainsi que par Sar et Gly; lorsque R2 represente un radical derive d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-amines, ceux-ci sont choisis dans le groupe constitue par les acides ~-aminés ci-dessus.
Lorsque les acides ~-amines ou les peptides sont N-mono- ou di-alcoyles, c'est de preference par des radicaux .~ - 2 -methyle, ethyle ou propyle.
On admettra par convention que les symboles des acides ~-aminés representent ces acides sous leur conEigura-tion D ou L (par exemple, le terme ~la signiEie Alanine sous forme D ou sous forme L).
La nomenclature utilisee dans la presente demande est la nomenclature IUPAC, dont les règles sont publiees notamment dans Biochem. J. 11972) 126, 773-780.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent etre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique~ formique, propionique, benzolque, maleique, fumarique succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides methane ou ethane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzene ou paratoluene sulfoniques et aryl-carboxyliques.
Parmi les produits obtenus par le procede, objet de l'invention, on peut citer notamment les derives repondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques caracterises en ce que, dans ladite formule I, le groupement amino est en position 3~, Rl represe~te un atome d'hydrogene et R2 represente un radical derive d'un acide ~-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides amines.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulierement les derives, caractérises en ce que, dans ladite Eormule I, X represente un groupement: IH3 ou fH3 C CH
/ ~ / ~
O H
dont l'hydroxyle est en position 20~ et tout particulierement la 3~-méthylamino pregn-5-ene 20-one et les autres derives prepares dans les exemples.
4~7 Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
~ J (1~) dans laquelle le trait indulé et X ont la signification déja indiquee, soit avec un halogenure de formule III:
~ al-R'2 (III) dans laquelle Hal represente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 represente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 8 atomes de carbone, pour obtenir un pro~
duit de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogene, R2 represente un radica] R'2 tel que defini ci-dessus, X et le trait ondule ont la signiication-déja indiquee, produit de formule I que l'on isole et salifie, si desire, - soit avec un acide ou un ahydride d'acide de formule III':
A-O-R"2 (III') dans laquelle A represente un atome d'hydrogene ou un radical R"2 et R"2 represente Ull radical acyle aliphatique renfermant de 3 a 8 atomes de carbone, pour obtenir un pro-duit de formule I dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogene, R2 représente R"2 tel que defini ci-dessus et X et le trait ondule ont la signification deja indiquee, produit de formule I que l'on isole et salifie, s.i desire, - soi.t avec un ~-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides amines dont la fonction amine est monosubstituee ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone ou encore libre et, lorsqu'elle est libre, est protégée par un groupement facilement clivable notarnment par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, puis traite de façon a éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogene, R2 représente un radical dérivé d'un acide a-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-amines et X et le trait ondule ont la signification déjà indiquee, que l'on isole et salifie, si désiré, - s _ avec un halogénure d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l~halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pou~ obtenir un produit de formule I dans laquelle l'amine en 3 est mono ou disubstituée par un radical hydroxy alcoyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone et X et le trait ondulé ont la signification déja indiquée, - soit dans le cas où X représente un groupement: -C-CH3 et où le groupement amino est un groupement methyla~ino en position 3~, avec la ~lycine dont la fonction amine libre est protegée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon a éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit 2S de formule I, dans laquelle X représente un groupement -~-CH3, Rl represente un reste glycyle, R2 représente un radical methyle et le groupement amino est en position 3~, produit de formule I que, ou bien l'on isole et salifie, si d~siré, ou bien dans le cas où R2 représente un atome d'hydrogene, l'on fait réagir ledit produit de formule I
avec un halogenure de formule IV:
~ al - R" '2 tIV) dans la~uelle R" '2 represente un radical hydroxyalcoyle ~ 5 o ~3~
renfermant de 2 a 5 atomes de carbone, acyle aliphatique .. renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone e-t Hal a la signifi-cation de~a indiquée, pour obtenir un produit de formule I
dans laquelle R1 represen-te un radical hydroxyalcoyle ren-fermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical R"'2 tel que défini ci-dessus, et X et le trait ondulé ont la signification déja indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore dans le cas ou R représente un atome d'hydrogene, l'on fait réagir ledit produit de formule I
avec un ~-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est monosubstituée ou disubs-tituée par un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone ou protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide ou par hydroyénolyse, puis traite, le cas échéant, de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans la-quelle Rl représente un radical hydroxy alcoyle renfermant de2 a 5 atomes de carbone, R2 représente un radical dérivé d'un acide ~-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés et X et le trait ondulé ont la signification déja indi~uee, que l'on isole et salifie, si désiré.
Dans des conditions preféren-tielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de prépara-tion ci-dessus décrit, est caracterisé en ce ~ue:
a) La réaction de l'amine dé formule II avec l'halogénure de formule III est effectuee en presence d'un agent fixateur d'acides, en particulier un hydroxyde, un carbonate, un bicarbonate ou un acétate alcalin tpar exemple de sodium ou de potassium), un carbonate alcalino-terreux, (par exemple de calcium)~ une amine ter-tiai.re (par exemple, une trialcoyl-amine ou la pyridine) ou un alcoolate alcalin ( par exemple lléhtylate de sodium). La réaction peut s'effectuer, par e~cemple, dans des solvants ou milieux de suspension inertes 2~L~
tels que le dioxanne, le dlméthylformamide, le benzene, le toluene ou un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène.
b) La réac-tion de l'amine de formule II avec un acide de formule III' est efec-tuee avec un agent d'ac-tivati.on tel qu'un carbodiimide. D'autres techniques sont utili.sables, telles que celles decrites, par exemple, dans ~<The Pep-tides>~
Vol. 1 Academic press 1979.
c) La réac-tion de l'amine de formule II ou du produit de formule I, dans laquelle R2 représente un atome d1hydrogene et Rl représente un radical hydroxyalcoyle, avec l'acide ~-aminé ou le peptide don-t la fonction amine est monosubsti-tuee, disubstituée ou protégée par un groupement protecteur facilement clivable, a lieu en présence d'un agent de conden-sation. L'agent de condensation a, dans ce cas, pour butd'activer la fonction acide de l'amino-acide.
