CA1106380A

CA1106380A - Aryl-3 oxazolidinones-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: CA1106380A
Application number: CA272,798A
Authority: CA
Inventors: Philippe Dostert; Colette Douzon; Guy Bourgery; Claude Gouret; Gisele Mocquet; Jean-Alain Coston
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1976-03-01
Filing date: 1977-02-28
Publication date: 1981-08-04
Also published as: US4150029A; NL7702148A; JPS52113959A; ES456370A1; JPS6040428B2; DE2708236A1; SE435928B; CH627460A5; AU2268977A; FR2356422B1; GB1546741A; FR2356422A1; MX4652E; AU509376B2; GR60803B; IT1071584B; BE851893A; CH618975A5; SE7702013L; LU76848A1

Abstract

La présente invention a pour objet la préparation des nouveaux composés de formule (I) (I) dans laquelle R1 représente :- soit un atome d'hydrogène, auquel cas R peut être : . un radical p-nitro, p-cyano, p-aldéhydo ou p-acétyle ; un groupe m-nitro; ou deux groupes méthyle situés en position méta et para ; . un groupement m-NH2 ou - situé en position para et dans lequel le couple (R2, R3) peut prendre les significations suivantes : (H, CH3), (CH3, CH3), (C2H5, C2H5), (CH3, ) ou former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidino ou pipéridino ; . un groupement - S R4 situé en position para et dans lequel R4 représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle ; . un groupement - O R5 situé situé en position para et dans lequel R5 représente : - un radical alkyle comportant de 2 à 7 atomes de carbone,- un radical cyclohexyle, cyclohexylméthyle, acétyl méthyle ou cyanométhyle ;- un radical alkène-2 yle comportant de 3 à 5 atomes de carbone, butène-3 yle ou cyclohexène-1 méthyle,- un radical propargyle ou butyne - 2 yle,- un radical de formule dans laquelle n est égal à 1 et R6 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle lorsqu'il est en position ortho : un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe méthyle ou trifluorométhyle quand il est en position méta ; et un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe cyano, nitro ou diméthylamino lorsqu'il est en position para ; ou n est égal à 2 et R6 désigne un atome d'hydrogène; ou . deux groupements, l'un méthyle situé en méta, l'autre benzyloxy situé en para ;- soit un groupement CO NH R7 où R7 désigne un groupe méthyle auquel cas R peut être : - un radical m-trifluorométhyle ou m-bromo ; un radical p-chloro ou p-fluoro ; deux atomes de chlore situés en position méta et para ; un radical p-thiométhyle ou p-acétyle;- un groupement - O R8 situé en position para et dans lequel R8 désigne : - un radical alkyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cyanométhyle ou acétylméthyle, un radical propargyle, ou- un radical de formule dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou de fluor, lorsqu'il est en position méta ; et un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe nitro lorsqu'il est en position para ; ou un groupe isopropyle auquel cas R désigne un radical m-trifluo-rométhyle ou p-benzyloxy. Les nouveaux composés sont utilisés en thérapeutique et notamment dans le domaine psychotrope.

Description

~1~16~38~
La pr~ente invention a pour objet de nouvelle3 aryl-3 oxazolidinone~ -2, leur proc~d~ de pr~paration et leur applica-tion en th~rapeutique, et notamment dans le domaine p~ychotrope, Le~ compos~s ~elon l'invention r~pondent plu8 précisé-ment ~ la formule (I) ~uivante :

R~ ~ ~ CH2 - 0 R
dans laquelle Rl repr~sente :
0 - 80it un atome d'hydrogène, auquel cas R peut etre :
un radical p-nitro, p-~yano, p-ald~hydo ou p-acetyle :
un groupe m-nitro; ~u 2 groupes méthyle sltués en position méta et para;

2 ~, . un groupement m NH2 ou ~ itu~ en po~ition para et dans lequel le couple (R2, R3) peut prendre le~
significations suivanteY : (El, CH3), tCH3, CH3), (C2H5, C2H5), ~CH3~ CH2 ~ ) ou former avec 1'atome d'azote auquel il~ sont li~ un radical pyrrolidino ou pip~rid~no :
. un groupement - s R4 ~itu~ en po~ition para et dan~ lequel R4 repr~ente un radical alkyle comportant de 1 ~ 4 atome3 de carbone ou un radical cyclohexyle :
. un groupement - 0 R5 ~itu~ en po~ition para et dans lequel R5 repr~en~e un radlcal alkyle oomportant de 2 ~ 7 atomes de carbone, : - un radical cylohexyle, cyclohexylm~thyle,-ac~tyL~

m~thyle ou cyano~thyle , : ~

- un radical alk~ne-2 yle comportant de 3 ~ 5 atom~s :.:
, de carbone, but~ne--3 yle ou cyclohex~ne~l m~thyle, - un radical propargyle ou ~utyne - 2 yle, .. . '1 .

