CA1121350A

CA1121350A - Procede de preparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels

Info

Publication number: CA1121350A
Application number: CA000314898A
Authority: CA
Inventors: David A. Rowlands; John B. Taylor
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-11-18
Filing date: 1978-10-30
Publication date: 1982-04-06
Also published as: FR2409268B1; US4207318A; FR2409268A1; IT1111061B; AU517759B2; NL7811376A; IT7851956A0; DK511878A; IE782269L; CH637397A5; SE444319B; BE872109A; DE2850029A1; JPS5479298A; JPS6231718B2; IE47894B1; AU4164678A; ZA785628B; SE7810404L

Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation des nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels, de formule: (1) <IMG> dans laquelle X représente un hydrogène, un halogène ou un alcoyle de 1 à 5 carbone, Y représente un hydrogène ou un alcoyle de 1 à 5 carbone, Z représente un hydrogène ou un alcoxy de 1 à 5 carbone, un au moins ou deux au plus de X,Y ou Z représentant un halogène, R représente un hydrogène ou un alcoyle de 1 à 5 carbone. Lesdites imidazobenzoxazines possèdent des propriétés anti-allergiques.

Description

3so La présente invention a pour objet un procédé de préparation des nouvelles imidazobenzoxazines répondant à la formule générale :
H COO-R

X~ N (1) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical'alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que l'un au moins ou deux au plus des substituants X, Y ou Z représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels.
Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou pentyle.
Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore.
Lorsque X ou Y représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle.
Lorsque Z représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy.

Les produits de formule I peuvent former des sels d'addition avec les acides, tels que, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique.

~1350 nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.
Les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène présentent un caractère acide, dsns ce cas, les sels pouvent être des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.
Les sels métalliques peuvent être, par exemple, les sels de métaux alcalins, tels le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium ou de métaux tels l'aluminium ou le magnésium.
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles la trométhamino, la lysine, l'arginine, la triéthanolamino.
Parmi les produits obtenus par le procédé objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à
la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels non-toxiques , caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et R représente un atome d'hydrogène.
Parmi ce~ derniers, on peut citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels non-toxiques, caractérisés en ce que dans ladite formule I, Z
représente un atome d'hydrogène.
Parmi ceux-ci, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-de~sus, ainsi que leurs sels non-toxiques, caractérisés en ce que dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthyle et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

llZ1350 Parmi les produits obtenus par le procédé objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement :
- l'acide 8-chloro 4H-imidazo (2,1-e)(1,4)benzo-xazine-2-carboxylique et ses sels, - l'acide 8-méthyl 4H-imidazo (2,1-c)tl,4)benzo-xazine-2-carboxylique et ses sels, - l'acide 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c)(1,4)benzo-xazine-2-carboxylique et ses sels - l'acide 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c)(1,4) benzoxazine-2-carboxylique et ses sels.
Le procédé de préparation des nouvelles imidazobenzo-xazines de formule I, ainsi que de leurs sels, objet de l'invention, est caraetérisé en ce que l'on décarboxyle un produit de formule :

HOO~C C00-Rl X ~ ~ (II) z danq laquelle X, Y et Z ont la signifieation déjà indiquée et Rl représente un radieal aleoyle renfermant de 1 à 5 atomes de earbone, pour obtenir un produit de formule :

X ~ ~
~ ~ (Ia) 11~1350 dans laquelle X, Y, Z et Rl ont la signification déjà indiquée que l'on peut isoler, et le cas échéant, hydrolyser pour obtenir un produit de formule :

H / COOH

X \ ~ ~ ~ ~ (Ib) Z
dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole ledit produit de formule tIb) ainsi obtenu, soit on estérifie ce dernier ou un dérivé fonctionnel par réaction avec un alcool de formule :
HO - Rl (III) dans laquelle Rl a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (Ia), dans laquelle X, Y, Z et Rl ont la signification déjà indiquée, puis le cas échéant, salifie les produits de formule Ia et Ib ainsi obtenus.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que :
a) la décarboxylation du produit de formule II est effectuée par chauffage du produit, b) l'hydrolyse du produit de formule Ia est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'une base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou au moyen d'une solution aqueuse d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, c) la réaction de l'acide de formule Ib ou de son dérivé
fonctionnel avec l'alcool de formule III est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlo-rométhane. Dans le cas de l'acide de formule Ib, la llZ1350 réaction peut s'opérer en présence d'un agent activant telle que la dicyclohexylcarbodiimide.
Egalement selon l'invention, les produits de formule II peuvent être obtenu~ par un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule IX :