Comme agent de condensation, on peut utiliser un carbodiimide de formule:
N=C=N-Bl dans laquelle A1 et Bl représentent un radical alcoyle ren-fermant de l à 8 atomes de carbone éventuellement porteur d'un radical dialcoylamino, ou représentent un radical cyclo-alcoyle.
On peut citer, par exemple, le dicyclohexylcarbo-diimide ou, de préférence, le l-ethyl 3-(3-diméthylamino-propyl)carhodiimide.
On peut utiliser également un halogénure de 2-chloro N~méthyl pyridinium tel que l'iodure.
On peut aussi utiliser un chloroformiate a'alcoyle comme, par exemple, lc chloroformiate de mé-thyle, d'éthyle ou d'isobutyle; on peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme par exemple le pyrophosphite d'éthyle.
Comme groupement protecteur facilement clivable, on peut utiliser selon le cas, de preférence le groupement 3~
~ o benzyloxycarbonyle (Z) ou le groupement tertbutyloxycarbo-nyle (~OC).
Pour éliminer le groupement protecteur facilement clivable ci-dessus, on utilise de preférence comme agent de clivage un acide tel que l'acide chlorh~drique; on opère par exemple a l'aide d'une solution alcoolique d'acide chlorhy-dri~ue, ou a l'aide d'acide chlorhydrique anhydre par barbo-tage dans le nitromethane. On peut aussi utiliser des acides tels que l'acide paratoluène sulfonique, l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique. On peut utiliser également l'hydrogène en presence de palladium, pour le groupement pro-tecteur Z par exemple.
d) La réaction de l'amine de formule II avec l'halogenure de méthyle ou dlhydroxyalcoyle se fait en presence des mêmes agents fixateurs d'acides et solvants que dans le cas de la reaction avec l'halogenure de formule III.
La fonction hydroxy de l'hydroxyalcoyle est avan-tageusement bloquee par un groupement protecteur facilement clivable notamment par hydrolyse acide.
e) La reaction du produit de formule I dans laquelle R2 repre-sente un atome d'hydrogene, Rl represente un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et X et le trait ondule ont la signification dejà indiquee, avec l'halogenure de formule IV est effectuee selon la nature de R"'2, dans les conditions precedemment decrites pour la reaction de l'amine de formule II avec l'halogenure de formule III.
Pour la preparation des produits de formule (I) N-methyles, il peut être interessant d'operer de façon parti-culiere: on peut preparer un carbamate de l'amine du produit de formule (II)I par exemple par action d'un haloformiate d'alcG~le tel que d'ethyle, puis reduire le carbamate, par exemple a 1'aide d'hydrure d'aluminium-lithium. O
Dans le cas ou X represente un radical , .
~ ~ - 8 -i:~ sl~ f lors de la reduction, il faut proteger ]a cetone en 20, par exemple par action d'éthylène glycol, puis, apr~s la reduc-tion, hydrolyser le cétal, par exemple à l'aide d'un acide minéral tel q-ue l'acide chlorhydrique.
I,es dérives de formule II), a :L'exceptlon de ceux pour lesquels R2 représente un radical acyle ou alcoxy~
carbonyle, présentent un caractère basiq-ue. On peut avanta-geusement preparer les sels d'addi-tion des derives de formule (I), en faisant réagir, en propor-tions sensiblement stoechio~
métriques, un acide mineral ou organique avec ledit derive de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés, objet de la présente invention, possè-dent de très intéressantes propriétes pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés immunothéra-peutiques. Ils sont en particulier capables de stimuler les réactions immunitaires.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérives du 3-amino pregn-5-ane, ainsi que de leurs sels pharmaceuti-quement acceptables) à titre de medicaments.
Parmi les medicaments, selon l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 3~amino pregn-5-ene repondant à la formule (I), dans laquelle le groupement amino est en position 3~, Rl represente un atome d'hydrogène et R2 represente un radical derive d'un acide ~-amine ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides amines, ainsi que leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceuti~uement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux repondant à la formule (I), dans laquelle X represente un groupement -- g ~
~32~
fH3 ou fH3 dont l'hydroxyle est en position 20~, ainsi C CH
I ~ O / ~OH
que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquelQent acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulierement les dérivés dont les noms suivent:
- le 2~amino N-t20-oxo pregn-5-ene 3~-yl) acétamide, - le (2S) 2 amino N-~20-oxo pregn-5~ene 3~-yl) propionamide, - la 3~-méthylamino pregn-5-ene 20-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi par exemple, dans le traitement des immunodéficiences, et notamment des maladies autoimmunes résultant d'une défi-cience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumato;de, le lupus érythémateux s~s-témique ou qu'il slagisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroidite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique.
Les produits obtenus par le procédé de llinvention peuvent être ainsi utilisés comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chlmiothérapie anti-cancéreuse.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut etre, par exemple, de 10 mg à 1 g par jour, par voie orale chez llhomme du dérivé
de l'exemple 4 comme adjuvant de l'antibiothérapie.
