CH623046A5

CH623046A5 -

Info

Publication number: CH623046A5
Application number: CH505077A
Authority: CH
Inventors: Jean-Pierre Maffrand; Jean-Marie Pereillo
Original assignee: Parcor
Priority date: 1976-05-31
Filing date: 1977-04-22
Publication date: 1981-05-15
Also published as: LU77446A1; DK231077A; CA1089867A; JPS619952B2; US4107437A; FR2353291B1; JPS52148066A; DE2724083A1; GB1529551A; NL7705910A; BE854386A; IE44681L; FR2353291A1; IE44681B1; ES458729A1

Description

La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux dérivés du benzo-(b)-furanne, de structure différente de ceux évoqués au brevet anglais N° 1160925, répondant à la formule développée suivante: .

\^CH2-0-(CH2)n-

Nt

(I)

,R

yR

dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle, aralcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé de quatre à huit chaînons pouvant comporter un second hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant être substitué par un radical, notamment un phényle, lui-même éventuellement 55 porteur d'un halogène, d'un trifluorométhyle, d'un alcoyle inférieur ou d'un alcoxy inférieur, n prend les valeurs 2 ou 3.

Les radicaux alcoyle et les portions alcoyliques des aralcoyle et alcoxy sont avantageusement inférieurs en Ci à C12 et mieux en Ci à C6, linéaires ou ramifiés. L'aralcoyle est notamment phény-60 lique dans sa portion arylique. Les dérivés pipéraziniques, morpho-liniques, pipéridiniques et pyrrolydiniques sont particulièrement appréciés.

L'invention comprend aussi la préparation des sels d'additions avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement 65 acceptables et la préparation de dérivés d'ammoniums quaternaires des composés mentionnés ci-dessus.

Le procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé du benzo-(b)-furanne de

3

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formule (II) (S.W. Tinsley, «J. Org. Chem.», 1959,24,1197), sur une haloalcoylamine de formule III dans laquelle R1, R2 et n ont les mêmes significations que précédemment et X est un halogène, de préférence le chlore, obtenant ainsi les composés de formule I

CH20H

Cette réaction s'effectue en présence d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de métal alcalin, en particulier d'hydroxyde de sodium, de 10 à 60% et de préférence à 50% en poids.

Les réactifs II et III sont utilisés de préférence en quantités stœchiométriques, mais on peut aussi utiliser l'un des deux réactifs en excès. La température du milieu réactionnel est maintenue de préférence à des températures comprises entre 50 et 100° C.

Ce procédé de préparation met en œuvre une réaction originale en milieu hétérogène avec catalyseur de transfert de phase. La catalyse est assurée par les sels d'ammonium quaternaire A et B provenant respectivement de la dimérisation et de la cyclisation intramoléculaire des haloalcoylamines de formule III.

(A)

X(CH2)n NR1R2. (III)

4

(I)

20

30

(B)

Ces haloalcoylamines (III) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées selon les procédés décrits dans Douglas C. Kriesel et Ole Gisvold, «J. Pharm. Sci.», 1967,56 (3), 327 et J. Bourdais, «Bull. Soc. Chim. Fr.», 1968, (8), 3246.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention.

Exemple 1 :

Préparation du \(fi-morpholinoéthyl)oxy\méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-{b)-furanne (dérivé 1); NR'R2=morpholino n=2 On chauffe à 120°C pendant 2 h, sous forte agitation, un mélange de 9,4 g de chlorhydrate de N-(chloro-2-éthyl)morpholine et de 5 g d'hydroxyméthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne dans 50 cm3 de soude à 50%. Le mélange est dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'acide chlorhydrique 6N. La phase aqueuse acide est basifiée avec de la soude 2N et extraite à l'éther. Ces derniers extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide.

L'huile obtenue est transformée en chlorhydrate dont la recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther diisopropylique fournit 7,6 g de cristaux blancs (Rdt: 76%) dont le point de fusion déterminé au bloc Kofler est 121° C.

Exemple 2:

Préparation du \{$-diméthylaminoéthyï)oxy\méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne, (dérivé 2) R1 =R2=méthyle, n=2 On chauffe à 120° C pendant 3 h, sous forte agitation, un mélange de 7,2 g de chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-N,N-

40

45

diméthylamine et de 5 g d'hydroxyméthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne dans 50 cm3 de soude à 50%.

Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide. On recueille 6,6 g de produit huileux qui est transformé en chlorhydrate. Une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol fournit 4,1 g de cristaux blancs (Rdt: 48%) dont le point de fusion déterminé au bloc Kofler est 129° C.