X ~ H2 ll I . (IX) y ~ OH
z dans laquelle X, Y et Z sont définis com~.e précédem~ent, avec un acétylène dicarboxylate d'alcoyle inférieur, pour obtenir un produit de formule IV :
H fOO-Rl ~ ~ (IV) dans laquelle X, Y, Z et Rl ont la signification déjà indiquée que l'on fait réagir avec un nitrite organique, pour obtenir .
un produit de formule V :
. H
Il . , Y~oX (V) dans laquelle X, Y, Z et Rl ont la signification déjà indiquée, hydrogène ce dernier pour obtenir un produit de formule VI :

-` ~lZ135~

~1 INH2 X " X ~ ~ ~ ~ C00-RI (VI) dans laquelle X, Y, Z et Rl ont la signification déjà indi-quée, fait réagir ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogéno acétyle de formule : Hal-C0-CH2-Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule VII :
~-C0-CH2-Hal X N XC`

dans laquelle X, Y, Z, Rl et Hal ont la signification déjà
indiquée et que, le produit de formule VII ainsi obtenu est traité par une base puis par un acide, pour donner un produit de formule II :
CQ~,~coo-Rl ;~:

. X ~ ~ N (II) Y ~ .

dans laquelle X, Y, Z et Rl ont la signification déjà indiquée.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit ~' :

~lZ1350 est caractérisé en ce que :
a) la réaction du produit de formule IX avec l'acétylène dicarboxylate d'alcoyle est effectuée dans un solvant organique tel que l'éthanol, b) le nitrite organique que l'on fait réagir avec le produit de formule IV est le nitrite d'amyle et la réaction est effectuée en présence d'acide acétique et d'acide trichloroacétique, c) l'hydrogénation du produit de formule V est effectuée par 1~ l'hydrogène en présence d'oxyde de platine, d) la réaction du produit de formule VI avec le dérivé halogéné
est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, e) le traitement du produit de formule VII est effectué avec une base telle qu'un carbonate alcalin, notamment le carbonate de sodium, puis avec un acide, notamment l'acide chlorhydrique.
Les produits obtenus par le procédé objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-allergiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
- Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés, objet de la présente demande et de leurs sels pharmaceutique-ment acceptables, à titre de médicaments.
Parmi ces médicaments, on retient plus particulière-ment les nouvelles imidazobenzoxazines, telleq que définies par la formule I ci-dessus, dans laquelle X, Y et Z ont la singification déjà indiquée et R représente un atome d'hydro-gène.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant 11~13~0 à la formule I dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène.
Parmi ces derniers, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthyle et Y
représente un atome d'hydrog~ne ou un radical méthyle.
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient enfin les produits dont les noms suivent :
- l'acide 8-chloro 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)benzoxazine-

2-carboxylique, - l'acide 8-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)benzoxazine-2-carboxylique, - l'acide 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)benzoxazine-2-carboxylique, - l'acide 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments, selon l'invention, trouvent par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme d'origine allergique et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 0,5 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Les nouvelles imidazobenzoxazines de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfer-mant, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés ou sels pr~cités.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale.

': :

~lZ1350 Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles et peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceu-tiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituelle-ment employés dans ces compositions pharmacéutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Le procédé de l'invention permet de préparer les produits industriels nouveaux de formule II :
COOH COO-R

X ~ N ~ N
t I I ) y/~\O/

dans laquelle X, Y, Z et Rl ont la signification déjà indiquée.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : 8-chloro 4H-imidazo (2,1-c) (1 4)benzoxazine-2-carboxvlate de méthvle.
Stade A : 6-chloro 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine-~ (4H) a-acetate de méthyle.
On dissout 25 g de 2-amino 4-chlorophénol dans 400 ml d'éthanol à chaud puis ajoute 29 g d'acétylène dicarboxylate - ~:

11~1350 de méthyle. Le mélange obtenu est tiédi pendant une demi-heure puis refroidi dans un bain de glace pendant deux heures.
Le prodult formé est filtré, lavé à l'éther puis séché.
On obtient finalement 39,7 g de produit attendu.
F = 169-170C.
Spectre I.R. (KBr) Pics à 1225, 1292, 1612, 1638, 1662 et 1786 cm 1 Analvse CllH8N4Cl = 253,6 Calculé : C % 52,09 H % 3,18 N % 5,52 Cl % 13,98 Trouvé : 51,92 3,20 5,57 13,91.
Stade B : 6-chloro-~-oximino-2-oxo-2H 1,4-benzoxazlne-3-acétate de méthvle.
On met en suspension 39,2 g du produit obtenu au stade A dans 350 cm3 d'acide acétique et 6,3 g d'acide trichloroacétique. On ajoute 19,5 g de nitrite d'amyle. On maintient la solution résultante à température ambiante pendant une heure puis refroidit dans un bain de glace pendant deux heures.
Le produit formé est filtré, lavé à l'éther puis séché.
On obtient 35,7 g de produit attendu.
F = 176-177C.
Analvse CllH7N25Cl = 282,6 Calculé : C % 46,74 H % 2,50 N % 9,91 Cl % 12,54 Trouvé : 46,91 2,58 9,82 12,58.
Stade C : a-amino-6-chloro-2-oxo-2H-1,4-benzoxazine- ~3 (4H) ~-acetate de methyle.
34,7 g du produit obtenu au stade B sont mis en suspension dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne sec, puis on ajoute 0,3 C d'oxyde de platine, Le mélange est hydrogéné sous une pression de quatre atmosphères. L'hydrogénation est complète après une heure et demie environ. La solution ~1~13SO

rouge obtenue est filtrée. Le filtrat est ensuite évaporé
à sec et le produit résultant est trituré dans un mélange éthanol-éther. Le produit cristallisé rouge ainsi formé
est filtré, lavé au mélange éthanol-éther, puis séché. On obtient 25,6 g de produit attendu.
F = 203-206C.
Spectre I.R. (KBr) Pics à 1271 - 1622 - 1700 - 1726 - 3355 et 3475 cm 1 Analyse CllH9~24Cl = 268,6 Calculé : C % 49,18 H % 3,38 N % 10,43 Cl % 13,20 Trouvé : 49,01 3,39 10,38 13,41.
Stade D : 2-chloroacétamid~-2-(6-chloro-2-oxo-_H-1 4_ benzoxazine-3-yl)acétate de mét~le.
On met en suspension 9, 43 g du produit obtenu au stade C dans 200 cm3 de diméthylformamide puis ajoute 5 g de chlorure de chloroacétyle. On maintient le mélange sous agitation pendant une heure, puis verse dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, sèche et évapore à sec. Le produit obtenu est trituré dans l'éther puis filtré, lavé à l'éther et séché.
On obtient 10,8 g de produit attendu.
F = 170-175C.
Spectre I.R. (KBr) Pics à 1220, 1280, 1602, 1680, 1750, 1767 et 3250 cm 1 Analyse : C13HloN25C12 Calculé : C % 45,24 H % 2,92 N % 8,12 Cl % 20,55 Trouvé : 45,16 2,94 8,07 20,57.
Stade E : Acide 4H-8-chloro-2-méthoxycarbonYl imldazo 12,1-c) (1,4)-benzoxazine-1-carboxvlique.

On met en suspension 8 g du produit obtenu au stade D
dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 500 cm3 d'eau puis ajoute 12 g de carbonate de sodium.

3 1~1350 Le mélange obtenu est chauffé au bain d'eau jusqu'à
obtention d'une solution jaune claire.
On ajoute lentement de l'acide chlorhydrique concentré
jusqu'à obtention d'un pH de 2 à 3. Le produit cristallise et après refroidissement et filtration, est lavé à l'eau puis séché et l'on obtient 5,27 g de produit attendu.
F = 236-238C.
Spectre I.R. (KBr) Pics à 1160, 1300, 1499, 1730, 2300 et 3600 cm 1 AnalvSe C13H9N25Cl = 308~7 Calculé : C % 50,58 H % 2,94 N % 9,07 Cl % 11,48 Trouvé : 50,29 2,91 9,02 11,48.
Stade F : 8-ch_oro-4H-imidazo 1211-c) 11.4)benzo_azine-2-carboxylate de methyle.
On dissout 5,4 g du produit obtenu au stade E dans 50 ml de Dowtherm A (marque de commerce) puis chauffe la solution vers 185-195C. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on refroidit la solution et dilue à l'éther.
Le produit cristallise et est filtré, lavé à l'éther puis séché, on obtient 4,40 g de produit attendu.
F = 239-240C.
Spectre I.R. (KBr) Pics ~ 1222, 1258, 1730 et 3135 cm 1.
Analvse C12H9N23Cl = 264~7 Calculé : C % 54,46 H % 3,43 N % 10,58 Cl % 13,39 Trouvé : 54,47 3,48 10,S2 13,43.
EKEMPLE 2 7-méthyl_4H-imidazo 12 1-c) 1114)benzoxazine-2-carboxylate de_methyle.
Stade _ : _~ éthyl 2-o_o 2H 1,4-benzoxaz_ne- ~ (_H)~-acétate_ de_mét_y_e.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 1 au départ de 2-amino 5-méthyl phénol et l'on obtient le . ..