Les derivés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables peuvent donc être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant lesdits derives ou sels, a titre de principe actif.
~ titre de médicaments, les dérivés répondant a la ~ 3~
formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées a la voie di.yesti-ve ou parentérale.
Ces compositions pharmaceu-ti.ques peuvent ê-tre, par exemple, solides ou liqu.:ides e-t se présen-ter sous le.s formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes, simples ou drageifiés, les gélules, les granules, les suppositoires, les preparations injectables; elles sont preparees selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores a des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la ~omme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacaot les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végetale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Les produits de depart de formule (II) dans laquelle X represente un groupement fH3 peuvent etre prepares comme /C~OH
suit.
On reduit un produit de formule (V):
~0 H2N ~-- (V ) dans laquelle le trait ondule a la signification deja indi~
quée, par exemple a l.'aide d'un metal alcalin, tel que le sodium, dans un solvant tel qu'un alcool aliphatique infé-rieur comme l'éthanol, pour obtenir un produit de formule (II) ~H3 J ~ O~l ~II) dans laquelle les traits ondulés ont la signification déja indiquée, sous forme d'un mélange d'isomères 20(~) et 20 ¦~), que l'on separe, par exemple par preparation du derive trifluoroacetylé de l'amine et de l'alcool, chromatographie, puis hydrolyse des groupements trifluoroacétyls des isomères separes.
Un exemple d'une telle preparation figure ci-après dans la partie experimentale.
Les acides amines ou peptides dont la fonctiGn amine est mono ou disubstituee, peuvent etre prepares, lorsqu'ils ne sont pas connus, par les procedes classiques d'alcoylation des amines.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter.
E~EMPLE 1: Chlorhydrate de 3~-methylamino pregn-5-èn 20-one Stade A: (20-oxo-~re~n-5-èn 3~ carbamate d'ethyle ___.___ _______ __ __________ _ _______________ __ On dissout 6 g de 3~-amino pregn-5-ene-20-one (holamine) dans 100 cm3 de chlorure de me-thylène, ajoute entre + 5 et + 10C de 22 cm~ de soude aqueuse N, puis en 10 minutes, 2 cm3 de chloroformiate d'éthyle et agite pendant 1 heure.
On acidifie par 15 cm3 d'une solution aqueuse dlacide chlorhydrique 2N, décante, lave la phase organi~ue a l'eau, seche et amène à sec. On reprend le résidu obtenu par 70 cm3 d'ether éthylique, porte au reflux, essore, lave a l'éther, sèche et obtient 6,25 g du~produit attendu. pF = 202C.
.
3:~L7 Stade B: (20L20-éthylène dioxy ~re~n-5-en 3~-yl)carbamate d'ethyle.
On chauffe vers 50C sous atmosphère inerte, 10,9 g de produit tel qu'ob-tenu au stade précedent avec 54,5 cm3 d'éthylène glycol et 22 cm3 d'orthoformiate d'éthyle On ajoute 220 mg d'acide paratoluene sulfonique monohydraté
et agite pendant 3 heures environ. On refroidit à 20C, ajoute 4,2 cm3 de triethylamine, verse sous agitation sur 550 cm3 d'eau, essore, lave a l'eau, sèche à 60C et obtient 12 g du produit attendu. F ~ 200C.
_tade_C: 3~-methyl amino ~re~n-5-èn 20-one ~N-meth~l hola-mineL et son chlorhydrate.
On met en suspension sous atmosphere inerte 1,145 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 110 cm3 de tétra-hydrofuranne et introduit au reflux, en 30 minutes, 6,51 g du produit obtenu au stade précedent en solution dans 65 cm3 de tetrahydrofuranne. Après 1 heure 5 minutes de reflux, on ramène à 15-20C, ajoute avec précaution 15 cm3 d'eau, puis 15 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant 1 heure 45 minutes. On alcalinise par 25 cm3 de lessive de potasse et 5 cm3 d'ammoniaque concentrée, agite pendant 10 minutes, ajoute 100 cm3 de solution de sel de Seignette, dé-cante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée au chlorure de sodium, sèche, amene à sec sous pression reduite, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 4,07 g du produit attendu~ F - 139C.
Formation du chlorhydrate:
On dissout 1~5 g de base dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle à 25 - 30C, ajoute un excès d'acide chlorhydrique dissous dans l'acétate d'éthyle, glace, essorey lave à
l'acétate d'éthyle, seche a 40C sous pression réduite, recristallise dans l'éthanol et obtieni 1,31 g de produit attendu. F - 270C.
Analyse pour C22H36NOCl = 365,99 3;247 Calculé C ~ 72,20 H % 9,91 N % 3,83 Cl % 9,69 Trouve 72,4 10,1 3,8 9,7 EXEMPLE 2: Fumarate de 2-amino N-méthyl N-(20-oxo pregn-5-ene-3~-yl) acetamide.
Stade A: 2-r~(~henylmethoxylcarbon~l7aminQ7 N-~120-oxo) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ ~re~n-5-èn-3~-y ~ N-méth~l acetamlde.
On dissout sous atmosphère inerte 4,43 y de la base de l'exemple 1 dans 130 cm3 de chloroforme et 27 cm3 de triethylamine, ajoute 5,6 g de N-(benzyloxycarbonyl) glycine (Z glycine) puis en 20 minutes, sous agitation, 3,89 g d'iodure de 2-chloro N-methyl pyridinium. Une heure après on rajoute 800 my du sel de pyridinium ci-dessus, agite pendant 20 minutes, a~oute encore 400 mg de sel de pyridinium, agite encore pendant 20 minutes, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, puis de soude N, avec de l'eau, sèche, amene à sec, purifie par chromatogra-phie sur silice (eluant: chlorure de methylène-acetate d'ethyle 9/1), recristallise dans l'acetate d'ethyle pour obtenir 5,8 g de produit attendu. F = 130C, puis 150C.