Exemple 3:

Préparation du {\_(phényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyQoxy}-méthyl-2-benzo-(b)-furanne (dérivé 3); NR'R2=phényl-4 pipéra-zinyle, n=2

On chauffe à 120° C pendant 2 h, un mélange de 8,5 g de chlorhydrate de (chloro-2-éthyl)-l-phényl-4-pipérazine et de 5,7 g d'hydroxyméthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne dans 70 cm3 de soude à 50%. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et filtrés sur un lit de silice. Après évaporation sous vide du solvant, on recueille 12,2 g de produit huileux qui est transformé en chlorhydrate. On obtient 13,1 g de cristaux blancs (Rdt: 84%) dont le point de fusion déterminé au bloc Kofler est 130°C.

Exemple 4:

Préparation du {[(p-chlorophényl-4-pipérazinyl-l)-3-propyl~\-oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne (dérivé 4); NR1 R2=p-chlorophényl-4-pipérazinyle, n=3 On chauffe à 12CPC pendant 2lA h, un mélange de 7,7g de chlorhydrate de p-chlorophényl-l-(chloro-3-propyl)-4-pipérazine et 3,8 g d'hydroxyméthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne dans 60 cm3 de soude à 50%.

Le mélange est dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'acide chlorhydrique 5N. La phase aqueuse acide ainsi obtenue est alors basifiée et réextraite à l'éther. Ces derniers extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de 50 sodium et concentrés sous vide. On obtient 7,5 g d'un produit huileux que l'on transforme en Oxalate. Une recristallisation dans l'éthanol fournit 7,4 g de cristaux blancs (Rdt : 62%) dont le point de fusion déterminé au bloc de Kofler est 157°C.

55 Exemple 5 :

{\_(p-chlorophényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyï\oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne; NR'R2=p-chlorophényl-4-pipérazinyle, n=2

Dichlorhydrate, cristaux blancs, F = 130°C (éthanol), préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, Rdt: 69%.

Exemple 6:

\($-diéthylaminoéthyl)oxy~\méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-65 furanne ; R1 = R2=éthyle, n=2

Oxalate, hémihydrate, cristaux blancs, F = 105° C (acétate d'éthyle-éthanol) préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, Rdt: 77%.

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4

Exemple 7:

{\_(m-chlorophényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyl]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne, NR1R2=m= chlorophényl-4-pipérazinyle, n=2

Dichlorhydrate, cristaux blancs, F = 120° C (éthanol) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2, Rdt: 68%.

Exemple 8:

{[{pyrrolidinyl-l)-2-éthyï]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne; NR'R2 = pyrrolidinyle, n=2 Oxalate, cristaux blancs, F=97° C (éthanol-acétate d'éthyle) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, Rdt: 48%.

Exemple 9:

l$-pipéridinoéthyl)oxy]méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne; NR1 R2=pipéridino, n=2

Oxalate, cristaux blancs, F=116°C (éthanol) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt: 82%.

Exemple 10:

{[(o-chlorophényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyr\oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne; NR'R2=o-chlorophényl-4-pipérazinyle, n=2

Chlorhydrate, cristaux blancs, F=126° C (acétate d'éthyle) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt: 22%.

Exemple 11 :

{\jin-trifluorométhyl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyï\oxy}méthyl-2 dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne; NR1 R2=m-trifluorométhy 1-4-pipérazinyle, n=2

Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 165° C (éthanol-acétate d'éthyle) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt: 37%.

Exemple 12:

{[(o-méthoxyphényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthy[]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne ; NR1 R2=o-méthoxyphényl-4-pipérazînyle, n=2

Dichlorhydrate, cristaux blancs, F = 175° C (isopropanol) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt: 27%.

Exemple 13:

{[(p-tolyl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyQoxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-{b)-furanne; NR1 R2=p-tolyl-4-pipérazinyle, n—2 Dichlorhydrate, cristaux blancs, F = 138° C (éthanol-éther éthy-lique) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt: 65%.

Exemple 14:

[(diméthylamino-3-propyl)oxy]méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne; R1 =R2=méthyle, n=3

Oxalate, cristaux blancs, F=109° C (éthanol-éther éthylique) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4, Rdt: 64%.

Exemple 15:

{[fj>-tolyl-4-pipérazinyl-l)-3-propyl]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne; NR'R2 = p-tolyl-4-pipéra-zinyle, n=3

Dichlorhydrate, cristaux blancs, F = 156°C (éthanol-éther éthylique) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4, Rdt: 76%.

Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques rapportés ci-après mettent en évidence la bonne tolérance et les intéressantes activités sédative et antiarythmique des dérivés de l'invention. Le brevet anglais précité fait l'hypothèse vague d'une possibilité que les composés qu'il décrit peuvent avoir des propriétés pharmacologiques, sans étayer ni préciser cette hypothèse.

Un médicament présentant en particulier des actions sédative et antiarythmique, contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule I ou un sel d'addition avec un acide ou un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé.

I. Etude toxicologique

5 Cette étude a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des dérivés de l'invention.

A titre indicatif, le DL 50/24 H/kg de poids corporel, déterminée selon la méthode de Miller et Tainter par la voie intraveineuse est chez la souris de 72 mg pour le dérivé N° 1, de 52 mg pour le dérivé io N°2,de45mgpourledérivéN04,de40mgpourledérivéN°6,de54mg pour le dérivé N° 7, de 29 mg pour le dérivé N° 8, de 28 mg pour le dérivé N° 9, de 33 mg pour le dérivé N° 10, de 70 mg pour le dérivé N° 11 et de 49 mg pour le dérivé N° 14.

II. Etude pharmacologique

Cette étude a porté sur les actions sédative et antiarythmique. 1. Action sédative a) Etude du comportement

20 Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel Irwin («Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug évaluation»). Les dérivés de l'invention sont administrés, par tubage gastrique, en une dose unique de 100 mg/kg, à des souris et à des rats à jeun depuis 16 h. L'étude de leur comportement et de différents 25 paramètres physiologiques (température, fréquence cardiaque et respiratoire) met en évidence la nette action sédative et myorelaxante de ces dérivés: on constate, en effet, chez tous les animaux, dès la cinquième minute, une nette diminution de l'activité motrice spontanée, une légère diminution des réponses au toucher, une 30 baisse du tonus musculaire et de l'état d'alerte, une dépression respiratoire ainsi qu'une moindre réactivité aux bruits et à l'environnement.

b) Action vis-à-vis des hypnotiques

35 Les composés de l'invention sont administrés par la voie orale, à différents lots de souris, à la dose de 100 mg/kg, 30 mn avant l'injection intrapéritonéale d'une dose infrahypnotique de pento-barbital sodique. On note le nombre d'animaux endormis, le temps d'endormissement et la durée du sommeil induit. Les résultats 40 rassemblés dans le tableau I suivant, font ressortir la nette action potentialisatrice des composés testés comparativement aux animaux témoins non traités.

Tableau I

Traite

Pourcentage

Temps moyen

Durée ment d'animaux d'endormisse moyenne

endormis ment du sommeil

50 o

0

(animaux

témoins)

Dérivé 1

80

8 mn 30 s

1 h 45 mn

Dérivé 2

60

8 mn 55 s

1 h 43 mn

55 Dérivé 3

70

9 mn 15 s

1 h 35 mn

Dérivé 4

90

8 mn 25 s

1 h 36 mn

Dérivé 5

80

8 mn 48 s

1 h 58 mn

Dérivé 6

80

9 mn 08 s

1 h 52 mn

Dérivé 7

70

9 mn 00 s

2 h 10 mn

60 Dérivé 8

60

8 mn 25 s

1 h 48 mn

Dérivé 9

70

8 mn 40 s

1 h 55 mn

Dérivé 10

60

9 mn 10 s

1 h 48 mn

Dérivé 11

100

8 mn 25 s

1 h 39 mn

Dérivé 12

80

8 mn 53 s

2 h 05 mn

65 Dérivé 13

90

8 mn 20 s

1 h 54 mn

Dérivé 14

80

9 mn 45 s

1 h 48 mn

Dérivé 15

90

8 mn 28 s

1 h 50 mn

c) Test des 4 plaques (Boissier, Simpn & Aron, «Europ J. Of.

Pharmacol.» 4,1968,145 à 151)

Une souris, placée dans une enceinte contenant 4 plaques électrifiées, reçoit à chaque passage d'une plaque vers l'autre un stimulus électrique provoquant une fuite désordonnée.

Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenue est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi qu'administrés par la voie orale, à la dose de 100 mg/kg, les dérivés de l'invention produisent, après 15,45 et 90 mn, un pourcentage d'accroissement important du nombre de secousses n.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau II.

Tableau II

Traite- Pourcentage d'accroissement de n ment après 15 mn après 45 mn après 90 mn

Dérivé 1

64

62

33

Dérivé 2

62

30

Dérivé 3

59

60

29

Dérivé 4

65

64

32

Dérivé 5

57

64

34

Dérivé 6

59

62

31

Dérivé 7

58

59

28

Dérivé 8

61

60

35

Dérivé 9

58

59

29

Dérivé 10

62

31

Dérivé 11

60

61

28

Dérivé 12

65

62

27

Dérivé 13

59

30

Dérivé 14

61

32

Dérivé 15

59

62

33

2. Action antiarythmique

Les essais ont été effectués sur le lapin et le chien selon la méthode de H. Schmitt et H. Schmitt [«Arch. Int. Pharmacodyn.», 1960, 127 (12)] : le chlorure de baryum injecté à la dose moyenne de 3 mg/ml/kg par la voie intraveineuse provoque l'apparition immédiate d'extrasystoles ventriculaires polymorphes qui persistent environ 15 mn. L'expérimentation a montré que les dérivés de l'invention, administrés à la dose orale de 30 mg/kg protégeaient les

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animaux d'expérience contre l'arythmie provoquée, dans les proportions de 95 à 100% ; en effet, les extrasystoles en salves, régulières ou dispersées n'apparaissent pas chez l'animal traité.

Cette même propriété des dérivés de l'invention se retrouve vis-à-vis d'autres agents arythmisants, tels que l'aconitine, le chlorure de calcium, la K-strophantine, l'isoprénaline, l'adrénaline et l'ouabaïne.

Les propriétés antiarythmiques des composés de formule I ont aussi été étudiées par la méthode de l'arythmie ventriculaire expérimentale [Harris A.S., «Circulation», 1950,1, (6) 1218]. La ligature en un temps, de l'artère coronaire interventriculaire antérieure produit une anoxie entraînant des modifications électrophysiologiques de la cellule myocardique. Il en résulte une tachycardie ventriculaire ou une arythmie polymorphe »'installant 4 h après la ligature et atteignant le maximum d'intensité 10 h à 20 h après l'intervention, pour disparaître après 72 h. On a constaté que l'administration des dérivés de l'invention, par la voie parentérale, au moment où les troubles ont atteint l'intensité maxima, rétablissait rapidement le rythme sinusal et améliorait l'activité électrique perturbée du cœur en faisant réapparaître une activité ventriculaire rythmique.

Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence les importantes actions sédative et antiarythmique des dérivés de formule I.

Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable.

Chaque dose unitaire de 0,1 à 5 g contient avantageusement de 0,025 à 0,250 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 à 1 g de principe actif.

Grâce à ses importantes propriétés sédative et antiarythmique, le médicament est utilisé, avec profit, en médecine humaine et vétérinaire.

Il est administré en tant que sédatif pour diminuer l'anxiété, et les troubles du comportement et régulariser le sommeil sans altérer la vigilance et les fonctions intellectuelles. Il est indiqué dans les états anxieux, les troubles du sommeil, les troubles du comportement, l'irritabilité et l'instabilité.

Par son activité antiarythmique, il est indiqué dans le traitement des troubles du rythme cardiaque (fibrillations et flutter auriculaires, extrasystoles auriculaires, ventriculaires ou polymorphes, tachycardie) et dans la prévention des troubles du rythme séquelles d'un infarctus antérieur.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R

Claims

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1) le {[(o-méthoxyphényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyl]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

35 m) le {[(p-tolyl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyl]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

n) le [(diméthylamino-3-propyl)oxy]méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

40 o) le {[(p-tolyl-4-pipérazinyl-l)-3-propyl]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les alcoyle, aralcoyle et alcoxy y sont inférieurs.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés du benzo (b) furanne de formule:

CH2-0-(ch2)n -

N

Rl

■CO

dans laquelle R1 et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre alcoyle ou aralcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé de quatre à huit chaînons pouvant comporter, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un phényle éventuellement porteur d'un halogène, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoxy et n prend les valeurs 2 ou 3, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un alcool de formule

"H/

sur une haloalcoylamine de formule:

ch2oh x(ch2)„n;

/ \

,Ri

R2

X étant un halogène et, pour obtenir les sels, à salifier à l'aide d'un acide les dérivés non salifiés obtenus.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'un de R1 et R2 est phénylalcoyle.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'hétérocycle est un noyau pipérazinyle.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer:

a) le [(P-morpholinoéthyl)]oxyméthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

b) le [(P-diméthylaminoéthyl)oxy]méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

c) le {[(phényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyl]oxy}méthyl-2-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

d) le {[(p-chlorophényl-4-pipérazinyl-l)-3-propyl]oxy}méthyl-2-

dihydro-2,3-benzo-{b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

e) le {[(p-chlorophényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyl]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

f) le [(P-diéthylaminoéthyl)oxy]méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

g) {[(m-chlorophényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyl]oxy}méthyl-2-

20 dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

h) le {[(pyrrolidinyl-l)-2-éthyl]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

i) le [(P-pipéridinoéthyl)oxy]méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-{b)-

2s furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

j) le {[(o-chlorophényl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyl]oxy}méthyl-2-dihydro-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

k) le {[(m-trifluorométhyl-4-pipérazinyl-l)-2-éthyl]oxy}méthyl-

30 2-dihydro)-2,3-benzo-(b)-furanne et ses sels pharmaceutiquement acceptables;

6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction en présence d'hydroxyde de métal

4s alcalin.

7. Utilisation des dérivés du benzo-(b)-furanne, obtenus selon le procédé de la revendication 1 pour la préparation de composés d'ammonium quaternaire de ces dérivés.