llZ13~0 7-méthyl 2-oxo 2H 1,4-benzoxazine- ~3(4H)~-acétate de méthyle.
F = 175-176C.
Stade B : 7-méthyl-~-oximino_2-oxo_2H 1,4-benzoxazine-3-acetate de met_yle.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade A et obtient le 7-méthyl ~-oximino-2-oxo-2H-1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.
F = 189-190C.
Stade C : ~-amino-7-méthyl-2-oxo_2H-1,4-benzoxazine- ~3(4H)~-acetate de methyle.
On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'a-amino-7-méthyl-2-oxo 2H 1,4-benzoxazine- ~ (4H)~-acétate de méthyle.
F = 140-141C.
Stade D : 2-chlo_oacét_mido-2-(7-methyl 2-oxo 2H-1~4_ _enzoxazine-3-yl~acétate de méthyle.
On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 2-chloroacétamido-2-(7-méthyl-2-oxo 2H 1,4-benzoxazine-3-yl) acétate de méthyle.
F = 172-173C.
Stade E : Acide 4H-7-methyl-2-méthoxycarbonylimidazo (2,1-c) (1,41b_n_oxazine-l_carboxylique.
On opère comme indiqué au stade E de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédenc et obtient l'acide 4H-7-méthyl-2-méthoxycarbonyl imidazo (2,1-c) (1,4)benzoxazine 1 carboxylique. F = 176-177C.
Stade F : 7-méthyl-4H-im_dazo(2,1-c) (1,4)benzoxaz_ne-2-ca_b_xylate de_methyle.
On opère comme indiqué au stade F de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient .

11~13SO

le 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
F = 180-181C.
Spectre I.R. (KBr) Pics à 1265, 1560, 1714 et 3140 cm 1 Analyse C13H12N23 = 244~3 Calculé : C % 63,93 H % 4,95 N % 11,47 Trouvé : 63,95 4,93 11,47.
EXEMPLE 3 : 8-chloro (7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4~-benzoxazine-2-carboxvlate de méthvle.
Stade A : 6-chloro 5-methyl 2-oxo 2H-1,4-benzoxazine- ~314H)a-acetate de methyle.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 1 au départ de 2-amino 4-chloro 5-méthyl phénol et obtient le 6-chloro 5-méthyl 2-oxo 2H 1,4-benzoxazine- ~3(4H)a-acétate de méthyle.
- F = 195-196C.
Stade B : 6-chloro 5-methyl-a-_ximino-2-_xo 2H 1,4-benzoxa-zine-3_acétate de méthvle.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 6-chloro 5-méthyl-~-oximino-2-oxo 2H 1,4-benzoxazine -3-acétate de méthyle.
F = 190-191C.
Stade C :a-_mino-6-_h_oro_5_met_yl-2-_xo _H_1,4_b_n_oxazine_ ~3(4H)~-acetate de_methyle.
On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'a-àmino 6-chloro 5-méthyl 2-oxo 2H 1,4-benzoxazine-a 3(4H)a-acétate de méthyle.
F = 163-165C.

1~13SO

Stade D : 2-chloroacet_mido-2-(6-chloro 5-méthyl 2-oxo-2H
1,4-benzoxazine-3-yl) acetate _e met_yle.
On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 2-chloroacétamido-2-(6-chloro 5-méthyl 2-oxo-2H 1,4-benzoxazine-3-yl) acétate de méthyle.
F = 184-186C.
Stade E : Ac_de _H-8-c_loro 7-_éth_l 2-met-oxycarbonylimidazo-l2 1-cl l1 4L-benzoxazine-l-carboxYliq_e.
On opère comme indlqué au stade E de l'exemple l au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'acide 4H-8-chloro 7-méthyl 2-méthoxycarbonylimidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-1-carboxylique.
F = 240-244C.
Stade F : 8-chloro 7-méthvl_4H-imidazo l2 1_cL ll 4)-benzoxazine-2-carboxylate de m_thyle.
On opère comme indiqué au stade F de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
F = 242-246C.
Spectre I.R. (KBr) Pics à 760, 1281, 1560, 1721 et 3135 cm~
Analyse : C13 ll 2 3 Calculé : C % 56,03 H % 3,98 N % 10,05 Cl % 12,72 Trouvé : 55,81 3,99 10,07 12,77.
Le 2-amino 4-chloro 5-méthylphénol utilisé au départ du stade A a été préparé par hydrogénation catalytique du

4-chloro 5-méthyl 2-nitrophénol.

EXEMPLE 4 : 6-méthoxy-4H-imidazo (2 1-c) (1.4)benzoxazine-2-carboxvlate de méthyle.
Stade A : 8-méthoxy 2-oxo-2H 1,4-benzoxazine- a3(4H)~-11~1350 acétate de methyle.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple au départ de 2-amino 6-méthoxy phénol et obtient le 8-méthoxy 2-oxo 1,4-benzoxazine- a3(4H)a-acétate de méthyle.
F = 197-199C.
Stade B : 8-mé_h_xy-a-_x_m_no-2-oxo-2H 1,4-benzoxazine-3-acetate de methyle.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 8-méthoxy a-oximino 2-oxo-2H 1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.
F = 176-178C.
Stade C: a-amino-8-méth_xy-2-oxo _H 1 4-benzoxazine- L~3(4H)a-acétate de méthyle.
_ On opère comme indiqué au stade C de l'exemple au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'a-amino 8-méthoxy-2-oxo-2H 1,4-benzoxazine- ~ (4H)a-acétate de méthyle.
F = 182-184C.
Stade D: 2-_h_o_oacet_m_do-2~(8_m_thoxy_2-o_o-2H 1,4-_enz_xazlne-3-yllacétate de méthyle.
On opère comme indiqué au stade D de l'exemple au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 2-chloro acétamido-2-(8-méthoxy 2-oxo- 2H 1,4-benzoxazine-3-yl) acétate de méthyle.
F = 152-154C.
Stade 1~ : Acide 6-méthoxY-2-méthoxycarbonyl 1midazo-l2,l-c) (1,4)b_n_oxazine-1-carbo_ylique.
On opère comme indiqué au stade E de l'exemple au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'acide 6-méthoxy 2-méthoxy carbonyl imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazino-l-carboxylique.

11;~13SO

F = 167-168C.
Stade F : 6-méthoxv-_H-imi_a_o_(2,1-c)_(1,4)-b_nzo_azine-2_ carbox_late _e_met_yle.
On opère cornme indiqué au stade F de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 6-méthoxy 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
F = 188-190C.

S~ectre I.R. (KBr) Pics à 770, 1217, 1499, 1541, 1704 et 3140 cm 1 Analyse C13H12N24 = 260~3 Calculé : C % 60,00 H % 4,65 N % 10,76 Trouvé : 59,97 4,67 10,79.
Le 2-amino 6-méthoxy phénol utilisé au départ du Stade A a ~té préparé par hydrogénation catalytique du 6-méthoxy-2-nitrophénol.
EXEMPLE 5 : 8-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
Stade A : 6-_é_hYl_2-o_o-2H 1,4-_enz_xaz_ne- ~_(_H)~-acé_ate_ de met_yle.
On op~re comme indiqué au stade A de l'exemple 1 au départ du 2-amino 4-méthyl phénol et obtient le 6-méthyl 2-oxo-2H-1,4-benzoxazine- Q3(4H)~-acétate de méthyle.
F = 141-142C.
Stade B : 6-_éthyl-a-oximino_2-oxo-2H 1,4-benzoxazine-3-acetate de methyle.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au ~tade précédent et obtient le 6-méthyl-~-oximino-2-oxo-2H 1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle.
F = 176-177C.
St_de C : ~-_m_no-6-_éth_1-2_o_o_2H 1,4_benz_xazine- ~3(4Hl~-., ~ .
.:

acétate de méthyle.
On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'a-amino 6-méthyl 2-oxo-2H 1,4-benzoxazine- a3(4H)a-acétate de méthyle.
F = 145-146C.
St_de D : 2-_h_oroacét_m_do-2-16-methyl 2-oxo-2H_1,4-benzo_ xazine-3-yl)acetate de methyle.
On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient le 2-chloro-acétamido-2-(6-méthyl-2-oxo-2H 1,4-benzoxazine-3-yl) acétate de méthyle.
F = 160-165C.
Stade E : Acide 4H-8-méthyl-2-methoxy carbonyl imidazo 12,1_c (1 4l-benzoxazine-l-carboxyliq-e.
On opère comme indiqué au stade E de l'exemple 1 au départ du produit obtenu au stade précédent et obtient l'acide 4H-8-méthyl-2-méthoxy carbonyl imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-l-carboxylique.

20 ` F = 178-179C.
Stade F : 8-méthYl-4H-im_dazo 12,1-c) 11 4)-benz_xazine-2-ca_boxvlate de_methyle.
On chauffe à 200-210C le produit obtenu au stade précédent puis quand le dégagement gazeux a cessé, refroidit et ajoute du chloroforme.
La solution chloroformique est chromatographiée sur silice et le produit obtenu est lavé à l'éther puis séché, on obtient 4,65 g de produit attendu.
F = 195-197C.
Spectre I.R. (KBr) Pics à 1206, 1260, 1709 et 3135 cm 1 AnalvSe : C13H12 2 3 11~1350 Calculé : C % 63,93 H % 4,95 N % 11,47 Trouvé : 63,88 5,00 11,45.
EXEMPLE 6 : Acide 8-chloro-4H-imidazo (2,1-c) (1 4)-benzoxazine-2-carboxylique.
On met en suspension le produit obtenu à l'exemple 1 dans 50 ml d'éthanol et ajoute une solution de 1,15 g de soude dans 50 cm3 d'eau.
On chauffe le mélange obtenu jusqu'à l'obtention d'une solution limpide et jusqu'à disparition de l'ester de départ.
On filtre et acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2 à 3.
On refroidit, filtre les cristaux formés, les lave à l'eau, les sèche et obtient 3,20 g de produit attendu.
F = 276-278C.
Spectre I.R. (I~Br) Pics à 1260, 1509, 1565, 1700, 2100-3500 et 3155 cm 1 Analvse CllH7N23 Cl = 250,6 Calculé : C % 52,71 H % 2,82 N % 11,18 Cl % 14,14 Trouvé : 52,62 2,84 11,12 14,20.
On op~re comme indiqué à l'exemple 6 et obtient les produits des exemples suivants.
E~EMPLE 7 : Acide 7-méthyl-4H-imidazo (2.1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylique.
On opère au départ du 7-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
F = 278-279C.
Spectre I.R~ (KBr) Pics à 1130-1260, 1550, 1730, 2100-3600 et 3145 cm 1 AnalySe C12H10N23 = 230~2 Calcul~ : C % 62,61 H % 4,38 N % 12,17 Trouvé : 62,42 4,59 12,13 .

EXEMPLE 8 : Acide 8-chloro-7-méthyl-4H-imidazo (2 1-c) (1 4-benzoxazine-2-carboxylique.
On opère au départ du 8-chloro 7-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
F = 285-286C.
Spectre I.R. (KBr) Pics à 1280, 1519, 1566, 1691, 2300-3600 et 3145 cm 1 Analyse C12H9N23Cl = 264~7 Calculé : C % 54,46 H % 3,43 N % 10,58 Cl % 13,39 Trouvé : 54,35 3,57 10,36 13,40 EXEMPLE 9 : Acide 6-méthoxy-4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylique.
On opère au départ du 6-méthoxy-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
F = 275-277C.
Spectre I.R. (KBr) Picq à 1217, 1230, 1276, 1695, 2100-3200 et 3135 cm 1 Analyse C12H10N24 = 246,2 Calculé : C % 58,54 H % 4,09 N % 11,38 Trouvé : 58,24 4,17 11,36.
EXEMPLE 10 : Acide 8-méthYl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4) benzoxazine-2-carboxylique.
On opère au départ du 8-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
F = 281-285C.
Spectre I.R. (KBr) Pics à 1192, 1249, 1719, 2100-3600 et 3160 cm 1 Analyse : C12Hl0N2 3 Calculé : C ~ 62,61 H % 4,38 N % 12,17 Trouvé : 62,26 4,60 12,07.
EXEMPLE 11 : Composition Pharmaceutique On a préparé des comprimés renfermant :

~, ., , -~1~1350 acide 8-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)benzoxazine-2-carboxylique ........................................... 5 mg Excipient-lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium q.s. pour un comprimé .................................. 100 mg.
EXEMPLE 12 : Composition pharmaceutique On a préparé des aérosols délivrant des doses contenant chacune :
acide 8-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylique ............................................ 5 mg Emulsifiant ............................................. 0,15 mg Propellant ............. q.s. pour ....................... 50 mg.
Etude pharmacoloqique Anap'nvlaxie cutanée passive(ACP) expérimentale chez le rat.
On peut indure une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un antisérum suivi trois jours plus tard par un traitement général avec un antigène. Le bleu d'Evans injecté avec l'antigène est employé
comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale.
Les médicaments anti-allergiques inhibent cette réaction.
Cette méthode a été décrite par OVARY (1962) dans "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358-367 Ed. BROWN;
Pergamon Press.
Animaux :
On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 grammes par groupes de 7.
Préparation de l'antiqène pour la sensibilisation (ovalbumine précipité par l'alumine) :
1) On lave 120 g d'un gel d'hydroxyde d'aluminium par 140 cm3 de solution isotonique ~l'emploi d'un agitateur facilite de mélange).

2) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant environ . ~

10 minutes.
3) On met le précipité avec 300 cm3 d'albumine de poudre d'oeuf (1,3 mg/cm3) en suspension dans une solution isotonique et laisse reposer pendant 30 minutes.
4) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant 10 minutes.

5) On pèse le précipité humide et à chaque gramme de produit, , on ajoute 1 cm3 de solution isotonique. On conserve au froid, (Quantité suffisante pour 60 rats, pour un programme de sensibi~isation de 3 jours).
Préparation de l'antisérum (anti-ovalbumine) 1) On injecte par voie sous-cutanée aux jours 0, 2 et 4, 1 cm3 d'ovalbumine précipité par l'alumine, a des rats pesant de 180 à 200 g.
2) On saigne les rats au 14ème jour soit par ponction cardiaque, soit par l'aorte abdomino-dorsale.
3) On met ensemble des quantités égales de sérum de chaque animal et les mélange,soigneusement.
4) On conserve 2 cm3 aliquote à -20C dans des tubes plasti-ques.Dilution du sérum pour ACP :
L'antisérum pour la sensibilisation est dilué de telle manière qu'une injection ID de 0,1 cm3 à des animaux témoins donne un résulbat moyen, se situant entre 2 et 3,5 lorsqu'on emploie une échelle de référence comportant 4 degrés.
Méthode emPloyée :
A) Sensibilisat_on :
Les rats sont anesthésiés avec du Nembutal (40 à 60 mg/kg I.P.), puis sont sensibilisés par quatre injections ID
(0,1 cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les animaux tranquilles pendant trois jours en vue de développer la sensibilisation.

11~13SO

B) Traitement :
Les rats sensibilisés sont anestésiés. On administre alors soit oralement, soit par injection, dans la veine du pénis, le composé anti-allergique, puis immédiatement après 1 cm3 de mélange antigène-bleu d'Evans (1 mg d'albumine de poudre d'oeuf dans 0,5 cm3 d'une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de bleu d'Evans à 1 %).
Les injections sont accélérées en employant une seringue en verre de 1 cm3, se remplissant automatiquement.
Les rats traités sont sacrifiés après 30 minutes (habituelle-ment en coupant la moelle épinière); on enlève alors la peau du dos. Le degré et l'étendue du bleuissement qui sont proportionnels ~ la réaction anaphylactique, sont évalués par rapport à une échelle de référence comportant 4 degrés.
Calculs :
1) Résultats totaux pour les sites 1, 2, 3 et 4 = X
2) Valeur moyenne pour X pour chaque groupe = X
3) X t = X par groupe examiné.
..
X c = X par groupe de témoin.

4) % d'inhibition = X c - X t X 100 X c 5) DE 50 = dose de médicament donnant une inhibition de 50 %.
.. ..
On a obtenu les valeurs DE 50 suivantes pour les composés examinés dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (chez le rat) :

llZ~350 Composé des exemples mg/kg I.V. mg/kg PØ

_ 2,79 1,46 . '

6 0,42 0,13

7 0,39 4,0 .

8 . 0,7S _ 3,27 .
0,35 0,37

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des nouvelles imidazo-benzoxazines et de leurs sels non-toxiques, répondant à la formule générale :

(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que l'un au moins ou deux au plus des substituants X, Y ou Z représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé
en ce que l'on décarboxyle un produit de formule :

(II) dans laquelle X, Y et Z ont la signification indiquée et R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule :

(Ia) dans laquelle X, Y, Z et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on peut isoler et le cas échéant, hydrolyser pour obtenir un produit de formule :
(Ib) dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et que soit on isole ledit produit de formule (Ib) ainsi obtenu, soit on estérifie ce dernier ou un dérivé fonctionnel, par réaction avec un alcool de formule :
HO - R1 (III) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (Ia) dans lequel X, Y, Z et R
ont la signification déjà indiquée, puis le cas échéant, salifie les produits de formule Ia ou Ib ainsi obtenus.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare les dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels non-toxiques, formule I dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et R représente un atome d'hydrogène.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare les dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels non-toxiques, formule I dans laquelle X et Y ont la signification déjà
indiquée dans la revendication 1, R et Z représentent chacun un atome d'hydrogène.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare les dérivés répondant à la formule I
de la revendication 1, ainsi que leurs sels non-toxiques, formule I dans laquelle R et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical méthyle et Y représente un atome d'hydro-gène ou un radical méthyle.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare les produits de formule II par réaction d'un produit de formule IX :

(IX) dans laquelle X, Y et Z ont la signification indiquée à la revendication 1 avec un acétylène dicarboxylate d'alcoyle inférieur, pour obtenir un produit de formule IV:

(IV) dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et R1 est défini comme à la revendication 1, que l'on fait réagir avec un nitrite organique, pour obtenir un produit de formule V :

(V) dans laquelle X, Y et Z et R1 ont la signification déjà in-diquée, on hydrogène ce dernier pour obtenir un produit de formule VI :

(VI) dans laquelle X, Y, Z et R1 ont la signification déjà indiquée, fait réagir ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogéno acétyle de formule : Hal-CO-CH2-Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule :

(VII) dans laquelle X, Y, Z, R1 et Hal ont la signification déjà
indiquée et que, ledit produit de formule VII ainsi obtenu est traité par une base puis par un acide, pour donner un produit de formule II :

(II) dans laquelle X, Y, Z et R1 ont la signification déjà indiquée.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on décarboxyle l'acide 4H-8-méthyl-2-méthoxy-carbonyl imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-1-carboxylique pour obtenir le 8-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxa-zine-2-carboxylate de méthyle, puis hydrolyse ce dernier pour former l'acide 8-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylique que l'on isole.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le 2-amino 4-méthyl phénol avec l'acétylène dicarboxylate de diméthyle pour obtenir le 6-méthyl 2-oxo-2H-1,4-benzoxazine .DELTA.3(4H).alpha.-acétate de méthyle que l'on fait réagir ensuite avec du nitrite d'amyle pour former le 6-méthyl .alpha.-oximino-2-oxo-2H 1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle, puis l'on hydrogène ce dernier pour obtenir l'.alpha.-amino-6-méthyl-2-oxo-2H 1,4-benzoxazine- .DELTA.3(4H) .alpha.-acétate de méthyle, l'on fait réagir ensuite celui-ci avec le chlorure de chloro-acétyle pour former le 2-chloroacétamido-2-(6-méthyl 2-oxo-2H
1,4-benzoxazine-3-yl) acétate de méthyle que l'on traite avec du carbonate de sodium puis avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir l'acide 4H-8-méthyl-2-méthoxycarbonyl imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-1-carboxylique.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on décarboxyle l'acide 4H-8-chloro-2-méthoxy-carbonyl imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-1-carboxylique pour obtenir le 8-chloro-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle que l'on hydrolyse pour former l'aci-de 8-chloro-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxyli-que que l'on isole et, si désiré, que l'on salifie.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on décarboxyle l'acide 4H-7-méthyl-2-méthoxy-carbonyl imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-1-carboxylique pour obtenir le 7-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle que l'on hydrolyse pour former l'acide 7-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-car-boxylique que l'on isole et, si désiré, que l'on salifie.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on décarboxyle l'acide 4H-8-chloro-7-méthyl-2-méthoxycarbonyl imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-1-carboxy-lique pour obtenir le 8-chloro 7-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle pour obtenir l'acide 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxa-zine-2-carboxylique que l'on isole et, si désiré, que l'on salifie.

11. Les produits de formule I, tels que définis à
la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Les produits de formule I, tels que définis à
la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. Les produits de formule I, tels que définis à
la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Les produits de formule I, tels que définis à
la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. L'acide 8-méthyl-4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-ben-zoxazine-2-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. L'acide 8-chloro 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-ben-zoxazine-2-carboxylique, ainsi que ses sels non-toxiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. L'acide 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-ben-zoxazine-2-carboxylique, ainsi que ses sels non-toxiques, cha-que fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. L'acide 8-chloro 7-méthyl 4H-imidazo (2,1-c) (1,4)-benzoxa-zine-2-carboxylique, ainsi que ses sels non-toxiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.