S_ade B: 2-amino N-methyl N-l20-oxo ~re~n-5-ène 3~-yl) acetamide et son fumarate.
On dissout sous atmosphère inerte 6,2 g du produit obtenu au stade A, dans 60 cm3 de tetrahydrofuranne, ajoute 1,2 g de charbon palladie à 5% et fait barboter de l'hydro-gène~ Après 2 heures, on filtre, lave le catalyseur avec du chlorure de methylène, amène à sec et obtient 4,55 g du produit attendu sous forme de resine.
Formation du fumarate:
. . . _ .
On dissout à chaud 1,9 g de la base ci-dessus dans 4 cm3 dlethanol à 95, ajoute une solution chaude de 560 mg d'acide fumarique dans 6 cm3 d'éthanol à 95, amorce la cristallisation, glace pendant 1 heure, essore, lave à l'e-thanol glace, sèche à 60C sous vide, et obtient 2,02 g du produit attendu sous forme d'hemi-hydrate. F ~ 160C.
. . .
3;~
Analyse pour C24H38N2O2, C4~4O4, 1/2 H2O = 511,63 Calcule: C % 65,73 H % 8,67 N % 5,47 Trouve: 65,6 8,5 5,~
EXEMPLE 3: (2S) 2-amino N-(20-oxo preyn-5-en-3~-yl)~ropi.o-namide e-t son chlorh~drate.
Stade A: 2-~(1,1-dimé-thylethoxylcarbonyl7 amino N--120-oxo _______ ~_ _ ____~___ ______ ___ __ _._________ ______ ~reqn-5-en-3 -YlL ~ro~ionamide.
On dissout sous atmosphère inerte 3,15 g d'holamine et 2,08 g de tert-butyloxycarbonyl L-alanine (sOC L-alanine) dans 75 cm3 de chloroforme et 15 cm3 de pyridine, ajoute 2,1 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-dimethyl amino propyl) carbodiimide et agite pendant 1 heure 15 minutes. On lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium/ seche, distille a 1.5 sec sous pression reduite, purifie par chromatographie sur silice (eluant: benzene methyl ethyl cetone 1 - 1) et obtient 4,5 g du produit attendu sous forme d'hui.le.
Stade B: Chlorhydrate de 12Sl_2-amino N-(20-oxo ~reqn-5-en-3-yl) pro~ionamide.
On agite pendant 2 heures 30 minutes sous atmosphere inerte 4,5 g du produit obtenu au stade A, en solution dans 30 cm3 d'une solution ~N d'acide chlorhydrique sec dans le methanol. On distille a sec sous pression reduite à 30C, cristallise dans 30 cm3 d'acetate d'ethyle, essore, dissout dans lS cm3 de methanol au reflux, filtre, ajoute 50 cm3 d'acetate d'ethyle, concentre a mi volume, essore, seche a 40C sous pression reduite et obtient 2,5 g du produit attendu.
F = 260C.
Analyse pour C24H3~ClN2O2 = 423,03 Calculeo C % 68,14 H ~ 9,2~ N % 6,62 Cl % 8,38 Trouve: 68,4 9,3 6,5 8,5 EXEMPLE 4: Chlorhydrate de 2-amino N-(20-oxo pregn~5-en--3~-yl) ace-tamide.
En operant selon un pxocede analogue a celui decrit - 15 ~
.. ..
ci-dessus pour l'exemple n 2, en faisan-t reagir la Z-glycine ou N-(benzyloxy carbon~l) glycine avec l'holaMine, on a prepare le produit attendu. F = 295C apres cris-tallisation dans l'acetate d'ethyle.
Anal~se pour C H N O , HC] = ~09,019 Calcule: C % 67,5~ H % 9,12 C1 % 8,67 N % 6,85 Trouve: 67,8 9,1 8,5 6,7 EXEMPLE 5- Fumarate de (2S) 2-amino N-(20-oxo pregn-5-en---3a-yl) lH-indole~3-propanamide.
En operant selon un procedé analogue a celui decrit ci-dessus pour l'exemple 3, en faisant reagir le BOC L-trypto-phane avec l'holamine, on a preparé le produit attendu.
F = 180C apres cristallisation dans le methanol.
Anal~se pour C32H43N3O2, ~OOC-CX=CH-COOH, CH3OH = 617,76 Calcule. C % 6~,39 H % 7,91 N % 6,47 Trouvé: 68,1 8,0 6,5 EXEMPL~ 6: Chlorh~drate de 2-amino N-[(20 S)20-h~droxy preyn-5-en-3~-yl~acetamide.
En opérant selon un procéde identique a celui decrit ci-dessus pour la preparation de l'exemple 2, en faisant reagir la Z-glycine avec le ~20 S) 3~-amino pregn-5-en-20-ol, on a prepare le produit attendu. PF~ = 264C (avec decomposi-tion) apres cristallisation dans l'acetate d'éthyle.
Analyse pour C H , N2O2, ~Cl = 447r495 Calcule: C % 67,20 H % 9,56 Cl % 8,63 N % 6,82 Trouvé: 67,3 9,6 8,7 6,8 Le t20 S) 3~-amino pré~n-5-en-20 ol de depart peut être pre-pare comme suit:
Stade 1. 3~-amino pre~n-5-en-20-ol.
