CA1121341A

CA1121341A - PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES STEROIDES 17 SPIROSULTINES, LES.gamma.-HYDROXY ACIDES CORRESPONDANTS

Info

Publication number: CA1121341A
Application number: CA000289575A
Authority: CA
Inventors: Vesperto Torelli; Daniel Philibert
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-10-27
Filing date: 1977-10-26
Publication date: 1982-04-06
Also published as: DK474377A; GB1544895A; US4154730A; SE429972B; IE45898B1; DK142058B; JPS6210238B2; BE860132A; JPS5356651A; SE7711105L; AU2973177A; AU513069B2; DK142058C; DE2748250A1; ZA776030B; FR2374037B1; LU78387A1; IE45898L; DE2748250C2; FR2374037A1

Abstract

De nouveaux dérivés stéroides 17-spirosultines et les ?-hydroxy acides correspondants, répondant a la formule générale I: <IMG> (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène et B représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle de configuration .beta., ou bien A et B forment ensemble un double liaison, X et Y représentent un groupement: <IMG> ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement: -CH2-CH2-?-OM dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou bien un groupement NH4. L'invention vise également un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Les dérivés de formule (I) possèdent une remarquable activité progrestomimétique, ainsi qu'une activité anti-aldostéronique.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés stéroides 17-spirosultines et les ~-h~droxy acides correspondant~, de formule générale I: R

O~ ~

dans laquelle Rl représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène et B représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle de coniguration ~, ou bien A et B forment enser~ble une double liaison, X et Y représentent un aroupement:

O \ ~0 ~"CH2 'CH2 ou bien X représente un groupement OH et Y un yroupement:
o dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou bien un groupement NH4. L'invention vise é~alement un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés.
Rl rep.résente, de préférence, un radical méthyle ou éthyle~
Lorsque M représente un atome de métal alcalin, il s'agit, de préf~rence, d'un atome de lithium, de sodium ou de potassium~
Ces com~osés existent sous forme de deux diastéré~
oisom~res au niveau de lJa-torne de soufre~ éventuellement séparables l'un de llautre et dénommés isom~re A et isomère B, par convent.ion, l'isomère A étant l'isomère dont le point de , .. , ~

~L~23~3~

fusion est le plus élevé.
L'invention concerne bien entendu les composés de formule I sous leurs différentes formes diasteréoisom~res~
L'invention a notamment pour objet les composés de formule I, pour lesquels Rl représente un radical méthyle, ceux pour lesquels X et Y forment ensemble un groupement-~\S~

C~210 ceux pour lesquels X représente un groupement OH et Y un groupe-ment :

dans lequel M représente un atome de mét~l alcalin ou un groupement ~H4, ceux pour lesquels A et B
représenten-t un atome dlhydrogène, ceux pour lesquels A représen-te un atome d'hydrogène et B represente un groupement OH de ~onfiguration ~, ceux pour lesquels A et B représentent une double liaison.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement:
- Les (17R) 2'~oxydo spiro /estra 4,9-diène-17,5'-(1',2') oxathiolan~J 3~ones, - Les (17R) ~I-oxydo spiro ~estra 4,9,11-triène~17,5'-~1'-2') oxathiolan~ 3 ones, - les (17R) ll~-hydroxy 2'-oxydo spiro ~estra 4,9-diène-17,5'-(1',2') oxathiolan~/ 3-ones.
Selon l'invention, les composés de formule I dans laquelle X et Y représentent un groupement:

~ \1~

CH~'CH2 ~L~2~3~L

sont obtenus pax un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:

R.
f `I~ J
I (II) dans laquelle K représente un groupement cétal et Rl un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure de triméthylsulfonium de formule~ ;

(CH3)3S Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule III~
Rl o ~ LII) que l'on soumet ~ l'action du méthylterbu-tylsulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule IV:

CH2 C~12 9-C-(C~13)3 ~ ` ~ (IV) K ~ ~ / \

sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoiso-mères, puis soumet soit le mélanye de dias-teréoisomères, soi-t chacun des diastéréoisomères, ~2~3~

ou blen ~ l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydroly-ser le groupement cétal et d'isomeriser le système de double liaison ~5(10),9(11) en un système ~ 4,9 pour obtenir le composé de formule V:

Rl OH

CH2-CH2-s-c-(c~3~3 ~ (V) o/g`~-~J
sous forme dlun diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomeres, soit leur mélanye ~ l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosucclni-mide, pour obtenir le composé de formulc IA:
Rl ~0 ~ (IA) sous forme d'un dias-téréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères, ou bien à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydroly-ser le groupemerlt cétal sans isomeriser le système de double liaison ~5~10), 9(11), pour obtenir le composé de formule VI:

Rl , OII

f `~CH2-CH2-S-c-(cH3)3 ~ ~ (VI) 0 ~

~Z~3~9 sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères de formule VI, soit leur mélange, ou bien à l'action d'une parabenzoquinone substituée, pour obtenir le composé de formule VII:

Rl OH

~ ~ ``CH2-CH2-S-c(cH3~3 ~/~ (VII ) 0~
sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule IB:

Rl o S~

~``f~/ ' IB ) O~;``\~ J :.

