DK142058B - Fremgangsmåde til fremstilling af 17-spirosultiner. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 17-spirosultiner. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142058B DK142058B DK474377AA DK474377A DK142058B DK 142058 B DK142058 B DK 142058B DK 474377A A DK474377A A DK 474377AA DK 474377 A DK474377 A DK 474377A DK 142058 B DK142058 B DK 142058B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- product
- isomer
- compound
- formula
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- -1 trimethylsulfonium halide Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 8
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCJKXXMOOMBBPY-IEJDVFFQSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13r,14s,17s)-13-formyl-11-hydroxy-10-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C=O)C[C@@H]2O HCJKXXMOOMBBPY-IEJDVFFQSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001864 anti-aldosterone effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 125000006098 1,1-dimethylethyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YPRPSRLQZMDWFO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfinylpropane Chemical compound CS(=O)C(C)(C)C YPRPSRLQZMDWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)C GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2058 DANMARK (51) lnt Cl·3 c 07 J 33/00 É(21) Ansøgning nr. 47^3/77 (22) Indleveret den 26. Okt. 1977 (23) Løbedag 26· Okt. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og o o fremlseggeleesekriftet offentliggjort den 1 8 · &Ug. T 9 80
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
27. okt. 19764 7632334, FR
(71) R0U5SEL-UCLAF S.A., 35* Boulevard des Invalides, 73007 Paris, FR.
(72) Opfinder: Vesperto Torelll, 5, rue de la Convention, 947ΟΟ Malsons-Alfort, FR: Daniel "Philibert, 1β, rue Chevalier, 94210 La Varenne Salnt-Hllalre, FR.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Patentagentfirmaet Magnus Jensens Eftf._- _ . . r (64) Fremgangsmåde til fremstilling af 17-spirosultiner.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 17-epirosultiner med den i kravets indledning angivne almene formel I.
R1 betegner fortrinsvis methyl eller ethyl.
Disse forbindelser eksisterer i form af to dlastereolsomere med hensyn til svovlatomet, og de kan eventuelt skilles fra hinanden og skal betegnes isomer A og isomer B, idet ifølge vedtægt isomer A er den isomer, hvis smeltepunkt er højest.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
K betegner fortrinsvis en oyklisk alkylketalgruppe med 2-4 oarbonatomer og navnlig ethylenketal eller propylenketal eller også en dialkylketal, f.eks. dimethyl- eller diethylketal, 2 142058
Det benyttede trimethylsulfoniumhalogenid er fortrinsvis trimethylsulfoniumbromid eller -iodid.
Det alkaliske middel er fortrinsvis natriumethylat.
Midlet til sur hydrolyse, som er i stand til at hydrolysere ketalgruppen og at isomerisere A^'^’^'^-dobbeltbindingssystemet til et Δ* -system, er fortrinsvis en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre i en lavmolekylær alkanol eller perchlorsyre i eddikesyre eller en sulfonsyre som p-toluensulfonsyre.
Midlet til dannelse af sultin er fortrinsvis N-chlorsuccin- imid.
Til adskillelse af de forskellige isomere, som fås tinder iværksættelsen af fremgangsmåden, benytter man de klassiske skillemetoder, f.eks. chromatografi, således som det er angivet nedenfor i den eksperimentelle del.
I en foretrukken udførelsesform gælder: - E betegner en ethylenketalgruppe, - Det benyttede trimethylsulfoniumhalogenid er trimethyl-sulfoniumiodid, og det alkaliske middel er natriumethylat.
- Midlet til sur hydrolyse, som er i stand til at hydrolysere ketalgruppen og at isomerisere dobbeltbindingssystemet, er perchlorsyre i eddikesyre.
- Midlet til cyklisering til spirosultin er N-chlorsuccin- imid.
Forbindelserne med formlen II, der benyttes som udgangsprodukter, er i almindelighed kendte og kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er angivet i fransk patentskrift 1.336.083» og som består i at underkaste en forbindelse med formlen
Z
hvor Z betegner en ketalgruppe, indvirkning af et oxidationsmiddel til opnåelse af den ønskede forbindelse.
Forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske 142058 egenskaber, især en bemærkelsesværdig progestomimetisk virkning .«SiSt en antialdosteronvirkning.
De kan således især benyttes til behandling af menstruelle forstyrrelser som følge af luteal insuffleiens såsom amenora&é eller metrorragi, primær eller sekundær sterilitet som følge af luteal insufficiens uden fare for visse eventuelle forstyrrelser, eom skyldes hypersekretion af aldosteron.