____ 3 On porte au reflux 100 cm de propanol, ajoute en 20 minutes et simultanément 5 g de sodium par petites portions et une solution de 5 g d'holamine dans 5 cm3 de propanol et maintient le re~lux. Apres 1 heure 25 minutes, on laisse revenir ~ température ambiante, glace, acidifie a l'acide 3~
acetique jusqu'à pH = 6, revient à pH = 8 à l'aide de car-bonate de potassium, dilue avec 500 cm3 d'eau, évapore en partie, reprend par 300 cm3 d'eau, laisse cris-talliser pendant 24 heures au refrigerateur, ~iltre, rince les cristaux à lleau, les dissout dans 10 cm3 de chlorure de methylène, ajoute 50 cm3 d'acétate d'éth~le et 30 cm3 d'éther isopropyliquer évapore le chlorure de méthylène, laisse cristalliser 16 heures au refrigérateur et obtient 3 g du produit attendu. F = 160C.
Stade 2: Trifluoroacétate de (20 SL L~ trifluoroacetyl-_______ _____ __~___________~____ _____ _____________ _ amino~ ~ré~n-5-en-20-yle~
On dissout 5,5 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus dans 55 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5,5 cm3 de pyridine, amene a 0C, ajoute 5,5 cm3 d'anhydride trifluoro-acétique en 5 mn, agite à température ambiante pendant 15 minutesj amène à sec, reprend au cyclohexane, filtre, concen-tre à sec, chromatographie le residu sur silice (eluant:
cyclohexane-acé-tate d'éthyle 9~1) et obtient trois fractions, la premiere correspondant a l'isomere (20R), la seconde (3,56 g) a un melange ~20R-20S), la troisieme 11,5 g) à
l'isomere (20S) recherche. F = 140C.
Stade 3: (20 Sl 3~-amino ~regn-5-èn-20-ol _______ ____ _~________ __ ____________ On refroidit au bain de glace une suspension de 2,4 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus dans 24 cm3 de méthanol, ajoute 12 cm3 de solution aqueuse de soude 2N, agite pendant 2 heures 30 minutes à temperature ambiante, dil~e à l'eau, extrait au chlorure de methylène, lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, evapore et obtient 1,42 g de la base attendue. F = 190C.
EXEMPLE 7: On a préparé des comprimés répondant à la ~ormule:
- chlorhydrate de 2-amino N-~20-oxo prégn-5-èn~3~-yl) acétamide ........................................ 20 mg - excipient q.s. pour un comprime terminé a ........ 100 mg (detail de l'excipient: lac-tose, amidon, talc, stearate Mg) ~:~932~7 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
1 - Adjuvant du choc anaphylacti~ue Princi~e:
L'administration a des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des s~stemes immunitaires se traduit par une augmentation du choc en réponse a l'administration d'un antigane auquel l'animal etait sensibilise.
Des souris mâles pesant 30 a 35 y sont sensibili-sees par voie intra-plantaire avec l'albumine serique de boeuf. 8 jours plus tard, elles reçoivent cet antigène par voie intra-veineuse. Dans des conditions de sensibilisation minimum les animaux témoins ne font pas de choc mortel lors de cette dernière administration.
Le produit a tester est injecte par voie intra-plant~aire mélangé avec l'antigène: si ce produit est adju-vant, il va augmenter la sensibilisation et il en ~esultera un choc mortel lors d'une administration par voie in-traveineu-se.
On retient comme dose active la dose qui provoque une mortalite egale ou supérieure a 50 ~ des animaux.
Resultats: Produit de l'exemple Dose par animal en mg 4 : 1 6 : 4 2 - Test des rosettes aux g]obules rouges de mouton Princi~e:
L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activite des systemes immunitaires se traduit par une augmentation de leur capacité de reaction à l'injec-tion d'un produit immunogène.
Des rats mâles agés de 3 mois sont sensibilises par voie intra-peritoneale avec des erythrocytes de mouton - 18 ~
z~
(jour 0). 7 jours plus tard (jour 7) leur rate es-t prélevee et les splenocytes sont mis en contact avec des erythrocytes de mouton: on compte ensuite le pourcentage de leucocytes autour desquels les ery-throcytes ont forme des rose-ttes.
Le produit a etudier est administre per os quoti-diennement du ~our -1 au jour 1.
On considère comme dose immunostimulante la dose de produit qui multiplie environ par 2 le pourcentage de rosettes o~serve chez les animaux temoins.
Resultats: Produit de l'exernple Dose par animal en mg/ky per os 3 '. 2 4 '. 5 3 - Etude de la toxicite aigue.
On a evalue les doses non letales (DLo~ de diffe-rents composes testes après adrllinistration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mor-t.alite en 8 jours.