- . , - . - ., . . . - - , . - . . . .

R

- un radical de formule -(CH2)n { ~ dan~ laquelle n est ~gal ~ 1 et R6 repr~sente un atome d'hydrog~ne, un at~me de fluor ou un groupe m~thyle lorsqu~il est en posit~on ortho un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe m~thyle ou trifluorom~thyle quand il e~t en po~ition m~ta : et un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe cyano, nitro ou dim~thyl-amino lor~qu'il e3t en po~ition para , ou n est ~gal ~ :
2 et ~6 d~signe un atome d'hydrog~ne , ou . deux groupements, l'un méthyle Qitué en m~ta, l'autxe benzyloxy situ~ en para , - ~oit un groupement C0 ~ R7 o~ R7 dé~igne u~ groupe m~thyle auquel cas R peut être :
. un radical m tri~luorom~thyle ou m-bxomo , un radical p chloro ou p-fluoro deux atomes de chlore situés en position méta et para : un radical p~thiom~thyle ou p-ac~tyle , . un groupement - 0 R~ ~itué en po~ition para et dan~ lequel R8 d~igne :

- un radical alkyle comportant de 2 ~ 5 atomes de carbone , un radical cya~om~thyle ou ac~tylm~thyle, un radical propar0yle, ou R
- un radical de formule - CH2 ~ ~ dans laquelle Rg représente un atom~ d'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou de fluor, lor~qu'il e~t en position m~ta : :
et un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe :-:
nitro lorsqu'il est en poaition para ~ -ou un ~roupe i~opropyle ~uquel ca~ R dé~igne un radical m-trifluo-rom~thyle ou p-benzyloxy.

Le proc~d~ d~ pr~paration de~ ~po~ selon l'invention de formule ~I) dan~ laquelle Rl e~t un atome d'hydro~ne, consiste :. :
~ cycliser, par action du car~onate d'~thyle, un ph~nylamino~

propan~diol-2,3 de formule : ~ -- 2 - . .

"
.. . .. .
~ ' ' . ', ' :' ~ NH - CH2 - Cl - C12 ~II) R OH OH
dan~ laquelle R' représente :
- un radical p-nitro, p-cyano, p-ald~hydo, p-ac~tyle ou m-ni tro; deux groupes méthyle si tués en position m~ta et para - un groupement - N ~itu~ en po~ition para et o~
\ R'-3 le couple (R'2,R'3~ peut prendre le~ signification~
8uivantes : (CH3, CH3)~ (C2N5~ C2 5), 3 2 ~ .
ou former avec l'atome d'azote auquel ils ~ont Ii~s un radical pyrrolidino ou pip~ridino :
- un groupement S-R4 situ~ en position para et o~ R4 a la meme significa~ion que dan~ l.a foxmule (I) ;
- un groupement p-éthoxy ou p-ben~yloxy : ou - deux groupements, 1 ~n m~thyle situé en position m~ta, l'autre benzyloxy situé en position para, ~ce qul conduit aux compo~ de formule .
, , CH20~ :

R' ~ ~ ~Ia) :puis ~ventuellement ~ soumettre le compos~ de formule lIa) :
- dan~ lequel R' représente un radical m-nitro, ~ u~e :~
r~duction catalytique en autoclave et en pr~Bence de palladium sur charbon, ce qui conduit au compo~3~ de formule ~:
2 :

Ib ) ~ ' '~ '

3 -,~ ' ' . ' ' : ' .

- dan~ lequel R~ repr~ente un groupement p;N-m~thyl ~-benzyl amuno, ~ l'action d'une hydrog~nolyse dan~ l'alcool en pr~s~nce de palladium ~ur charbon, ce qui conduit au compos~de formule :

CH20H .. ....
3 ~ ~ 1 I IC ) et, - dan3 lequel R' repr~sente un groupement p-b~nzyloxy , l'action d~une hydrog~nolyse dans l'alcool en pr~sence de pall~dium ~ur charbon, ce ~ui conduit au compo~é de formule :

CH OH
HO ~ 1 1 (III) que l'on conden~e avec un produit r~pondant ~ liune des ~onmule~ suivante~ : :
R~5 Cl, ~'5 Br~ R 5 S2 ~ CH3 dans 12~quelles R'5 a la mame signification que R5 dans la fonmule I ~ l'excep-~ion de3 valeur~ ~thyle e~ benzyle, ce qui conduit aux compos~q de formule :

~ (Id) Le~ compo~s de ~ormule II, en partie nouveaux, -~ont, pour leur part, obtenus par condensation dans le m~thanol ou dans 19~thanol, des anilines de formule : ~

~ ~:
~ 2 (IV) R'

- 4 -,:

~6~
dans laquelle R' a la même signification que dan~ la formule II, avec le glycidol de fonmule :

CH2 - CH - CH2 OH (V) \o Le~ compos~ de formule ~I) dans laquelle Rl repr~sente un groupe méthyle ou isopropyle ~ont, quant ~ eux, obtenus par l'action d'un i~ocyanate d'alkyle de formule :

Rtl - N - CO (VI) dan3 laquelle R'l déqi~ne un groupe m~thyle ou isopropyle, ~ur une oxazolidinone de formule ~I) dans laquelle Rl repr~3ente un atome d'hydrog~ne et R peut être :
- un radical m-trifluorom~thyle ou m-bromo : un radical p-chloro ou p-fluoro : deux atome~ de chlore ~itué~ en po3ition m~ta et para : un radical p-thiométhyle ou p-acétyle s - un groupement -O R8 3itu~ en E)osition para et dans lequel R8 d~signe :
. un radical alXyle comportant de 2 ~ 5 atomes de carbone, un radical cyanom~thyle ou ac~tylm~thyle, un radical propargyle, ou R ~ :
. un radical de formule - CH2 ~ dans laquelle Rg repr~ente un ~tome d'hydrogène ou un atome de ~hlore, de brome ou de fluor lor~qu'il e3t en position m~ta : -et un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe nitro lorsqu'il e~t ~n position para.
Les exemples ci-apr~s sont donn~ ~ titre d'ex~mple~
non limitatifs pour illu~trer l'invention :
~3g~a~ p ~thylthioph~nyla~ino-3 propanediol~l,2 Num~ro de code : 760465 On chau~fe ~ reflux, pendant 7 heures, une solution de 12.6 g (0.082 mole) de para-~thylthio-aniline et de 6.1 g ~0.082 mole cle glycidol dan~ 80 ml - d'~thanolO Puis on ~vapore, chromatosraphie le ré~idu ~ur une colonne de ~ilice. Elué~ par le m~
lange chloroforme 80-ac~tone 20, on obtient 8 g (43 %) du compo~ attendu.
. Point de fu~ion : ~ 50 C
. Formule brute ~ CllH17N2 . Analy~e ~l~mentaire :

10 . . _ __________ __________, _ ____~_____ Calculé ~%) 58.12 7.54 6.16 :
Trouv~ ~%~ 57.9~ 7.45 6.30 ~ . . . ~............ ,' ' ,'~
Exemple 2 : Hydroxyméthyl-5 m~tanitroph~nyl-3 oxazolidinone-2 Num~ro de code : 740511 On chauffe ~ 100-110 C ]pendant 5 heure~, un m~lange de 48 g (0~2 mole) de m~tanitrophénylamino-3 propane-diol-1,2 ~prépar~ selon un mode op~ratoire .similaire ~ celui de 1'exemple 1), de 200 ml de carbonate ~:

d'~thyle et de 8 ml de triéthylamine. Pui~ on filtre .:
et recristalli~e le produit obtenu dans l'alcool ab~olu. .
. Point de fu~ion : 140 C ~:
. Rendement : 73 %
. Formule brute : CloH10~25 . Poids mol~culaire : 238.20 . Analys~ mentaire :
~ C . .
_~_________. .__________. .__~ .~
C~lcul~ (%) 50~42 4~ 23 llo 76 ~0 . Trouv l~) 50.54 4.~9 ~

- : . . ..

1~ 613 ~3 .

On peut, de la m~me manière, obtenir les compo~é~
r~pondant aux num~ros de code 3uivants e~ r~pertori~s dan~ le tableau I ci-apr~s ~

760483 - 760473 - 76~600 - 760621 - 760037 - 770017 -770054 - 760~70 ~ 760167 : :
Exemple 3 : Hydroxym~thyl-5 m~taaminoph~nyl-3 oxazolidinone-2 Num~ro de code : 750079 On hydrog~ne, en au~oclave, aous une pre~ion de 2 ~ :
3 kg, ~ temp~rature ambiante et en pr~ence de~palla-dium sur charbon ~ 10 X, une solution de 20 g (0.08 -mole) d~hydroxyméthyl-5 m~tanitroph~nyl-3 oxazolidi-none-2 pr~par~e ~ l'exemple pr~édent t dans 400 ml de dioxanne. La réaction est ermin~e en 5 heures.
Puis on filtre, ~vapor~ le filtrat et cri~talli~e le ré~idu dans l~al~ool.
. Point de fu~ion : 118~ C
~ Rendement : 10 %

, Formule brute 10~12N23 . Poid~ mol~culaire s 208. 21 . Analy~e ~1~mentaire : ~

~ . l ~ . . . ~.
CalcuLé ~%) 57O68 5.81 13.46 .~ Trouv~ ~%) 57.39 5.77 13.22 Exemple 4 : Hydroxym~thyl~5 p-~-m~thylaminoph~nyl~3 oxazolidinone-2 Num~ro de code : 760395 On hydrog~nolyse en autoclave ~ 50 C, ~ous une pre3-sion de 4 kg pendant 4 heures, une.~.~3~1ution de 19 g (0,061 mole) d~hydroxym~thyl-S p-~-benzyl N-m~thyl-' ~7 ~ _ 7 _ . :
~. ~

..

aminoph~nyl-3 oxazolidinone-2 prépar~e selon un mode op~ratoire Qimilaire ~ celui de l'exemple 2, dan~
400 ml d D alcool, e~ pr~ence de 0~6 ml d'acide ch.~orhydrique 6.4 N et de 3 g de palladium sur charbon ~ 10 %. On filtre, ~vapore le filtrat, reprend le r~idu ~vec une ~olution aqueuse de bicarbonate de ~oude, pUi8 filtre et recri-~talli~e dans le méthanol.
. Point de fusion : 174 C
. Rendement : 6 %
. Formule brute : 11 14 2 3 . Analy~e ~l~mentaire :

¦ CalcUl~ (%~ 59 45 ~ 6 S 61 ' xemple S : Hydroxyméthyl-5 p-cyanom~thyloxyph~nyl-3 oxazolidi- .
none-2 ~um~ro de code : 760651 l~re Bta~e : Hydro~ym~thyl-5 p~hydroxyph~nyl 3 oxazolidinone-2 Num~ro de code ~ 760172 On hydrog~nolyse en autoclave, e~tre 45 : et 50 C, sous une pre~9ion de 2 kg, pendant 6 heures, une ~olution de 132.5 g (0.44 mole) d'hydroxym~thyl-S p-benzyloxy-: ph~nyl-3 oxazolidinone-2 prépar~e ~elon un mode op~ratoire analogue ~ celui de l'exemple 2, dans 1.5 litre d'alcool, en pré8ence de 13 g de palladium ~ur charbon ~ 10 %~ On filtre, évapore le filtrat et recri~talli~e dans l'alcool ~ -isopropylique.
- 8 - :

:, - , ~, ,~ , .. . .~
., . . ::

~ i ?3 ~D

O Point de fu~ion ~ 183 C
. Rendement : B2 %
. Formule brute 10 11 4 . Analy~e él~men~aire : .

Calcul~ ~%)~ ~~ ~~~ __~ _______ Trouv~ ~X) 57.62 5.62 6.69 2~me,Etaqe : Hydroxyméthyl ~ p-cyanom~thyloxyph~yl-3 oxazolidi~onc-2 ~um~ro de code : 760651 On porte ~ reflux pendant 8 heure~ un mélange de 15 g ~0.07 mole) d'hydroxym~thyl-

5 p-hydroxyph~nyl-3 oxazolidi~one-2 pr~pa-rée ~ tape pr~cédente, de 7.6 g (0.1 -~
mole) de chlorac~tonitrile, de 38 g ~0.28 mole) de car~onate de p~ta~ium et 1 g d~iodure de ~tassium dans 450 ml dtacétone.
On filtre, ~vapore le filtr~t et cri~talli-~e le résidu dans l'alcool ab~lu.
. Point d~ fusion : 98 C
. Rend~ment : 67 %
O Formule brute 12H12~24 O Poid~ mol~culaire ~ 248023 . ~naly~e él~mentaire : .:

5 .06 ~.~7 ~1 2 . :' _ g _ :
..:

. -. . :- .: : : . . : . .
: - ~ .. . ... . . .
. ~ . . . .: . . - , .
: ,. , , . - ~ :: : ~ ..
.

63~

On peut, de la même mani~re, obtenir les compo~ r~pondant aux numéros de code ~u~vants et répertori~s dans le tableau I
apr~ :

760549 - 76053~ - 760314 - 770018 - 760306 -~60877 - 770063 - 770104 - 760337 ~ 760317 - :
760547 - 760556 - 76057~ - 760548 - 760537 -. 760453 - 760652.
Exemple 6 N m~thylcarbamoyloxym~thyl-5 p-cyanom~thyloxyph~nyl-3 oxazolidinone-2 Numéro de code : 760660 On chauffe ~ 110 C en tube scellé pendant 3 heures, - une solution de 7 g (0.028 mole) d'hydroxyméthyl-5 p-cyanométhyloxyph~nyl-3 oxazolidinone-2 pr~parée la 2ème ~tape de l'exemple 5, at de 4~8 g (0.084 mole) d'isocyanate de m~hyle dan~ 30 ml de dichlo-r~thane-1,2. Pui~ on ~v~pore le ~olvant, cristallise le ré~idu dan~ l'éther, et recri~talli~e dan3 le ~: m~thanol~ -. Point de fu~ion : 90 C
..
. Rendement : 70 %
. Formule brute C14H
. Poids mol~culaire : 305~28 :~
. . .
. Analy~e ~l~mentaire . . ~ -.
. ~ _ C .. ..... . ,: :

~ . __________ ____________ Calcul~ (%) 55.08 4.95 13.77 rouv~ (%) 54.91 4.84 13 68 ' , :
. . : . : . . : : .
:: .. . - ~ - -On peu~, de la meme man:i~re, obtenir les compo~és r~pondant aux numero~ de code suivant~ et répertori~s dans le tableau I ci-apr~s :
74~0704 - 750479 - 750726 - 750685 - 750820 ~ 740711 -760658 - 760729 - 760~76 - 760717 - 760730 - 7604~9 -760723 - 760728 - 760809 - 760733 - 760731.
Le3 tableaux I et II ci-après r~pertorient respectivement le~
compos~s de formule (I) selon l'invention et les compos~s interm~diaires nouveaux (II), ce3 derniers étant pr~parés par mise en oel~vre d'un mode opératoire similaire ~ celui de 11exemple.1.

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- : : .. . : . . .
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Les compo~s de formule (I) ont ~t~ ~tudi~s chez l~animal de laboratoire et ont montr~ de~ activit~s dans le domaine psychotrope, comme antid~pres~eur~ potentiel~.
Ce~ activit~ ~ont mises en ~vidence dan~ les test~
~uivants :
Test A
Potentlali~ation che~ la ~ouris de~ trembleme~ts g~n~-rali~é~ provoqu~s par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par GOURET
C. et RAYNAUD G. dan~ J. Pharmacol. (Paris),(1974),~5, 231.
Te~t B ~ -Antagonisme vis-~-vi~ du pto~is observ~ une heure apr~s une injection intraveineuse (2 mg/kg) de r~serpi~e chez la sou~is, ~elon le protocole décrit par GOURLT C. et THOMAS J.
dan~ J. Pharmacol. (Paris), (1973~, 4, 401.
Te~t C
Diminution de la densité de3 pointes pontogéniculo-o~cipitales (P.G.O.) provo~u~e3 par une injection intraveineuse (O.5 mg~kg) de r~erpine chez le chat, selon le protocole d~crit par COSTO~ A. et GOURET C. dans J. P.ha~macol~ (Paris), (19~6),

7, 409O ~ :
Les r~aultatR de ce~ troi~ te~ts, ainsi que ceux d'une ~ubstanc~ de r~f~rence la TOLOXATONE sont rassembl~ dans . .~ .
le tableau III ei-apr~s.
. La TOLOXATONE est la denomination commune inter- . .
nationale agréee par l'Organisation Mondiale de la Santé, du composé de formule~
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TABLEAU III

Composés Test A Test B Test C
tes~és DE 50 (mg/kg/p o.) DE 50 (mg/kg/p.o.) DE 50 (mg/kg/p.o.) _______________ _____________ _________. _____________________. .__________ ________ .
a/ Selon l' inv~ ntion 740704 42 . 52 740711 . 26 . -760133 11 . 7.2 4.5 760311 27 .32 760375 39 28 ` 160 760474 42 68 . 14 76no82 22 18 8,4 760786 > 50 40 25,5 760466 40 . 32 . 8,25 760473 . 41 22 1105 760600 19 15,~ 6~26 760037 16 40 5~4 760303 . 9 14 . 6,9 760304 5 . 5 . 6.1 .7604~4 13 : 3 . 5~5 ~ ~ :
760396 12 1~4 20 7S0314 19 18 12 : :
760104 48 ~ 44 > 50 :.
760662 48 17~5 23 : -760712 .48 25 35 :.
760306 14 . 29 2,5 760827 15 10 5,2 . ~ :
760650 25,5 3,4 7,03 . ~:
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TAB~EAU III

Composes Test A Test B Test C
testes DE 50 DE 50 DE 50 ___________ (mg/kg/p o ) (mg/kg/p o ) (mg/kg/p o.) 760536 8.6 15 6.3 760658>12.5 27 13.9 760877 25 25 5.6 760167 9.5 3.3 15.2 760556 5 3.2 14.1 760574 21 22 >50 760548 4.4 3.4 33.5 760729>12.5 23 50 760537 35 17 37.5 760881 12.5 5 29 ~ :

760622 5.5 2.1 40 760676>12.5 6.25 22 760432 3.8 2 2~
760717>12.5 12.5 >50 760453 5.5 7 11.6 -760409 100 7 >50 760723 >50 17.5 >50 ~ :~
760652 7.1 2.8 13 760651 5.5 2.5 1.5 760660>12.5 31 12.3 ~30 760670 21 10 14 `~
760731 >25 15 17.5 b/ De r~fer ence TOLOXATONE ¦ 60 50 28 '' ~ .
... . . ~ ~ -- . .. , ~

6 ;3~

Comme il re~ort des r~sultat~ pr~c~dents et de ceux consign~s dan~ le tableau IV ci-apr~ cart entre le~ dose~
l~thales et le~ do~e~ pharmacologiquement actives e~t ~uffi~ant pour permettre~l'utili~ation de~ compos~ qelon l'invention en thérapeutique.
TABLEAU IV

Toxicit~ aigue chez la souris Compo3é~ _____________. .________ _____________~_____ test~s Do~e administr e Mortalit~ %DL 50 mg/kg/p.o. (mgJkg/pOo.) . . .. I . _ . a~ Se;lon l'inven- .

740704 2000 0 _ 740711 1000 0 _ 740564 _ _> 1000 760271 _ _ 1050 . : :
760082 _ _ ~ 200 7~0037 _ _> 2000 :
760304 _ _> 2000 20760167 _ _> 2000 b/ De reference ~OLOXATONE _ _ . . 1850 .

Comme il res~ort des r~sultats exprim~s dans le3 tableaux pr~c~dents, les compos~s de fo~mule (I) ont une activit~ :

8upérieure ou ~ale ~ celle du compo~ de r~f~rence.
Ils ~ont indiqu~ dans le~ ~tat~ d~pres~ifs ~ndogènes et exogène9 ~t seront adminiatr~s par voie orale ~OU8 forme de comprimé3, drag~es, g~lules, ~ une po~ologie de 500 mg/jo~r en moyenne, de principe actif.
.

. . .

.

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des composes de formule générale (I):

(I) dans laquelle R1 représente:
- soit un atome d'hydrogène, auquel cas R peut être:
. un radical p-nitro, p-cyano, p-aldéhydo ou p-acétyle;
un groupe m-nitro; ou deux groupes méthyle situés en position méta et para;

. un groupement situé en position para et dans lequel le couple (R2, R3) peut prendre les signi-fications suivantes: (H, CH3), (CH3, CH3), (C2H5,C2H5), (CH3, ) ou former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidino ou pipéridino;
. un groupement-S R4 situe en position para et dans lequel R4 représente un radical alkyle comportant de l à 4 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle;
. un groupement -O R5 situé en position para et dans lequel R5 représente - un radical àlkyle comportant de 2 à 7 atomes de carbone, - un radical cylohexyle, cyclohexylméthyle, acétyl-méthyle ou cyanométhyle, - un radical alkène-2 yle comportant de 3 à 5 atomes de carbone, butène-3 yle ou cyclohexène-1 méthyle, - un radical propargyle ou butyne - 2 yle, - un radical de formule dans laquelle n est égal à 1 et R6 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle lorsqu'il est en position ortho; un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe méthyle ou trifluorométhyle quand il est en position méta;
et un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe cyano, nitro ou diméthylamino lorsqu'il est en position para; ou n est égal à 2 et R6 désigne un atome d'hydrogène; ou . deux groupements, l'un méthyle situé en méta, l'autre benzyloxy situé en para;
- soit un groupement CO NH R7 où R7 désigne un groupe méthyle auquel cas R peut être:
. un radical m-trifluorométhyle ou m-bromo; un radical p-chloro ou p-fluoro ; deux atomes de chlore situés en position méta et para; un radical p-thiométhyle ou p-acétyle;
. un groupement - O R8 situé en position para et dans lequel R8 désigne:
- un radical alkyle comportant de 2 à 5 atomes de car-bone, un radical cyanométhyle ou acétylméthyle, un radical pro-pargyle, ou - un radical de formule dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou de fluor, lorsqu'il est en position méta; et un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe nitro lorsqu'il est en position para;

ou un groupe isopropyle auquel cas R désigne un radical m-trifluo-rométhyle ou p-benzyloxy, ledit procédé étant caractérisé en ce que:
1) pour obtenir des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, ou cyclise par action du carbonate d'éthyle une phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule:

(II) dans laquelle R' représente:
- un radical p-nitro, p-cyano, p-aldéhydo, p-acétyle ou m-nitro; ou deux groupes méthyle situes en position méta et para;

- un groupement situé en position para et où le couple (R'2, R'3) peut prendre les significations suivantes:
(CH3, CH3), (C2H5, C2H5), (CH3, ) ou former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidino ou pipéridino;
- un groupement S-R4 situé en position para et où R4 a la même signi-fication que précédemment;
- un groupement p-éthoxy ou p-benzyloxy; ou - deux groupements, l'un méthyle situé en position méta;
l'autre benzyloxy situé en position para, ce qui conduit aux composés de formule:

(Ia) puis on soumet le composé de formule (Ia):
- dans lequel R' représente un radical m-nitro, à une réduction caralytique en autoclave et en présence de palladium sur charbon, ce qui conduit au composé de formule:

(Ib) - dans lequel R' représente un groupement p-N-méthyl N-benzylamino, à l'action d'une hydrogénolyse dans l'alcool en présence de palladium sur charbon, ce qui conduit au composé de formule;

(Ic) et, - dans lequel R' représente un groupement p-benzyloxy, à l'action d'une hydrogénolyse dans l'alcool en présence de palladium sur charbon, ce qui conduit au composé de formule:

(III) que l'on condense avec un produit répondant à l'une des formules suivantes. R'5 Cl, R'5 Br, dans lesquelles R'5 a la même signification que R5 donnée précédemment à l'exception des valeurs éthyle et benzyle, ce qui conduit aux composés de formule:

(Id) ou,2)pour obtenir des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement CO NH R7 où R7 désigne un groupe méthyle ou isopropyle, on fait réagir un isocyanate d'alkyle de formule:

R'1 - N CO (IV) dans laquelle R'1 désigne un groupe méthyle ou isopropyle, sur une oxazolidinone de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R peut être:
. un radical m-trifluorométhyle ou m-bromo; un radical p-chloro ou p-fluoro; deux atomes de chlore situés en position méta et para; un radical p-thiométhyl ou p-acétyle;
. un groupement - O R8 situé en position para et dans lequel R8 désigne:
- un radical alkyle comportant de 2 à 5 atomes de car-bone, un radical cyanométhyle ou acétylméthyle, un radical propargyle, ou - un radical de formule dans laquelle R9 représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, lorsqu'il est en position méta; et un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe nitro lorsqu'il est en position para.

2. Procédé de préparation des composés de formule I
selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste a cycliser par action du carbonate d'éthyle, une phenylamino-1 propanediol-2,3 de formule:

(II) dans laquelle R' représente:
- un radical p-nitro, p-cyano, p-aldéhydo, p-acétyle ou m-nitro, ou deux groupes méthyle situés en position méta et para;

- un groupement situé en position para et ou le couple (R'2, R'3) peut prendre les significations suivantes:
(CH3, CH3), (C2H5, C2H5), (CH3, ) ou former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidino ou pipéridino;
- un groupement S-R4 situé en position para et où R4 a la même signification que dans la formule (I);
- un groupement p-éthoxy ou p-benzyloxy; ou - deux groupements, l'un méthyle situé en position méta, l'autre benzyloxy situé en position para, ce qui conduit aux composés de formule:

(Ia) puis à soumettre le compose de formule (Ia):
- dans lequel R' représente un radical m-nitro, à une réduction catalytique en autoclave et en présence de palladium sur charbon, ce qui conduit au composé de formule:

(Ib) - dans lequel R' représente un groupement p-N-méthyl N-benzyl amino, à l'action d'une hydrogénolyse dans l'alcool en présence de palladium sur charbon, ce qui conduit au composé de formule:

(Ic) et, - dans lequel R' représente un groupement p-benzyloxy, à l'action d'une hydrogénolyse dans l'alcool en présence de palladium sur charbon, ce qui conduit au composé de formule:

(III) que l'on condense avec un produit répondant à l'une des formules suivantes: R'5 Cl, R'5Br, dans lesquelles R'5 a la même signification que R5 dans la formule I à l'exception des valeurs éthyle et benzyle, ce qui conduit aux composés de formule:

(Id)

3. Procédé de préparation des composés de formule I
selon la ravendication 1, dans lesquels R1 représente un groupe méthyle ou isopropyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un isocyanate d'alkyle de formule:

R'1 - N CO (VI) dans laquelle R'1 désigne un groupe méthyle ou isopropyle, sur une oxazolidinone de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R peut être :
. un radical m-trifluorométhyle ou m-bromo, un radical p-chloro ou p-fluoro; deux atomes de chlore situés en position méta et para ; un radical p-thiométhyle ou p-acétyle ;
. un groupement - O R8 situé en position para et dans lequel R8 désigne :
- un radical alkyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cyanométhyle ou acétylméthyle, un radical propargyle, ou - un radical de formule dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou de fluor, lorsqu'il est en position méta, et un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe nitro lorsqu'il est en position para.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que les composés de formule II sont obtenus par condensa-tion dans le méthanol ou dans l'éthanol, des anilines de formule :

(IV) dans laquelle R' a la même signification que dans la formule II, avec le glycidol de formule :

(V)

5. Les nouveaux composés répondant à la formule :

(I) dans laquelle R1 représente :
- soit un atome d'hydrogéne, auquel cas R peut être :
. un radical p-nitro, p-cyano, p-aldéhydo ou p-acétyle ; un groupe m-nitro; ou deux groupes méthyle situés en position méta et para;
. un groupement m-NH2 ou situé en position para et dans lequel le couple (R2! R3) peut prendre les significations suivante : (H, CH3), (CH3, CH3), (C2H5, C2H5), (CH3, ) ou former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidino ou pipéridino ;
. un groupement - S R4 situé en position para et dans lequel R4 représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle ;
. un groupement - O R5 situé en position para et dans lequel R5 représente :
- un radical alkyle comportant de 2 à 7 atomes de carbone, - un radical cyclohexyle, cyclohexylméthyle, acétyl-méthyle ou cyanométhyle ;
- un radical alkène-2 yle comportant de 3 à 5 atomes de carbone, butène-3 yle ou cyclohexène-1 méthyle, - un radical propargyle ou butyne - 2 yle, - un radical de formule dans laquelle n est égal à 1 et R6 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle lorsqu'il est en position ortho : un atome de chloro, un atome de fluor, un groupe méthyle ou trifluorométhyle quand il est en position méta : et un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe cyano, nitro ou diméthyl-amino lorsqu'il est en position para : ou n est égal à 2 et R6 désigne un atome d'hydrogène ;
ou . deux groupement, l'un méthyle situé en méta, l'autre benzyloxy situé en para ;
- soit un groupement CO NH R7 où R7 désigne un groupe méthyle auquel cas R peut être :
. un radical m-trifluorométhyle ou m-bromo ; un radical p-chloro ou p-fluoro ; deux atomes de chlore situés en position méta et para ; un radical p-thiométhyle ou p-acétyle ;
. un groupement - O R8 situé en position para et dans lequel R8 désigne :
- un radical alkyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cyanométhyle ou acétyl-méthyle, un radical propargyle, ou - un radical de formule - dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, - un atome de chlore, de brome ou de fluor, lorsqu'il est en position méta ; et un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe nitro lorsqu'il est en position para ;
ou un groupe isopropyle auquel cas R désigne un radical m-trifluorométhyle ou p-benzyloxy, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

6. Les nouveaux composés selon la revendication 5, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène , chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

7. Les nouveaux composés selon la revendication 5, dans lesquels R1 représente un groupement CONHR7 où R7 désigne un groupe méthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

8. Les nouveaux composés selon la revendication 5, dans lesquels R1 représente un groupement CONHR7 où R7 désigne un groupe isopropyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par. un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.