Den nyttige dosis afhænger af den behandlede lidelse og indgiftsmåden. Den kan f.eks. ligge fra 0,1 til 100 mg aktivt stof pr, dag hos voksne ad oral vej.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
4 142058
Eksempel 1« (175)-21-oxid o-spiro-(es tra-4,9-d ien-17,5 *-(1 *,21)-oxathiolan)--3-on (isomer B).
Trin A: ?-((l,2-ethandiyl)-acetal) af (17R)-spiro-estra-5(lO),9(ll)--dien-17.2 ^oxiran^-on.
Man sætter 4,6 g 3-((1,2-ethandiyl)-acetal) af estra-5(10), 9(ll)-dien-3,17-dion fremstillet efter fremgangsmåden ifølge fransk patentskrift 1.336.083 og 15 ml tetrahydrofuran til en opløsning af 5,25 g trimethylsulfoniumiodid i 50 ml dimethylsulfoxid. Man afkøler den således opnåede opløsning til 10°C og tilsætter under omrøring 2 g natriumethylat. Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 1 time og tilsætter 200 ml vand.
Man ekstraherer med ether, vasker med vand, tørrer og destil-lerer til tørhed.
Der fås således 4,4 g af det ønskede produkt. Smp. 110°0 efter omkrystallisation af petroleumsether (kp. 60-80°C).
Trin B: 3-( (1.2-ethandi.vl)-aoetal) af r73-hydroxy-21-(l.l-dimethyl-ethylsulfinyl)-19-nor-17a-pregna-5(10).9(ll)-dien-3-oner (isomer Å og isomer B).
Man afkøler til mellem 0 og 5°C en blanding af 4,7 g tert.--butylmethylsulfoxid og 40 ml tetrahydrofuran og tilsætter i løbet af 30 minutter 20 ml 2 M opløsning af n-butyllithium i hexan. Til den således opnåede opløsning sætter man 5,15 g af det i trin A fremstillede produkt opløst i 30 ml tetrahydrofuran, lader genantage stuetemperatur· og lader henstå i 22 timer. Man fortynder med vand, ekstraherer med chloroform og inddamper til tørhed. Den tørre ekstrakt renses ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: benzen og acetone i forholdet 7:3). Man isolerer successivt 2,82 g af isomer A af det ønskede produkt, smp. 204°0 efter omkrystallisation af methylethylketon og Bf = 0,2 (benzen og acetone (7:3)), og derefter 2,99 g af isomer B af det ønskede produkt med smp. 116°0 efter omkrystallisation af 50#1 s vandigt ethanol og Bf = 0,13 (benzen og acetone (7:3)).
Trin 0; 21-(1,l-dimethylethylsulfinyl)-173-hydroxy-19-nor-17g-preana--5(lO).9(ll)-dien-3-on (isomer A).
Man opløser 3 g af isomer A af produktet fremstillet i forrige trin i en opløsning indeholdende 30 ml eddikesyre og 3 ml per-chlorsyre. Man holder den således opnåede opløsning i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå man fortynder med vand og ekstraherer med c 142058 5 chloroform. Den tørre ekstrakt chromatograferes på ailicagel (elue-ringsmiddel: "benzen og acetone (7:3)). Man isolerer 2,38 g af det ønskede produkt, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Det ved omkrystallisation af ethanol rensede produkt har esp, 256°C og a2p = -317° +4° (o = 1$, chloroform).
Trin D? (17R)-2t~oxido~splro~(estra-4.9-dien-17.5t-(lt.2t)-oiathio-lan)-3-on (isomer B).
Man indfører 2,1 g af det i trin C fremstillede produkt (isomer A) i en opløsning indeholdende 40 ml tetrahydrofursus og 20 ml destilleret vand. Til den således opnåede opløsning sætter man 764 mg N-chlorsuccinimid, og man holder den således opnåede reaktionsblanding under omrøring ved stuetemperatur i 45 minutter. Derpå eliminerer man tetrahydrofuranet ved destillation tinder formindsket tryk, og man fortynder med vand, omrører i 30 minutter, suger fra, vasker og tørrer. Der fås 1,65 g af det ønskede produkt. Smp. 165°C. Efter omkrystallisation af ethylacetat har en prøve smp, 174 C, α ^ = -353° +4° (c = 1?6, chloroform).
Eksempel 2.
(l7R)-2 '-oxido-spiro-testra^.g-dien-^.S *-(!*. 2»)-oxathioIan)-3--on (isomer A).