Les resultats obtenus sont les suivants:
Produit de l'exemple . DLo en mg/kg _ :
3 > 400 4 :600 6 > 400
Claims (19)
1. Procédé pour préparer de nouveaux dérivés du 3-amino pregn-5-ène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accep-tables, répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un groupemet ou , les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont l'amine est soit libre, soit mono ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que d'une part, R1 et R2 ne représentent pas en même temps un atome d'hydrogène, et que d'autre part, si le groupement amino est en position 3.beta., i) lorsque X représente un groupement , R1 et R2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical hydroxy-éthyle, ii) lorsque X représente un groupement , si R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente par un radical éthoxycarbonyle, ainsi qu'à la formule générale (I) ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement , ]
R1 représente un radical glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., caractérisé
en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
(II) dans laquelle le trait ondulé et X ont la signification déjà
indiquée, - soit avec un halogénure de formule (III):
Hal-R'2 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 représente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un pro-duit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical R'2 tel que défini ci-dessus, X et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un acide ou un anhydride d'acide de formule (III') A-O-R?2 (III') dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical R?2 et R?2 représente un radical acyle aliphati-que renfermant de 3 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente R?2 tel que défini ci-dessus et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 à 3 acides aminés dont la fonction amine est monosubstituée ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou encore libre, et lorsqu'elle est libre, est protégée par un groupement facilement clivable puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical dérivé
d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés, et X et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un halogénure d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de for-mule (I) dans laquelle l'amine en 3 est mono ou disubstituée par un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et X et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, - soit, dans le cas où X représente un groupement et où le groupement amino est un groupement méthylamino en position 3.alpha., , avec la glycine dont la fonction amine libre est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I), dans laquelle X représente un groupement représente un reste glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., produit de formule (I) que, l'on isole et salifie si désiré, ou bien, dans le cas où R2 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un halogénure de formule (IV):
Hal - R? '2 (IV) dans laquelle R? '2 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signifi-cation déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical R" '2 tel que défini ci-dessus, et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore dans le cas où R2, dans le produit de formule I, représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un .alpha.-amino acide ou un peptide compre-nant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est mono-substituée ou disubstituée par un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone ou protégée par un groupe-ment facilement clivable, puis traite, le cas échéant, de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré.
(I) dans laquelle X représente un groupemet ou , les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont l'amine est soit libre, soit mono ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que d'une part, R1 et R2 ne représentent pas en même temps un atome d'hydrogène, et que d'autre part, si le groupement amino est en position 3.beta., i) lorsque X représente un groupement , R1 et R2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical hydroxy-éthyle, ii) lorsque X représente un groupement , si R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente par un radical éthoxycarbonyle, ainsi qu'à la formule générale (I) ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement , ]
R1 représente un radical glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., caractérisé
en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
(II) dans laquelle le trait ondulé et X ont la signification déjà
indiquée, - soit avec un halogénure de formule (III):
Hal-R'2 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 représente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un pro-duit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical R'2 tel que défini ci-dessus, X et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un acide ou un anhydride d'acide de formule (III') A-O-R?2 (III') dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical R?2 et R?2 représente un radical acyle aliphati-que renfermant de 3 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente R?2 tel que défini ci-dessus et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 à 3 acides aminés dont la fonction amine est monosubstituée ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou encore libre, et lorsqu'elle est libre, est protégée par un groupement facilement clivable puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical dérivé
d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés, et X et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un halogénure d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de for-mule (I) dans laquelle l'amine en 3 est mono ou disubstituée par un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et X et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, - soit, dans le cas où X représente un groupement et où le groupement amino est un groupement méthylamino en position 3.alpha., , avec la glycine dont la fonction amine libre est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I), dans laquelle X représente un groupement représente un reste glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., produit de formule (I) que, l'on isole et salifie si désiré, ou bien, dans le cas où R2 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un halogénure de formule (IV):
Hal - R? '2 (IV) dans laquelle R? '2 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signifi-cation déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical R" '2 tel que défini ci-dessus, et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore dans le cas où R2, dans le produit de formule I, représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un .alpha.-amino acide ou un peptide compre-nant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est mono-substituée ou disubstituée par un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone ou protégée par un groupe-ment facilement clivable, puis traite, le cas échéant, de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré.
2. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'élimination du groupement facilement cli-vable de la fonction amine libre de l'.alpha.-amino-acide s'effectue par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse.
3. Procédé pour préparer de nouveaux dérivés du 3-amino pregn-5-ène selon la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un groupement ou , les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 ato-mes de carbone ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont l'amine est libre, mono ou disubstituée par un radical alcoyle *
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que d'une part, R1 et R2 ne représentent pas en même temps un atome d'hydrogène, et que d'autre part, si le groupement amino est en position 3.beta., i) lorsque X représente un groupement , R1 et R2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical hydroxy-éthyle, ii) lorsque X représente un groupement , si R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente pas un radical éthoxycarbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
(II) dans laquelle le trait ondulé et X ont la signification déjà
indiquée, - soit avec un halogénure de formule (III):
Hal- R'2 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 représente un radical acyle aliphatique ren-fermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle ren-fermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydro-gène, R2 représente un radical R'2 tel que défini ci-dessus, X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie, si désiré, - soit avec un acide ou un anhydride d'acide de formule (III') A-O-R?2 (III') dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical R? 2 et R? 2 représente un radical acyle aliphati-que renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente R? 2 tel que défini ci-dessus et X et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie, si désiré, - soit avec un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est monosubstituée ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou encore libre, et lorsqu'elle est libre, est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical dérivé
d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 à 3 acides .alpha.-aminés, et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un halogénure d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle l'amine en 3 est mono ou disubsti-tuée par un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et X et le trait ondulé ont la signifi-cation déjà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, ou bien, dans le cas où, dans le produit de formule I, R2 représente un atome d'hydro-gène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un halogénure de formule (IV):
Hal-R? '2 (IV) dans laquelle R? '2 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle ren-fermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical R?2 tel que défini ci-dessus, et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore dans le cas où R2 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est monosubstituée ou disubsti-tuée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou protégée par un groupement facilement clivable, puis traite, le cas échéant, de façon à éliminer le groupe-ment protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyalcoyle ren-fermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés et X et le trait ondulé ont la significa-tion déjà indiquée, que l'on isole et salifie, si désiré.
(I) dans laquelle X représente un groupement ou , les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 ato-mes de carbone ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont l'amine est libre, mono ou disubstituée par un radical alcoyle *
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que d'une part, R1 et R2 ne représentent pas en même temps un atome d'hydrogène, et que d'autre part, si le groupement amino est en position 3.beta., i) lorsque X représente un groupement , R1 et R2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical hydroxy-éthyle, ii) lorsque X représente un groupement , si R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente pas un radical éthoxycarbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
(II) dans laquelle le trait ondulé et X ont la signification déjà
indiquée, - soit avec un halogénure de formule (III):
Hal- R'2 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 représente un radical acyle aliphatique ren-fermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle ren-fermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydro-gène, R2 représente un radical R'2 tel que défini ci-dessus, X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie, si désiré, - soit avec un acide ou un anhydride d'acide de formule (III') A-O-R?2 (III') dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical R? 2 et R? 2 représente un radical acyle aliphati-que renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente R? 2 tel que défini ci-dessus et X et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie, si désiré, - soit avec un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est monosubstituée ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou encore libre, et lorsqu'elle est libre, est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical dérivé
d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 à 3 acides .alpha.-aminés, et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un halogénure d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle l'amine en 3 est mono ou disubsti-tuée par un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et X et le trait ondulé ont la signifi-cation déjà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, ou bien, dans le cas où, dans le produit de formule I, R2 représente un atome d'hydro-gène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un halogénure de formule (IV):
Hal-R? '2 (IV) dans laquelle R? '2 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle ren-fermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical R?2 tel que défini ci-dessus, et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore dans le cas où R2 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est monosubstituée ou disubsti-tuée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou protégée par un groupement facilement clivable, puis traite, le cas échéant, de façon à éliminer le groupe-ment protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyalcoyle ren-fermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés et X et le trait ondulé ont la significa-tion déjà indiquée, que l'on isole et salifie, si désiré.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
du groupement facilement clivable de la fonction amine libre de l'.alpha.-aminoacide s'effectue par hydrolyse ou par hydro-génolyse.
du groupement facilement clivable de la fonction amine libre de l'.alpha.-aminoacide s'effectue par hydrolyse ou par hydro-génolyse.
5. Procédé pour préparer de nouveaux dérivés du 3-amino pregn-5-ène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accep-tables, répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un groupement ou , les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé dont l'amine est soit libre, soit mono ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que, si le groupement amino est en position 3.beta., ii) lorsque X représente un groupement , si R1 repré- sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente par un radical éthoxycarbonyle, ainsi qu'à la formule générale (I) ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un radical glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., caracté-risé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
(II) dans laquelle le trait ondulé et X ont la signification déjà
indiquée, - soit avec un halogénure de formule (III):
Hal-R'2 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 représente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un pro-duit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical R'2 tel que défini ci-dessus, X et le trait ondulé on la signification déjà
indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un acide ou un anhydride d'acide de formule (III') A-O-R ?2 (III') dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical R?2 et R" 2 représente un radical acyle aliphati-que renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente R?2 tel que défini ci-dessus et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un .alpha.-amino acide dont la fonction amine est monosubstituée ou disubstituée par un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 5 atomes de carbone ou encore libre, et lorsqu'elle est libre, est protégée par un groupement faci-lement clivable puis traite de façon à éliminer le groupe-ment protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 re-présente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé, et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit, dans le cas où X représente un groupement et où le groupement amino est un groupement méthylamino en po-sition 3.alpha., avec la glycine dont la fonction amine libre est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I), dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un reste glycyle, R2 repré- sente un radical méthyle et le groupement amino est en po-sition 3.alpha., produit de formule (I) que, l'on isole et salifie si désiré.
(I) dans laquelle X représente un groupement ou , les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé dont l'amine est soit libre, soit mono ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que, si le groupement amino est en position 3.beta., ii) lorsque X représente un groupement , si R1 repré- sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente par un radical éthoxycarbonyle, ainsi qu'à la formule générale (I) ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un radical glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., caracté-risé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
(II) dans laquelle le trait ondulé et X ont la signification déjà
indiquée, - soit avec un halogénure de formule (III):
Hal-R'2 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 représente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un pro-duit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical R'2 tel que défini ci-dessus, X et le trait ondulé on la signification déjà
indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un acide ou un anhydride d'acide de formule (III') A-O-R ?2 (III') dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical R?2 et R" 2 représente un radical acyle aliphati-que renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente R?2 tel que défini ci-dessus et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un .alpha.-amino acide dont la fonction amine est monosubstituée ou disubstituée par un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 5 atomes de carbone ou encore libre, et lorsqu'elle est libre, est protégée par un groupement faci-lement clivable puis traite de façon à éliminer le groupe-ment protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 re-présente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé, et X et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit, dans le cas où X représente un groupement et où le groupement amino est un groupement méthylamino en po-sition 3.alpha., avec la glycine dont la fonction amine libre est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I), dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un reste glycyle, R2 repré- sente un radical méthyle et le groupement amino est en po-sition 3.alpha., produit de formule (I) que, l'on isole et salifie si désiré.
6. Procédé selon la revendication 5, caracté-risé en ce que l'élimination du groupement facilement cli-vable de la fonction amine libre de l'.alpha.-amino-acide s'effectue par hydrolyse acide ou par hydrogénolise.