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères et sépare, le cas échéant, chac~m des diastéréoisomères obtenus, ou bien à l'action d'un agent dlhydroperoxydation, puis soumet le peroxyde obtenu ~ l'action d'un agent de réduc-tion, pour obtenir le composé de formule VIII:

~L~ Z~34~

CH2-CH2-~-C-(c~3)3 (VIII) o~ J

sous forme d'un diastéréoisomères ou d'un mélange de diastéréoiso-mères,. sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit ~ leur mélange ~ l'action du M-chlorosuccinimide ou du N-bromo-succinimide, pour obtenir le composé de formule Ic:

H0 R1 o - S~

(Ic) o ~-'J
sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoi-somères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères.
K représente, de préférence, un yroupement alcoylcétal cyclique ayant de 2 à 4 a-tomes de carbone et notamment l'éthylène cétal ou le propylène cétal ou bien encore un dialkyl cétal, par exemple, le diméthyle ou le diéthylcétalO
L'halogénuxe de trirnéthylsulfoniurn utilisé est, de préférence, le bromure ou l'iodure de triméthylsulfonium.
L'agent alcalin est, de préférence, l'éthylate de sodium.
L'agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison ~ ~10~, 9(11~ en un système ~4,9 est, de préférence un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou llacide sulfurique dans un alcanol inférieur ou l'acide perchlorique ~ 6 --dans l'acide acétique ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfoni~ue.
Llagent de formation de la sultine est, de pré~érence, le ~-chloro succinimide.
L'agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de double liaison 5(10),9(11), est, de préférence, llacide acétique en milieu aqueux~
La parabenzoquinone substituée est, de préférence, la

2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoqui~one, la 2,3-dibromo 5,6-dicyano p benzoquinone, la 2,3,5,6-tétrachloro p-benzoquinone, la 2,3~dicyano 5-chloro p-benzoquinone ou la 2,3-dicyano p-benzoquinone.
La réaction avec la p-benzo~uinone substituée peut ^tre effectuée dans de nombreux solvants et, en particulier, dans le dioxanne, le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le benzène, le toluène et l`acétate d'éthyle ou de propyle.
L'agent d'hydroperoxydation utilisé est, de préférence, l'oxygène en présence d'une amine co~ne la triéthylamine ou la pyridineO
L'agent de réduction utilisé pour réduire l'hydropero-xyde est, de préférence, un phosphite de trialcoyle comme, par exemple, le phosphite de triéthyleO
Pour séparer les différents isomères obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé, on utilise les méthodes classiques de séparation, par exemple, la chromatographie comme il est indiqu~ plus loin dans la partie expérimentale.
Dans un mode de réalisation préféré:
- K représente un groupement éthylène cétal;

L'halogénure de triméthylsulfonium utilisé est l'iodure de triméthylsulfonium et l'agent alcalin est l'éthylate de sodiwn, - ~Z~3~

- L'agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser ].e groupement cétal et d'isomeriser le systeme de double liaison, est l'acide perchlorique dans l'acide acetique;
- L'agent de cyclisation en spiro sultine est le N-chloro succinimide;
- La p-benzoquinone substituee est la 2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoquinone;
- L'agent d'hydroperoxydation est l'oxygène en pre-sence de triethylamine;
- L'agent de reduction es~ le phosphite de triéthyle.
Les composes de formule I-, pour lesquels X represente un groupement OH et Y un groupement:

dans lequel M représente un atome de metal alcalin ou un grou-pement NH4 sont obtenus/ selon l'invention, par un procede caractérise en ce que l'on soumet l'un quelconque des composés de formules IA, I~ et IC obtenus precedemment, à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque, pour obtenir le compose de formule I, dans laquelle M represente un atome de metal al-calin ou un gxoupement NH~.
Llinvention vise egalement une variante du procéde decrit ci-dessus, caractér.isee en ce que l'on soumet le compo-sé de formule VIII:

31 9L~.3~.

HO

/,~ ~5 ~ J ~, o o sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoi-somères, à l'action d'un acide fort, pour obtenir le composé de -formule VII:
Rl ~ / ,OH
\ / ~ ~CH2-CH2-S-c-(cH3)3 ~ ¦ (VII) 0~\~~~/

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères que l'on sépare, le cas échéant~
Dans un mode de réalisation préféré, l'acide fort utilisé est l:acide perchlorique.
La réaction a lieu au sein d'un solvant aprotique, comme le chlorure de méthylène, l'éther, lè chloroforme ou le té-trahydrofuranne ou un mélange de l'un de ces solvants avec l'acétoni-trile.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir ~ titre de produits industriels nouveaux, utiles pour la préparation des composés de formule I, les composés de formules III, IV, V, VI, VII et VIII, tels qu'ils sont définis précédemment.
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, son-t, en général, connus et peuvent etre préparés selon le procédé indiqué dans le brevet fran,cais N 1 336 083 qui consiste à soumettre un composé de formule :