Trin A; 21-f 1.1-dimeth.vlethylsulfip.vl )-178-hvdroxy-19-nor-17g--pregna-4.9-dien-3-on (isomer B).
Idet man arbejder som angivet 1 trin C i eksempel 1 Ud fra 3*7 g 3-((1,2-ethandiyl)-acetal) af 17p-hydroxy-21-(l,l-diaethyl-ethylsulfinyl)-19-nor-17a-pregna-5(l0),9(ll)-4ien-3-on (isomer B), får man 2,56 g af det ønskede produkt. Smp, 174°0 efter omkrystalli-sation af ethylacetat, a2J * -172° ±2,5° (c * l£, chloroform).
Trin B; (17B)-2 *-οχ1άθ«-8ΡΐΓθ-(θΒΐ«ι-4.9-β1οη-Γ7.5 '-(l* .21 )-oxathio-lan)-5-oa (isomer A).
Idet man arbejder som angivet i trin D i eksempel 1 ud fra 2,3 g af det i trin A i nærværende eksempel fremstillede produkt, får man 1,13 g af det ønskede produkt, isomer A, smp. 217°C, a2^ s -281° +4,5° (o = 1$, chloroform).
142058 β
Progestomimetisk virkning af(t17R)-2,-oxido-apiro-(e3tra-4«9--dien-17.5 *-(1' «21 )-oxathiolan)-3-on (isomer B)« i det følgende betegnet produkt A.
Den progeatomimetiake virkning af produktet underaøgea ved metoden med hormonale receptorer beskrevet af J, P, Raynaud m.fl, i J. Ster. Biochem,, 1975, £, 615-622 og i "Physiology and Genetics of Reproduction", 1975, del A, side 143-160. Teknikken er som følger:
Man indgiver på ikke-kønsmodne kaniner 25 γ estradiol ad perkutan vej. Fem dage efter denne behandling aflives dyrene, og uterus udtages og homogeniseres i en 10 mM tromethaminatødpude, som er 0,25 M med hensyn til saccharose og er tilsat HC1 indtil en pH--værdi på 7,4. Homogenatet centrifugeres ved 105.000 G i 1 time.
Den overliggende væske eller cytosol indstilles derpå til opnåelse af en fortynding på 1/50 (vægt af uterus/omfang).
Man inkuberer ved 0°C i 2 timer lige store rumfang af.cytosol med en fast koncentration af tritiumholdigt 17,21-dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion (i det følgende betegnet tritiumholdigt produkt R), enten alene eller i nærværelse af voksende koncentrationer af indifferent 17,21-dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20--dion (i det følgende betegnet "koldt" produkt R), af progesteron eller af det produkt, som skal undersøges.
Man bestemmer radioaktiviteten af det bundne tritiumholdige produkt R ved teknikken med adsorption på kul og dextran (1,25$ -0,625$).
Man tegner derpå: - de kurver, som repræsenterer procentsatsen af bundet tritiumholdigt produkt R i afhængighed af logaritmen til koncentrationen af "koldt" produkt R, af progesteron eller af det tilsatte produkt, aom skal undersøges, og - den rette linie I^0 parallel med abscisseaksen og med ordinaten B _ B//TMax + B//%in _ _ 2 ®/%ax er Procen'“sa‘tsen "hundet tritiumholdigt produkt R, når der ikke er tilsat noget produkt.
B/T^ir er procentsatsen af bundet tritiumholdigt produkt R, når der er tilsat den maksimale mængde af "koldt" produkt R.
7 142058
Skæringspunkterne mellem denne rette linie og kurverne gør det muligt at bestemme værdierne Cp og 0χ:
Cp = koncentration af progesteron, som med 50$ inhiberer fikseringen af det tritiumholdige produkt R.
Οχ = koncentration af det undersøgte produkt, som med 50$ inhiberer fikseringen af det tritiumholdige produkt R.
Den relative affinitet af det undersøgte produkt A^ er givet ved ligningen: c
Ari = 100 x ^
X
De opnåede resultater er som følger:
Produkter ARL
Progesteron 100 produkt A 280
Konklusion,
Ud fra et biokemisk synspunkt viser produkt A sig at være kraftigt progestomimetisk.
Farmakologisk aktivitet: Undersøgelse af den antlaldosteroniske virkning på rotter af (l7R)-2t-oxido-spiro-(estra-4«9-dien-r7.5t--(l1,2 *)-oxathiolan)-3-on (isomer B), i det følgende betegnet produkt A.