7. Procédé selon la revendication 1, pour prépa-rer un produit répondant à la formule générale (I):
(I) formule dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un reste glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupment amino est en position 3.alpha., carac-térisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
(II) dans laquelle le trait ondulé et X ont la signification déjà indiquée, avec la glycine dont la fonction amine libre est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I), dans laquelle X
représente un groupement , R1 représente un reste glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., que l'on isole et salifie si désiré.
(I) formule dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un reste glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupment amino est en position 3.alpha., carac-térisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
(II) dans laquelle le trait ondulé et X ont la signification déjà indiquée, avec la glycine dont la fonction amine libre est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I), dans laquelle X
représente un groupement , R1 représente un reste glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., que l'on isole et salifie si désiré.
8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II), dans laquelle le groupement amino est en position 3.alpha., et un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle le groupement amino est en position 3.alpha., R1 repré-sente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés.
en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II), dans laquelle le groupement amino est en position 3.alpha., et un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle le groupement amino est en position 3.alpha., R1 repré-sente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés.
9. Procédé selon la revendication 8, caracté-risé en ce que l'on utilise au départ un produit de for-mule (II), dans laquelle X représente un groupement ou dont l'hydroxyle est en position 20.alpha..
10. Procédé selon la revendication 3, caracté-risé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II), dans laquelle X représente un radical et le groupement amino est en position 3.alpha., et un .alpha.-amino acide protégé, constitué par la N-(benzyloxycarbonyl) glycine.
11. Procédé selon la revendication 3, caracté-risé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II), dans laquelle X représente un radical et le groupement amino est en position 3.alpha., et un .alpha.-amino acide protégé, constitué par la tert-butyloxycarbonyl L-alanine.
12. Dérivés du 3 amino pregn-5-ène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un groupement ou les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 repré-sente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalcoyle ren-fermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique ren-fermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle ren-fermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé
d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 à 3 acides aminés dont l'amine est soit libre, soit mono ou disubsti-tuée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que d'une part, R1 et R2 ne repré-sentent pas en même temps un atome d'hydrogène, et que d'autre part, si le groupement amino est en position 3.beta., i) lorsque X représente un groupement , R1 et R2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical hydroxy-éthyle, ii) lorsque X représente un groupement , si R1 représente un atome d'hydrogène, R2 ne représente pas un radical éthoxycarbonyle, ainsi qu'à la formule générale (I) ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un radical glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha.; chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle X représente un groupement ou les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 repré-sente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalcoyle ren-fermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique ren-fermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle ren-fermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé
d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 à 3 acides aminés dont l'amine est soit libre, soit mono ou disubsti-tuée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que d'une part, R1 et R2 ne repré-sentent pas en même temps un atome d'hydrogène, et que d'autre part, si le groupement amino est en position 3.beta., i) lorsque X représente un groupement , R1 et R2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical hydroxy-éthyle, ii) lorsque X représente un groupement , si R1 représente un atome d'hydrogène, R2 ne représente pas un radical éthoxycarbonyle, ainsi qu'à la formule générale (I) ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un radical glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha.; chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Dérivés, selon la revendication 12, du 3-amino pregn-5-ène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un groupement ou les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 repré-sente un atome d'hydrogène, un hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont l'amine est libre, mono ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que d'une part, R1 et R2 ne représentent pas en même temps un atome d'hydrogène, et que d'autre part, si le groupement amino est en position 3.beta., i) lorsque X représente un groupement , R1 et R2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical hydroxy-éthyle, ii) lorsque X représente un groupement , si R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente pas un radical éthoxycarbonyle; chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle X représente un groupement ou les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 repré-sente un atome d'hydrogène, un hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont l'amine est libre, mono ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que d'une part, R1 et R2 ne représentent pas en même temps un atome d'hydrogène, et que d'autre part, si le groupement amino est en position 3.beta., i) lorsque X représente un groupement , R1 et R2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical hydroxy-éthyle, ii) lorsque X représente un groupement , si R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente pas un radical éthoxycarbonyle; chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Dérivés du 3-amino pregn-5-ène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un groupemement: ou , les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé dont l'amine est soit libre, soit mono ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que si le groupement amino est en position 3.beta., lorsque X représente un groupement , si R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente par un radical éthoxycarbonyle, ainsi qu'à la formule générale (I) ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un radical glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 5 ou 6, ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle X représente un groupemement: ou , les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. ou .beta., R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical acyle aliphatique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé dont l'amine est soit libre, soit mono ou disubstituée par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que si le groupement amino est en position 3.beta., lorsque X représente un groupement , si R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 ne représente par un radical éthoxycarbonyle, ainsi qu'à la formule générale (I) ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un radical glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 5 ou 6, ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Dérivé selon la revendication 12, du 3-amino pregn-5-ène, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I):
(I) dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un reste glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle X représente un groupement , R1 représente un reste glycyle, R2 représente un radical méthyle et le groupement amino est en position 3.alpha., chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. Dérivés, selon la revendication 12, caracté-risés en ce que le groupement amino est en position 3.alpha., R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. Dérivés, selon la revendication 12, caractérisés en ce que le groupement amino est en position 3.alpha., R1 repré-sente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical déri-vé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés, X représentant un groupement ou dont l'hydroxyle est en position 20.alpha., chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. Dérivés, selon la revendication 12, caractérisés en ce que X représente un radical et le groupe-ment amino est en position 3.alpha., chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
19. Dérivés, selon la revendication 12, caracté-risés en ce que X rerpésente un radical et le groupement amino est en position 3.alpha., chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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