_ g . ,,

3~

~ , J

æ~ `~/ ~
dans laquelle Z représente un groupement cétal à l'action d'un agent oxydant, pour obtenir le composé désiréO
Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une remarquable activité
lQ progestomimétique, ainsi qu'une activité anti-aldostéroniqueO
Ils peuvent donc être utili.sés notamment pour le traitement des troubles menstruels par insuffisance lu-téale, comme les aménorrhées ou les mé-trorragies, des stérilités primaires ou secondaires par insuffisance lu-téale/ sans avoir a redouter certains troubles éventuels dus ~ l'hypersecrétion d'aldostérone.
Ainsi les composés de formule I, et~notamment:
~ les (17R) 2'-oxydospiro ~estra 4,9-diène 17,5'-(1',2') oxathiolan ~ 3-ones, ~ et les (17R) 2'-oxydospiro ~estra ~,9,11-triène 17,5'-(1',2'~ oxa-thiolan ~ 3-ones, trouvent leur emploi com~le médicaments.
Les composés de formule I peuvent être employés pour la préparation des composi.-tions pharmaceu-tiques, renfermant, ti-t.re de principe ac-tif, l'un au moins desdits composés~
Le ou les pri.ncipes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceu-tiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le s-téarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les ylycols, les divers ayen-ts mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva^--teurs.

.

Ces compositions sont utilisées par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Elles peuvent se présenter sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cache-ts, de capsules, de gxanulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables.
La posologie utile varie en fonction de l'affection a traiter et de la voie d'adminlstration, elle peut allert par exemple, de 0,1 à 100 mg de principe actif par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les examples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Ex~ (17R~ 2'-ox~dos?piro /estra-4,9-diène-17,5'-(1',2')-oxathiolan~ " ~ ~
Stade A: 3~(1,2-ethanediyl) acéta~ de_(l7R)_s~iro estra 5¦10), 9~11)-dien 17 2'-oxiran 3-one:
On ajoute 4,6 g de 3-/Tl, 2-éthanediyl) acéta~J d'estra 5(10j, ~(ll)-di~ne 3,17-dione préparé selon le procédé indiqué
dans le brevet français ~ 1 336 083 et 15 cm3 de tétrahydrofuran-ne à une solution de 5,25 g d'iodure de triméthyl sulfonium dans 50 cm3 de diméthylsulfoxyde. On refroidit la solution ainsi obtenue à 10C et ajoute sous agitation 2 g d'éthylate de sodium.
On maintient le mélange réactionnel sous agi~ation pendant une heure et ajoute 200 cm3 d'eau.
On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et distille à sec~
On obtient ainsi 4,4 g du produit recherché.
.
F = 110C après recristallisation dans l'ether de pétrole ~Eb. = 60 - 80~C)~

Stade B: 3-~(1,2-ethanediyl) aceta ~ de 17~-hydroxy 21-(lLl-di-methyl ethylsulfinyl) l9-nor 17~-~re~na-5(10~,9(11)-dien-3-ones (Isomère A et isomere B):

On refroidit entre 0 et ~ 5C un mélange de 4,7 g de terbutyl méthyl sulfoxyde et de 40 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute, en 30 minutes, 20 cm3 d'une solution 2M de n-butylli-thium dans l'hexane. On ajoute à la solution ainsi obtenue 5,15 g du produit préparé au stade A dissous dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, laisse revenir à la température ambiante et laisse au repos pendant 22 heures. On dilue à l'eau, extrait au chloroforme et concentre à sec. L'extrait sec est purifié
par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétone 7 - 3).
On isole successivement 2,82 g de l'isomere A du produit recherché, fondant à 204C après recristallisation dans la méthyl éthyl cétone' Rf = 0,2 (benzène-acétone 7 - 33, puis 2,99 g de l'isom~re B du produit recherché, fondant ~ 116C après recristallisation dans l'éthanol aqueux à 50 %, Rf ~ 0,13 (benzène-acétone 7 - 3).
Stade C: 21-(1 l-diméthyl éthyl sulfin~l) 17~-hydroxy 19-nor _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 17~-pre~na 5(10) L9(11)-dien 3-one (lsomère A):
____ __ _______ ____________________________ On dissout 3 g de l'isomère A du produit préparé au stade précédent dans une solution renfermant 30 cm3 d'acide acétique et 3 cm3 d'acide perchlorique. On maintient la solution ainsi obtenue pendant une heure ~ la température arnbiante, puis dilue à l'eau et extrait au chloroforme. L'extrait sec est chromatographié sur silice (éluant: benzène-acétone 7 - 3).
On isole 2,38 g du produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant~ Le produit purifié par recristallisation dans l'éthanol a un point de fusion de 256C
/~/D = - 317 ~ 4 (c = 1 % chloroforme).
S-tade D. (17R) 2~-o~xdos~iro ~estra-4L9-diene-17,5'-(li~2')-_______ ___________ ___ _ __ ______ __________ ______ ____ o~athiolan ~ 3-one (Isomère B):
_~_. _.___ ____________.__~____ On introduit 2,1 g du produit préparé au stade C
~isomère A) dans une solution renfermant 40 cm3 de tétrahydrofu-ranne et 20 cm3 dleau distilléeO On a~oute à la solution ainsi obtenue 764 mg de N-chlorosuccinimide et main-tient le mélange ~LZ~L3~1 réactionnel ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 45 minutes. On élimine ensuite le tétrahydrofuralme par distillation sous pression réduite, dilue a l'eau, agite pendant 30 minutes, essore, lave et sèche. On obtient 1,65 g du produit recherché fondant à 165C~ L'échantillon fond 174C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
/ix/D =-353 + 4 (c = 1 % chloroforme).
(17R) 2~-oxYdosPiro /estra 4,9-diène 17~ (1',2'-) oxathiolane7 3-one (Isomère A).
Stade A: 21-(111-dimethyl ethyl sulfinyl) 17~-hydroxy_l9-nor 17~-~regna 4L9-dien-3-one (Isomere B):
On opérant comme il est indiqué au stade C de l'exemple 1 à partir de 3,7 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 17~-hydroxy 21-(1,1-diméthyl éthyl sulfinyl) l9-nor 17a-pregna 5(10), 9(11)-dien 3-one (isomère B), on obtient 2,56 g du produit recherché fondant à 174~C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
/~/D o-172 + 2,5 (c = 1 % chloroforme).
Stade B: (17R) 2'-oxydospiro ~ stra 4L9-diene-17L5'-~l'L2')-_______ _._________ ___ ____ ______ ______.___ ______ ____ oxathiolan~ 3-one (isom~re A):
En opérant comme il est indiqué au stade D de l'exemple 1 à partir de 2,3 g du produit préparé au stade A du pré~ent exemple, on obtient 1,13 g du produit recherché, isomère A
fondant à 217C.
/~/D = -281 + 4,5 (c = 1 % chloroforme).
Exemple 3: (17R) 2'-ox dos iro /estra 4 9 11-triène-17 5'-~ ~ . Y_ P . ~
(l',2~)oxathlolaneJ 3-one (Isomère B) Stade A: 17~-hydroxy 21-(lLl-dimethyl_ethyl sul-finyl) l9-nor 17~-pre~na 5(10) 9(11)-dien 3-one (Isomère A)-____ __ ________L_________________________ __ On introduit 8 g de 3-~ 2-éthanediyl~ acé-ta~J de 17 ~-hydroxy 21-(1,1-diméthyl éthyl sulfinyl) l9-nor 17~-pregna 5(10),9(11)-dien 3-one (isomère A) fondant à 204C dans 80 cm3 3~L

d'acide acétique à 25 % d'eau. On agite une nuit à la tempéra-ture ambiante sous gaz inerte, dilue à 1'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche et amène à sec. On obtient ainsi le produit recherché que l'on chromatographie sur silice (éluant~ benzène-acétone 70 - 30)~ Rf. = 0,20.
Stade ~: 17~-hydroxy 21-(1,1-diméthyl éthyl sulfinyl) l9-nor ___ ___ __ __ ____ __~____________ _____ ~_______ _ _.______ 17~-pregna 4,9 11-trien 3-one (Isomère A) :
_ __ _ _ _ _ _ __ _L .. __ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ _ __ __ ___ _ _ _ On dissout la moitié de la quantité de produit préparé au stade A dans 120 cm3 de benzène, On ajoute 4,1 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyano benzoquinone et agite le mélange à
la température ambiante pendant 15 minutes.` On filtre le précipité de 2,3-dichloro 5,6-dicyano parahydroquinone. Le filtrat est lavé à l'eau, avec une solution 0,1 N de thiosulfate de sodium, avec une solution de bicarbonate de sodium et à
l'eau.~ L'extrait sec est purifié par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone~60 - 40). On obtient ainsi 2,75 g du produit recherché. Rf = 0,30.
Stade C: (17R) 2'-oxydos~iro ~ stra 4L9~11-triene-17L5~ L2~ ) oxathiolan~ 3~one (Isomère B)~
On dissout 2,7 g du produit préparé au stade B dans une solution renfermant 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 30 cm3 d'eau. La solution obtenue est agitée pendant 15 minutes avec 910 mg de N-chloro succinimide, puis on amene à pH 6-7 avec une solution de bicarbonate de sodium, dilue à l'eau et extrait à
l'acétate d'éthyle. L'extrait sec purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange benæène-acétate d'éthyle (1 - 1) fournit 1,5 g du produit recherche fondan-t à 197C apr~s recristallisation dans llisopropanol~
/~/D0= -215 ~ 4 (c = 0,5 % chloroforme).

Exemple 4: (17R) 2~-ox dos iro /estra 4 9,11-triène 17 5'-(1',2')-oxathiolan~/ 3-one (Isomère A) Stade A: 17~ hydroxy 21-(lLl-dimethyl ethyl sulfirlyl) l9-nor 13'~

17~-pre~na 5(10),9(11)-dien 3-one (Isomere~B):
En opérant comme il est indi~ué au stade A de l'exemple précédent, à partir de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 17~-hydroxy 21-(1,1-diméthyl éthyl sulfinyl) l9-nor 17a-pregna 5(10), 9(113.dien 3-one (Isomère ~) fondant ~ 116C, on obtient le produit recherché ~ue l'~n chromatographie sur silice (éluant:
chloroforme-acétone 50 - 50). Rf = 0,35.
Stade B: 17~-hydrox~ 21-(1 l-diméthyl éth~l sulfinyl) l9-nor _______ __ __ ____ ______1________ _____ ________ _________ 17~_~re~na 4L9Lll-trien 3-one (Isomere B)-En opérant comme il est indiqué au stade B de l'exemple précédent, à partir du produit préparé au stade A du présent exemple, on obtient le produit recherché. Rf = 0,25~ (Benzène-acétone 50 - 50).
Stade C: (17R) 2'-oxydos~iro ~estra 4 9 ll-triene 17 5'-(1' 2') _______ ___________ ___ ____ _______L_L_ __________L__~___I___ oxathiolan ~ 3-one (Isomère A)~
__________ ___________._______ En opérant comme il est indiqué au s-tade C de l'exemple précédent, à partir du produit préparé au stade B du présent exemple, on obtient le produit recherché fondant à 200C, puis 212C après purification sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (50 - 50) et recristallisation dans l'acetate ;.
d'éthyle.
/~/D = -140,5 + 2,5 (c = 1 % chloroforme).
Exemple 5 ~ -hydroxy 2'-oxydospiro /estra 4 9-diene 17 5'- 1'-2' xathiolane7 3-one (Isomère B) ~ o Stade A~ 17~-dihydroxy 21-(1',1'-diméthyl éthyl sulfinyl) _______ __ L___ ____ ____ _________________ ____ __ _____ _ 19-nor 17a-~re~na 4 9-dien 3-one (Isomère A) :

___________ __ ____L________________________ On dissou-t 3,6 g de 17~-hydroxy 21-(1,1-diméthyl ~thyl sulfinyl) l9-nor 17~-pregna 5(103,9(11)dien 3-one (Isomère A) préparé au stade A de l'exemple 3, dans 120 cm3 d'éthanol à la température ordinaireO On ajoute 10 cm3 de trié-thylamine et fait barboter de l'oxygène pendant une heure, puis la solution est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous ~LZ~3'~

dans 50 cm3 d'éthanol. On ajoute à la solution obtenue 1,65 cm3 de phosphite de triéthyle et chauffe au reflux pendant une heure.
On distille à sec et purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone 1 - 1). On obtient ainsi 2 g du produit recherché fondant à 256C après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone d'éthyle.
Stade B: ~17R) ll~-hydroxy 2'-oxydospiro ~es-tra 4 9-dien 17 5l_ --___~__ ________ __ ____ ______ ___ ____ _______L_________L___ (1',2'~ oxathiolan ~ 3-one (Isomere_B):
On dissout 2 g du produi-t préparé au stade A du présen-t exemple dans une solution renfermant 40 cm3 de tétrahydrofuranne et 20 cm3 d'eau. La solution obtenue est agitée avec 760 mg de N-chloro succinimide pendant 10 minutes à la température ambian-te.
On ajoute ensuite 5 crn3 de solution aqueuse de bicarbonate de spdium, puis 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait sec est purifié par chlomatographie sur silice (éluant:`benzène-acétone 1 - 1)~ On obtient ainsi 800 mg du produit recherché fondant à 221C
apr~s recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
/~/D0= -92,5 ~ 2,5 (c = 0,5 % chloroforme)~
Exemple 6~ P~ -hydroxy 2'-oxydospiro ~estra 4,9-diene 17,5' (1',2') oxathiolane7 3-one (Isomère A~
S_ade A~ , 17~-dihydroxy 21-(l'Lll-dimethyl ethyl sulfinyl) 19-nor 17~-~re~na 4 9-dien 3-one (Isomère B):
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~_ _ _ _ .L _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ En opérant comme au stade A de l'exemple précédent, ~ partir de 3,2 g de 17~-hydroxy 21-(1,1-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17~-pregna 5(10),9(11) dien 3-one (Isomère B) préparé au stade ~ de l'exemple 4, on obt~ent 2,2 g du produit recherche fondant à 236C.
Stade B: (17R) ll~,-'nydroxy 2'-oxydos~iro ~es-tra 4L9-diene 17L5 (1',2S) oxathiolan ~ 3-one (Isomère A~:
___________.___ __________________ En opérant comme il est indiqué au stade B de l'exemple précéden-t, à partir de 2,1 g du produit préparé au stade A du ~ - 16 -~12~3~

présent exernple, on obtient 1,5 g du produit recherché fondant à 163 - 164C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
/~/D = ~47 ~ 1,5 (c = 0,8 % chloroforme).
Exem~le 7:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
- (17R)2'-oxydospiro ~estra 4,9-diène 17,5'-(1',2')oxathiolan ~
3-one (isomère B) .................... ~....... ~.~........ 0,5 mg - Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour ~ ~-un comprimé.
Exemple 8: Activité pro~estomimétique du ~7R) 2'-oxydospiro Jestra 4!9- _ene 17,5l~(1',2'~ oxathiolane7 3-one (Isomère B) dési~né ci-après par produit A et_du (17R~ 2'-oxydospiro /estra

4!9,11-triène 17,5'-(1',2') oxathiolane7 3-one (Isomère B) d~si né ci-a rès ar roduit B.
,,P ~ P_ P
Llactivité progestomimé~ique des produits a été étudiée par la méthode des récepteurs hormonaux décrite par J. P. RAYNAUD
et Coll. dans "J. Ster. Biochem" 1975, 6, 615 - 622 et dans "physiology and Genetics of Reproduction" 1975, Part. A, pages 143 - 160. La technique est la suivante:
On administre à des lapins impubères 25 ~ d'estradiol par voie percutanée. Cinq jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont alors prélevés et homogénéisés dans un tampon trométhamine 10 m M, saccharose O,25 M, HCl jusqu'~ pH 7,4. L'homogénat est centrifugé à 105 000 g pendant une heure. Le liquide surnageant ou cytosol est alors ajusté de fa~on à avoir ùne dilution de 1/50 (Poids de l'utérus/
volume).
On incube ~ 0C pendant deux heures des volumes égaux de cytosol avec une concentration fixe de 17,21-diméthyl l9-nor pregna 4,9-diene 3,20-dione tritié (désigné ci-après par produit R tritié), soit seul, soit en présence de concentra-tions 1~2~3~L

croissantes de 17,21-dimethyl l9-nor pregna 4,9-di.ene 3,20-dione inerte désigné ci-après produit R froid, de progestérone ou de produit à tester.
On détermine la radioactivité du produit R tritié
lié par la technique d'adsorption au charbon-dextran (1,25 % -0,625 %) On ~race ensuite:
- Les courbes représentant les pourcentages de produit R tritié lié en fonction du logarithme de la concentration du produit R froid, de la progestérone ou des produits ~ tester ajoutés;
Et la droite I50 parallèle ~ l'axe des abscisses, d'ordonnée B = B/T Max ~ B/T Min B/T Max est le pourcenta~e de produ~t R tritié lié quand aucun produit n'est a30uté;
B/T ~in est le pourcentage de produit R tritié lié quand la quantité maximale de produit R froid est ajoutée, Les intersections de cette droi.te I50 et des courbes permettent de déterminer les valeurs CP et CX.
CP : concentration de la progestérone qui inhibe de 50 % la fixation du produit R tritié, CX : concentration du produit testé qui inhibe de 50 % la fixa-tion du produit R tritié.
L'affinité relative du produit testé ou ~RL est donnée par la formule:
ARL = 100 x CX
Les résultats obtenus sont les suivants:

-- ] ~3 --- - - -Produits ARL
______ ,_____________ .__ ____ _______ Progestérone..,..~. 100 Produit A ~ O 280 Produit B ..... ~....... 400 __ _. _~
Conclusiono D'un point de vue biochimique, les produits A et B
étudiés s'avèrent être de puissants progestomimétiques.
Exemple 9:_ Activit~_pharmacolo~ique _ _étude de l'activité
antialdostérone chez le rat du (17R~ 2'-oxydospiro /estra ____è~ 1',2')_oxathiolane7 3-one (Isomère B) dési~né ``
c après produit A
On surrénalectomise des rats males de souche SPRAGUE
D~WLEY pesant 180 g, A partir de ce moment, les rats re,coivent comrne eau de boisson, du sérum physiologique n Au bout de deux jours, les anirnaux sont mis à jeun pendant 16 heures, il reçoivent, comme eau de boisson, de l'eau glucosée à 5 %~
Le produit est administré par voie sous-cutanée au bout des 16 heures sous forme de suspension ou de solution dans le carboxyméthylcellulose ~ 0,25 % additionné de TWEEN 80~
Une heure après l'administration du produit, les animaux re,coi-vent d~une par-t une surcharge hydrosaline par voie intra-péritonéale à raison de 5 ml par rat de sérum physiologique ~ 9 /~; et d'autre part l,ug/Kg de monoacétate d'aldostérone en solu-tion alcoolique a 2,5 % par voie sous-cutanée. Les animaux sont placés dans des cages ~ diurese sans nourriture ni boisson pendant 4 heuresu Au bout de ce temps, on réalise une rniction forcée par pression sur la vessie. On ramène le volume d'urine ainsi recueillie ~ 50 ml. Qn effectue le dosage du sodium et du potassium sur au-toanalyseur.

~Z~34~L

Le résultat obtenu exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité de 1 ~g/Kg de monoacétate d'aldostérone injecté
par voie sous-cutanée sur le rapport concentration en sodium concentration en potassium du rat surrénalectomisé, est le suivant:
.
Dose de produit Pourcentage administré par voie sous-cutanée d'inhibition _______________~_____ ~_______________

5 mg/Kg 88 %
__. _ Ce résultat montre que le produit A présente une intéressante activité antialdostérone par voie sous-cu-tanée dès la dose de 5 mg/Kg.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés 17-spirosultines et des ?-hydroxy acides correspondants, de formule générale I:

(I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène et B
représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle de configuration .beta., ou bien A et B forment ensemble une double liaison, X et Y représentent un groupement:

ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement:
-CH2-CH2-?-OM
dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, caractérise en ce que:
a) pour préparer un composé de formule I dans laquelle X et Y représentent un groupement:

on soumet un composé de formule II:

(II) dans laquelle K représente un groupement cétal et R1 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:
(CH3)3S+Hal-dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule III:

(III) que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule IV:

(IV) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, ou bien à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydro-lyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison .DELTA. 5(10), 9(11) en un système .DELTA. 4,9, pour obtenir le composé de formule V:

(V) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange,à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccini-mide, pour obtenir le composé de formule IA:

(IA) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères, ou bien à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydro-lyser le groupement cétal sans isomériser le système de double liaison .DELTA. 5(10), 9(11), pour obtenir le composé de formule VI:

(VI) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères de formule VI, soit leur mélange, ou bien à l'action d'une parabenzoquinone substituée, pour obtenir le composé de formule VII:

(VII) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoi-somères, sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule IB:

(IB) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus, ou bien à l'action d'un agent d'hydroperoxydation, puis soumet le peroxyde obtenu à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir le composé de formule VIII:

(VIII) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromo-succinimide, pour obtenir le composé de formule IC:

(IC) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères;
b) pour préparer un composé de formule I dans laquelle X représente un groupement OH et Y représente un groupement:
-CH2-CH2-?-OM
dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou le groupement NH4, on soumet l'un quelconque des composés de formules IA, IB et IC obtenus ci-dessus, à
l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'aromoniaque, pour obtenir le composé désiré de formule I, dans laquelle M
représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule VII:

(VII) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, est obtenu à partir du composé de formule VIII:

(VIII) en soumettant ce dernier, sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères,à l'action d'un acide fort et en séparant, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente le radical méthyle.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:

(II) dans laquelle K représente un groupement cétal et R1 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:
(CH3)3S+Hal-dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule III:

(III) que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule IV:

(IV) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoiso-mères, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison .DELTA. 5(10), 9(11) en un système à 4,9, pour obtenir le composé de formule V:

(V) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoi-somères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange, à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule IA:

(IA) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoi-somères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères, composé de formule IA que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X représente un groupement OH et Y représente un groupement -CH2-CH2-?-OM dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:

(II) dans laquelle K représente un groupement cétal et R1 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule :

(CH3)3S+Hal-dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule III:

(III) que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule IV:

(IV) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre,sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de double liaison .DELTA. 5(10), 9(11), pour obtenir le composé
de formule VI:

(VI) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, soumet soit chacun des diastéréoisomères de formule VI, soit leur mélange, à l'action d'une parabenzoquinone substituée, pour obtenir le composé de formule VII:

(VII) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoi-somères, sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule IB:

(IB) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoi-somères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus, composé de formule IB que l'on soumet le cas échéant, à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X représente un groupement OH et Y représente un groupement -CH2-CH2-?-OM
dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:

(II) dans laquelle K représente un groupement cétal et R1 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:
(CH3)3S+Hal-dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule III :

(III) que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule IV:

(IV) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoiso-mères, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de double liaison .DELTA. 5(10), 9(11), pour obtenir le composé de formule VI:

(VI) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, soumet soit chacun des diastéréoisomères de formule VI, soit leur mélange, à l'action d'un agent d'hydroperroxydation, puis soumet le peroxyde obtenu à l'action d'un agent de réduc-tion, pour obtenir le composé de formule VIII:

(VIII) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomères, sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus, soumet soit chacun des diastéréoi-somères, soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le composé de formule IC:

(IC) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères, composé de formule IC que l'on soumet, le cas échéant, à
l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X représente un groupement OH et Y représente un groupement -CH2-CH2-?-OM dans lequel M
représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:

(II) dans laquelle K représente un groupement cétal et R1 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:
(CH3)3S+Hal-dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule III:

(III) que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule IV:

(IV) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison .DELTA. 5(10), 9(11) en un système .DELTA. 4,9, pour obtenir le composé de formule V:

(V) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange, à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccini-mide, pour obtenir le composé de formule IA:

(IA) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on soumet un composé de formule II:

(II) dans laquelle K représente un groupement cétal et R1 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:
(CH3)3S+Hal-dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule III:

(III) que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le composé de formule IV:

(IV) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de double liaison .DELTA. 5(10), 9(11), pour obtenir le composé de formule VI:

(VI) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, soumet soit chacun des diastéréoisomères de formule VI, soit leur mélange, à l'action d'une parabenzoquinone substituée, pour obtenir le composé de formule VII:

(VII) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères, puis soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccini-mide, pour obtenir le composé de formule IB:

(IB) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:

(II) dans laquelle K représente un groupement cétal et R1 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium de formule:
(CH3)3S+Hal-dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un produit de formule III:

(III) que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le compose de formule IV:

(IV) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de double liaison .DELTA. 5(10), 9(11), pour obtenir le composé
de formule VI :

(VI) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, soumet soit chacun des diastéréoisomères de formule VI, soit leur mélange, à l'action d'un agent d'hydroperoxydation, puis soumet le peroxyde obtenu à l'action d'un agent de réduc-tion, pour obtenir le composé de formule VIII:

(VIII) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères, sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères obtenus, soumet soit chacun des diastéréoisomères, soit leur mélange à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccini-mide, pour obtenir le composé de formule IC:

(IC) sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-mères et sépare, le cas échéant, chacun des diastéréoisomères.

10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on soumet le 3[(1,2-éthanediyl) acétal] d'estra 5(10), 9(11)-diène 3,17-dione à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir le 3-[(1,2-éthanediyl) acétal] de (17R) spiro estra 5(10), 9(11)-dien 17,2'-oxiran 3-one que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le 3-[(1,2-éthanediyl) acétal] de 17.beta.-hydroxy 21-(1,1-diméthyl éthyl sulfinyl) 19-nor 17.alpha.-pregna-5(10), 9(11)-dien-3-one sous forme d'un mélange d'isomères A et B, isole l'isomère A, puis soumet l'isomère A à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison .DELTA.5(10), 9(11) en un système .DELTA.4,9, pour obtenir 21-(1,1-diméthyl ethyl sulfinyl) 17.beta.-hydroxy) 19-nor 17.alpha.-pregna 5(10), 9(11)-dien 3-one sous forme d'isomère A que l'on soumet à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le (17R) 2'-oxydospiro [estra-4,9-diene-17,5'-(1',2')-oxathiolane] 3-one sous forme d'isomère B.

11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on soumet le 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] d'estra 5(10),9(11)-diène 3,17-dione à l'action d'un halogénure de triméthyl sulfonium, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir le 3-[(1,2-éthane-diyl) acétal] de (17R) spiro estra 5(10), 9(11) -diene 17,2'-oxiran-3-one que l'on soumet à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde, en présence de butyllithium, pour obtenir le 3-[(1, 2-éthanediyl) acétal] de 17.beta.-hydroxy 21-(1,1-diméthyl éthylsulfinyl) 19-nor 17.alpha.-pregna-5(10), 9(11)-dien-3-one sous forme d'un mélange l'isomères A et B, isole l'isomère A, puis soumet l'isomère A l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de double liaison .DELTA.5(10), 9(11),pour obtenir le 17.beta.-hydroxy 21-(1,1-diméthyl éthylsulfinyl) 19-nor 17.alpha.-pregna 5(10), 9(11)-dien 3-one sous forme d'isomère A que l'on soumet à l'action d'une parabenzoquinone substituée pour obtenir le 17.beta.-hydroxy 21-(1,1-diméthyl éthylsulfinyl) 19-nor 17.alpha.-pregna 4,9,11-trien 3-one sous forme d'isomère A, puis soumet ce dernier à l'action du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide, pour obtenir le (17R) 2'-oxydospiro [estra 4,9,11-triène -17,5'-(1',2')oxathio-lane] 3-one sous forme d'isomère B.

12. Les dérivés 17-spirosultines et les ?-hydroxy acides correspondants, répondant à la formule générale I:

(I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène et B

représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle de configuration .beta., ou bien A et B forment ensemble une double liaison X et Y
représentent un groupement:

ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement:

-CH2-CH2-?-OM
dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que R1 représente un radical méthyl, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que A et B représentent un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que A et B représentent une double liaison, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que A représente un atome d'hydrogène et B représente un groupement OH de configuration .beta., chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. Les (17R) 2'-oxydospiro [estra 4,9-diène 17,5'-(1',2') oxathiolane] 3-ones de formule IA telle que définie à la revendication 7, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Les (17R) 2'-oxydospiro [estra 4,9,11-triène 17,5'-(1',2') oxathiolane] 3-ones de formule IB telle que définie à la revendication 8, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Les (17R) 11.beta.-hydroxy 2'-oxydospiro [estra 4,9-diène 17,5'-(1',2') oxathiolane] 3-ones de formule IC telle que définie à la revendication 9, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Le (17R) 2'-oxydospiro [estra-4,9 diène-17,5'-(1',2')-oxathiolane] 3-one, isomère B, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Le (17R) 2'-oxydospiro [estra 4,9,11-triène-17,5'-(1',2')-oxathiolane] 3-one, isomère B, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.