Man underkaster hanrotter af stammen Sprague Dawley på 180 g adrenalektomi. Fra dette øjeblik at regne modtager dyrene fysiologisk serum som drikkevand. Efter to dages forløb bringes dyrene til at faste i 16 timer. Som drikkevand modtager de vand med 5$ glucose.
Produkterne indgives ad subkutan vej efter 16 timers forløb i form af suspension eller opløsning i 25$'s carboxymetfcylcellulose tilsat "Tween 80" (indregistreret varemærke). En time efter indgiften af produktet modtager dyrene en overdosis af saltvand ad intra-peritoneal vej i en mængde på 5 ml 0,9$'s fysiologisk serum pr, rotte, dels 1 μg/fcg aldosteron-monoacetat i 2,5$'s alkoholisk opløsning ad subkutan vej. Dyrene anbringes i diuresebure uden mad eller drikke i 4 timer. På dette tidspunkt fremkalder man tvungen vandladning ved tryk på blæren. Man indstiller det således samlede urinrumfang på 50 ml. Man foretager natrium- og kaliumbestemmelse på autoanaly- 8 142058 sator.
Det således opnåede resultat udtrykt i procent aktivitets-inhibering af 1 pg/kg aldosteron-monoacetat injiceret ad subkutan vej på forholdet natriumkoncentrati on kaliumkoncentration hos den adrenalektomiserede rotte er som følger:
Dosis af produkt indgivet procent inhibering ad subkutan ve,i_ 5 mg/kg 88#
Dette resultat viser, at produkt A har en interessant anti- aldosteronaktivitet ad subkutan vej allerede fra en dosis på 5 mg/kg.
Undersøgelse af antialdosteronvirkningen ad subkutan ve.i af forbindelsen ifølge eksempel 1 sammenlignet med forbindelserae ifølge eksempel 6 og 10 i tysk patentskrift nr, 2.541.659. i det følgende betegner forbindelse A* og forbindelse B*.
Man går frem på samme måde som ovenfor og får følgende resultater ad subkutan vej.
Dosis indgivet Procent inhi-forbindelse bering_
Forbindelse ifølge eksempel 1 5 mgAg 88#
Forbindelse A’ 5 mg Ag 38#
Forbindelse Β» 5 mg/kg 31#
Konklusion: Forbindelsen fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse udviser ad subkutan vej en antialdosteronvirkning, som er langt bedre end virkningen af forbindelserne ifølge patentskriftet.
Claims (1)
- 9 142058 Patentkrav. " Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17-spirosultiner med den almene formel I - hvor R·1- betegner en alkylgruppe med 1-4 earbonatomer, k e η τ ' detegnet ved, at man underkaster en forbindelse med formlen II r1 O K hvor. K betegner en ketalgruppe, og R1 betegner en alkylgruppe med 1-4 earbonatomer, indvirkning af et trimethylsulfoniumhalogenid med formlen (CH^ j^S^Hal*" hvor Hal betegner et halogenatom i nærværelse af et alkalisk stof til opnåelse af et produkt med formlen III (III) K som man underkaster Indvirkning af methyl-tert,-butylsulfoxid i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7632334 | 1976-10-27 | ||
| FR7632334A FR2374037A1 (fr) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | Nouveaux derives steroides 17-spirosultines les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK474377A DK474377A (da) | 1978-04-28 |
| DK142058B true DK142058B (da) | 1980-08-18 |
| DK142058C DK142058C (da) | 1981-01-12 |
Family
ID=9179257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK474377AA DK142058B (da) | 1976-10-27 | 1977-10-26 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17-spirosultiner. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4154730A (da) |
| JP (1) | JPS5356651A (da) |
| AU (1) | AU513069B2 (da) |
| BE (1) | BE860132A (da) |
| CA (1) | CA1121341A (da) |
| CH (1) | CH627193A5 (da) |
| DE (1) | DE2748250A1 (da) |
| DK (1) | DK142058B (da) |
| FR (1) | FR2374037A1 (da) |
| GB (1) | GB1544895A (da) |
| IE (1) | IE45898B1 (da) |
| LU (1) | LU78387A1 (da) |
| NL (1) | NL7711787A (da) |
| SE (1) | SE429972B (da) |
| ZA (1) | ZA776030B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4342702A (en) * | 1981-05-18 | 1982-08-03 | The Upjohn Company | Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis |
| EP0116974B1 (de) * | 1983-02-18 | 1986-10-29 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US6043235A (en) * | 1999-07-21 | 2000-03-28 | Research Triangle Institute | 11β-aryl-17, 17-spirothiolane-substituted steroids |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD80023A (da) * | ||||
| CH488682A (de) * | 1965-07-30 | 1970-04-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe |
| FR2285137A1 (fr) * | 1974-09-18 | 1976-04-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 17-spirosultines, les g-hydroxyacides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1976
- 1976-10-27 FR FR7632334A patent/FR2374037A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-10-04 SE SE7711105A patent/SE429972B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-07 ZA ZA00776030A patent/ZA776030B/xx unknown
- 1977-10-14 AU AU29731/77A patent/AU513069B2/en not_active Expired
- 1977-10-20 US US05/843,962 patent/US4154730A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-26 BE BE182079A patent/BE860132A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-26 CA CA000289575A patent/CA1121341A/fr not_active Expired
- 1977-10-26 DK DK474377AA patent/DK142058B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-26 LU LU78387A patent/LU78387A1/xx unknown
- 1977-10-27 IE IE2196/77A patent/IE45898B1/en unknown
- 1977-10-27 CH CH1307777A patent/CH627193A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 GB GB44724/77A patent/GB1544895A/en not_active Expired
- 1977-10-27 JP JP12825077A patent/JPS5356651A/ja active Granted
- 1977-10-27 NL NL7711787A patent/NL7711787A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-27 DE DE19772748250 patent/DE2748250A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE45898B1 (en) | 1982-12-29 |
| DK474377A (da) | 1978-04-28 |
| FR2374037A1 (fr) | 1978-07-13 |
| ZA776030B (en) | 1978-11-29 |
| BE860132A (fr) | 1978-04-26 |
| CH627193A5 (da) | 1981-12-31 |
| SE7711105L (sv) | 1978-04-28 |
| GB1544895A (en) | 1979-04-25 |
| FR2374037B1 (da) | 1979-03-30 |
| DE2748250A1 (de) | 1978-05-11 |
| SE429972B (sv) | 1983-10-10 |
| DE2748250C2 (da) | 1989-06-29 |
| NL7711787A (nl) | 1978-05-02 |
| US4154730A (en) | 1979-05-15 |
| JPS6210238B2 (da) | 1987-03-05 |
| IE45898L (en) | 1978-04-27 |
| AU513069B2 (en) | 1980-11-13 |
| DK142058C (da) | 1981-01-12 |
| LU78387A1 (da) | 1978-06-12 |
| JPS5356651A (en) | 1978-05-23 |
| AU2973177A (en) | 1979-04-26 |
| CA1121341A (fr) | 1982-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254670B1 (de) | 11beta-(4-Isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE69634039T2 (de) | Steroidderivate der Androstan- und der Pregnanreihe | |
| DE68927861T2 (de) | 11 beta-substituierte progesteron-analoge | |
| US3996359A (en) | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith | |
| DE2323216C3 (de) | Verfahren zur Auftrennung von Stereoisomerengemischen von Pregna-1,4dien-11 -ol-33-dionen | |
| EP0190759B1 (de) | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| JPH0772193B2 (ja) | １０位置に置換基を持つ新ステロイド、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| DE3307143A1 (de) | Neue derivate der 3-keto-(delta)-4,9,19-nor-steroide, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die diese enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene neue zwischenprodukte | |
| EP0299913B1 (de) | 11Beta-Phenyl-4,9,15-Estratriene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US3992534A (en) | Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods | |
| RS51722B (sr) | 18-metil-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroetar(18-metil-19-nor-20-spiroks-4-en-3-oni), kao i farmaceutski preparati koji sadrže iste | |
| EP0360369A1 (de) | 11Beta-phenyl-14betaH-steroide | |
| JP2008526709A (ja) | １８−メチル−１９−ノル−１７−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンおよびこれを含有する製剤 | |
| DK163361B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider | |
| EP0675897B1 (en) | New steroids | |
| DK142058B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17-spirosultiner. | |
| DK168538B1 (da) | Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| DE3504421A1 (de) | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE68922660T2 (de) | 19-Substituierte Progesterone als 19-Hydroxylase-Inhibitoren. | |
| EP0156284A2 (de) | 17-Substituierte Estradiene | |
| WEISS et al. | Corticosteroid secretion in kangaroos (Macropus canguru major and M.(Megaleia) rufus) | |
| DE1643948A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acetylenverbindungen | |
| Haslewood | The action of light on substances related to ergosterol | |
| US4328221A (en) | Substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof | |
| DK142681B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17-spirosultiner. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |