CA1100963A

CA1100963A - Procede de preparation de nouvelles imidazobenzoxazines

Info

Publication number: CA1100963A
Application number: CA278,863A
Authority: CA
Inventors: David A. Rowlands; John B. Taylor
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-05-21
Filing date: 1977-05-20
Publication date: 1981-05-12
Also published as: IE44905B1; CH624118A5; GB1538479A; JPS52156899A; IE44905L; JPS6045199B2; BE854850A; FR2351980A1; FR2351980B1; NL7705614A; DE2722772A1; DK216977A; CH623053A5

Abstract

L ' invention a pour objet de nouvelles imidazobenzoxazines répondant à la formule générale I : I dans laquelle X représente -H,-NO2,-NH2, un radical alcanoylamino ou -NH COCOOR' et Z représente un groupement -COOR ou un groupement ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces composés. Ces imidazobenzoxazines possédent des propriétés antiallergiques et bronchodilatatrices.

Description

lloas~3 ;

La présente in.ven~i~n a p~ur ~bj'et de nou.velles imidazo-benzoxazines et leurs sels non toxlques.et pharmaceutiquement acceptables, lesdites imida~obenzoxazines répondant à la ormule I:

'' >==<Z
X ~ N ~ I

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un.radical nitro, un radical amino, u~ radical'alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbo'ne ou un groupement de formule: '.
-NH-CO-COO-R' dans lequel R' re~résente un atome d'hydrogène ou un radical - alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un.groupement de ~ormule:~- COOR dans lequel R

.
représent`e un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ren- .

fermant de 1 à.5 atomes de carbone, ou un groupement de ..

formule: . ..

- 20 ' ~(~H2)n N ~ O

dans lequel~n est egal à 1, 2 ou 3, ou-Z représente un groupe- `.

.ment de formule~

-CO- ~ 3 .

~, ':. ' ' 9~3 , . .

~ ans la formu.le I et dans ce qui su~t, le terme alcanoyl-amino reneemant ae 2 à 5 atomes de carbone, désigne par exem~le~ un radical acét~mido, propionamido, butyramido, le terme radical alcoyle renf~rman~ de l à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un .radical méthyle, éthyle, propyle, isoprop~le, butyle ou pentyle.
Les produits de ormule I (à l'exception de ceux dans laquelle Z représente un groupement.carbox~le e~/ou X représente .un groupement.-NH-CO COOH), présentent un caractère basique;
dans ce cas; les sels formés peuvent être~ par exemple, les sels formés ave.c les acides chlorhyd~i~ue, bromhydrique, iodhydrique, nitrique sul~urique,.phosphorique, acétique, formique, benzoique~ maléique~ fumarique, succinique, tartique, citrique, oxalique~ gl~oxyli~ue, aspartique, alcanesulfoniques~
tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoni~ues, tels que l'acide benzène sulfonique.
. . Les produits de ~ormule I dans laquelle Z représente un groupement carboxyle et/ou X représente un.groupement.acide libre tel que le groupement -NH-CO-COOH présentent un caractère acide; dans ce cas les sels peuvent être de sels métalliques o~ des sels d'addition avec les-bases azotées.
. Les sels métalliques.peuvent être,.par exemple, les sels de métaux alcalins, tel que le sodium, le potassium ou~le ~
- lithium, -de metaux alcalino~t,erreux, tel que..le calcium, ou-de métaux tel l'aluminium ou le magné.sium. `
Les sel~ de bases azotées peuvent:être~ par exemp.le, .. . . . _ , . .
., . .~

,, ~.

.

lQ963 .

les sels d'amm~n.ium ou les sels d'amines, telles la trométha-mine~ la lysine, l'arginine/ la triéthanol.amine.
.Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à La formule I ci-dessus, - ainsi que leurs sels, caractérises en ce gue dans ladite for-mule I, X représente un atome d'hydrogène, un radical.nitro, .
un radical amino, un radical acétamido ou un groupément.de - .formule: .
. - NH-CO-COOR.' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, Z représente un groupement de formule . - COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un.radical méthyle ou éthyle ou un.groupement morpholino éthyle ou Z
représente un radical.pipérazon-l-yl carbonyle.
Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés répondant à la.formuLe ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule I, X représente un atome d'hydro-gène, un radical nitro, un radical acétamido ou un groupement:
- NH~CO-COO-R' dans leq.uel R' r.eprésente un atome.d'hydrogène, .un radical méthyle ou éthyle, Z représente un.groupement -COOR ..
dans lequel.R représente un atome d'hydrogène, un-radical méthyle ou morpholino é~hyle ou Z représente un radical 4-méthyl-pipérazin l-yl carbonyle..
. Parmi ceux-ci, on peut enfin citer les dérivés repondant , ~ .

~ la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels caractérisés en ce que dans la formule I, X représente un atome d'hydrogène, Z
représente un groupement carboxyle, un groupement morpholino-éthoxy carbonyle ou un groupement 4-méthyl-pipérazin-1-yl carbo-nyle.
Parmi les produits,objets de l'invenkion, on peut citer plus particulibrement : .
l'acide 4H~imidazo-/2,1-c/ /1,4-benzoxazin-2-carboxylique et ses sels, ., le 4H-(2-morpholinoéthyl imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazin-2 carboxylate, l'acide 8-nitro 4H-imidazo-/2,1,c/ /1,4/-benzoxazin-2-carboxyli-que et ses sels, et :
l'acide 8-acétamido 4H-imidazo-2,1-c~ /1,4/-benzoxazin-2-carbo-xylique et ses sels. :
L'invention a également pour objet un procédé de prépara-tion des produits de formule I, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, amino ou alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule :
~H-CO-COOR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et Z repré-sente un groupement de formule -COOR dans lequel R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit de formule II :

N II

~ 0 ~

dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de l à

~; :
. . -- . .

.

5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IA :

/ ~ IA
~0~ ~
dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, produit de formule IA que l'on nitre, le cas échéant pour obtenir un produit de formule IB :
H COOR3 . :

. ~

dans laquelle R3, a la significa,tion déjà indiquée, produit de `~
formule IB que l'on réduit, le cas échéant pour obtenir un produit ~ .
de formule IC :
~0 . ' : H\ ~ COOR3

2 ~ ~ N

dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée,produit d~
formule IC que l'on fait réagir, le cas échéant avec soit un halogénoalcanoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un halogénoacide de formule :
Hal-CO-COOR' dans lequel R' a la signification déjà
indiquée, pour obtenir un produit de formule ID :

~.

H "COO-R3 X ~ ~ N ~ ID
,~) , ~, dans lequel X représente un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COOR' 0 dans lequel R' a la signification déjà indiquée, et salifie, le cas échéant, les produits de formules IA,IB,IC et ID. :~ :
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-de~sus décrit est .
caractérisé en ce que ~
a) la décarboxylation du produit de formule II est effectuée par chauffage du produit, .
b) la nitration du produit de formule IA est effectuée au moyen d'un mélange d'acides nitrique et sùlfurique concentrés, -~
: c) la réduction du produit de formule IB est effectuée ~ 20 au moyen d'un réducteur doux tel que le chlorure stanneux et de :~ préférence en milieu acide. .
d.) la réaction du produit de formule I avec l'halogéno~alcanoyl ou avec l'halogénoacide de formule Hal-CO-COOR' est effectuée en présence d'un solvant organique tel que le diméthyl- `:
formamide. . ;~ :
: : Dans le procédé décrit ci-dessus, 1' halogénoalcanoyle : peut avantageusement être un chlorure d'aJ.canoyle tel que le chlorure d'acétyle. De même, l'halogénoacide de formule ~
Hal-CO-COOR' peut avantageusement être le chlorure d'acide de ~-formule : Cl-CO-COO-R' dans lequel R' a la signification déj~

indiquée. -~`
L~invention a aussi pour objet - - :

: - 6 -~1~3Q~63 un procédé de préparation des produits tels que définis par la formule I ci-dessus dans laquelle X et Z ont la signification déjà
indiquée, ainsi que de leurs sels, ledit procédé ~tant caractérisé
en ce que l'on prépare d'abord, selon le procédé indiqué ci-dessus, un produit de formule II:

H COO-R

~ I I

dans lequel R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X a la signification déjà indiquée, puis `
hydrolyse ledit produit de farmule II, pour obtenir un produit de formule I : .

H COOH ~ -`

X III

dans lequel X a la signification déjà indiquée et que, le cas : échéant on fait réagir ledit produit de formule III :
- soit avec un produit de formule VI :
. . R" - OH VI
dans lequel R" a la signification de R, à l'exception d'un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IIII :
H COOR" ~`

>=< ` IIII

; 1~1D0963 .

.dans lequeL X e~ ~" ont la signi~ic~.tion déjà indiquée,-- soit, à conditi~n d'avair préparé un produit de ormule III dans lequel X représente un a~ame d'hydrogène, un radical nitro ou un radical amino ~rotégé? on fait réa~ir.ledit pro-duit de formule III, ou un dérivé.fonctionnel de celui-ci avec un produit de ~ormule IV:

/~
HO-(CH2Jn~ ~ IV

ou de formule V: . . .

- 10 ' ~ ' ' r\~ , . , H- ~ N-CH3 V

dans lesquelles n a la signification indiquée ci-dessus, afin d'obtenir les produits de ormule I re.cherchés, et, le cas .échéant, salifie ces derniers.
Dans des conditions préérentielles.de mise ~n oeuvre de . l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: .
a~ l'hydrolyse du produit de formule II est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'une base alcaline telle gue l'hydroxyde de sodium, ~ -.
b)~la réaction:du composé de formule III dans lequel X
représente un atome d'hydrogène, un radical nitro ou un-radical .
amino..protégé, avec le composé de formule IV ou V est effectuée en présence d'un solvant organ.ique anhydre, c) le dérivé fonctionnel du produit de formuie III est le chlorure d'aciae et peut êt~e obtenu par.réaction du pro-duit . . ~

de formule III avec un agent d'halogénation choisi dans legroupe constitué par le chlorure de thionyle et un halogénure de phosphore.
Dans le procédé décrit ci--dessus, lorsque, dans le produit de formule I , X représente un groupement de formule :
-NH-C0-COOR I dans lequel R~ représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone, ce groupement peut être hydrolysé
dans les conditions de la réaction en un groupement de formule :
-NH-CO-COOH.
Dans le procédé tel que défini ci-dessus, le terme radical amino protégé désigne pour X soit un groupement alcanoyl-amino tel que défini-cidessus, soit un groupement -NH-CO-COOR' dans lequel R ' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
Le dérivé fonctionnel du produit de formule I peut être par exemple, un produit de formule III :

H cO-Hal ~ III
20 ~¦ ~ ` N~
O

dans lequel Hal représente atome d'halogène tel que l'atome de chlore, de brome ou d'iode et X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro ou un radical amino protégé.
La réaction du produit de formule III avec un produit de formule IV ou V est effectuée de préférence au sein d'un solvant organique anhydre tel que le-dichlorométhane.
L'halogénure de phosphore utilisé pour préparer les produits de formule III peut être le trichlorure, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore.
Les sels des produits de formule I peuvent être préparés _ 9 _ en faisant réagir lesdits produits avec l~s acides ou les bases - correspondantes en proportions sensiblement équimoléculaires. ~:
L'invention a enfin pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule II, caractérisé en ce que l'on prépare . ledit produit de formule II par réaction d'un produit de formule X:
, X

' o/~O , : "
.

- dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, avec un nitrite organlque pour obtenir un produit de formule IX : ~`

HO~
~N . .
IX : :

o J~o ;:

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, hydrogène ce - dernier pour obtenir un produit de formule VIII :

Hl 12 `COOR3 ~, O O '~*

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, puis f-ait réagir ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule : Hal-CO-C~12-Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule VII :: -~ 10 -~,~ ' " .;
.... .. ~ .

~H-CO-CH2-Hal i, H

~ ~ O ~ COOR3 VII

dans lequel R3 et Hal ont la définition déj~ indiquée, ledit -produit de formule VII ainsi obtenu étant traité par une base puis par un acide pour donner un composé de formule II :

~, , , COOH , 3 ~ N ~ N II

:

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée. ~ -Dans la mise en oeuvre du procédé tel que défini ci-dessus :
a) le nitrite organique peut avantageusement être ;~ 20 constitué par le nitrite d'amyle, , ~- b) le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule : ~
Hal-CO-CH2-Hal est avantageusement le chlorure de chloroacétyle, ~-c~ la réaction du produit de formule VII avec une base est avantageusement effectuée au moyen d'une base faible telle que le car~onate de sodium et suivie par le traitement d'un ; acide fort tel que l'acide chlorhydrique concentré.
Les produits faisant objet de la présente invention, possédent de très intéressantes propriétés pharmacologiques;
ils sont doués notamment de remarquables propriétés antialler-giques et bronchodilatatrices.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. ;
-- 11 -- :, 11¢~ 63 Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de formule I et de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments.
Parmi ces dérivés de formule I et leurs sels non toxiques ;~
et pharmaceutiquement acceptables, on retient notaJnment ceux décrits dans les exemples. A titre de médicaments, les dérivés de formule I et leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, trouvent par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origines allergiques.

La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 0,5 mg à 100 mg par jour par voie orale che~ l'homme.
Les produits de formule I, ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques, renfermant, à
titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou l'un au moins desdits sels.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale ou ;
locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par ~ ~
exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes , elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habitulellement employés ~- dans ces cornpositions pharmàceutiques, tels que le talc, la gomme il~ 963 arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir, à titre de produit industriel nouveau, utile notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, le produit de formule II :
., :

- / ~ II
[~N ~ N

0/ ,' Les exemples suivant illustrent l'invention sans toutefois la limiter. ~-Exemple 1 : 4H-imidazo-/2l1-c/ ~1,4/-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
Stade A : ~-oximino-2-oxo-2H-lL4-benzoxazine-3-acetate de méthyle.
On met en suspension 82 g de 2~oxo-2H-1,4-benzoxazine-

3(4H)~-acétate de méthyle (décrit dans Bull. Chem. Soc. Japon 1971, 44 (5~, pages 1311 à 1313) dans un litre d'acide acé~ique glacial, on ajoute 15 g d'acide trichloroacétique puis 48 g de ^~
nitrite d'amyle.
La température s'élève à environ 60C et le produit de départ passe entièrement en solution, Après deux heures, une chromatographie en couche mince indique qu'il ne subsiste qu'une faible quantité de produit de départ. On rajoute 3 g de nitrite --~
d'amyle et le mélange est refroidi pendant deux heures au bain de glace.
Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à l'éther, Après séchage en présence de P205, on obtient 74,4 g de produit attendu.

Les liqueurs mères sont concentrées à 70C ~ un volume d'environ 200 cm3 et on obtient un deuxième iet de 2,3 g de produit soit au total 76,7 g de produit attendu. F = 169-170 C.
Spectre I.R. (KBr) Sbsorptions à 771, 979, 1022, 1250, 1288, 1754, 3310 cm 1.
Stade B : a-amino-2-oxo-2H-lL4-benzoxazine ~ (4H~ ~-acetate de methyle.
On met en suspension 42,5 g de a-oximino-2-oxo-2H-1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle obtenus au stade A dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne sec et on ajoute 0,7 g~d'oxyde de platine.
On hydrog~ne le mélange obtenu sous une pression de 4 atmosphères.
L'hydrogénation est rapide et régulière et est terminée après ;
une heure et demie.
On filtre la solution rouge foncée obtenue sur de la célite et lave le filtre au chloroforme. Le filtrat est évaporé -;
à sec à 45C. ;~
~: .
On triture le résidu dans 100 cm3 d'éthanol froid. Le produit cristallisé rouge ainsi obtenu est filtré, lavé ~ l'éthanol et à l'éther puis séché. On obtient 35,5 g de produit attendu.
F = 122-125C. - ` ~ ~*
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 750, 1218, 1241, 1280, 1302j 1510, 1556, 1695, 1728.
3300, 3360 et 3470 cm 1 : , ' ` Stade C : 2-chloroacétamido 2-(2-oxo 2H-1 4-benzoxazin-3-yl) -------- ___ __ ____~_______ ___ ____L ____________ _ __ ~
- acétate de méthyle __________---------- ---- . .
On met en suspension 50, 2 g de produit obtenu au stade B dans 400 cm3 d'acide acétique glacial et ajoute 30 g de chlorure de monochloracétyle. Il se forme un précipité jaune qui se - ~ . .
dissout à chaud. Après trois heures à 50C, une chromatographie sur couche mince indique que le produit de départ a disparu. On évapore l'acide acétique, ajoute 150 cm3 d'éthanol au résidu, triture le mélange et refroidit. On filtre et lave les cristaux , ~"e~ , 6~

à l'éther et obtient après séchage 52,6 g de cristaux jaunes.
F = 129-131C.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 765, 1226, 1533, 1670, 1745, 1767, 3295 cm Stade D : acide 4H-2-methoxycarbonyl 1midazo-/2Ll-c/ /1L4 benzoxazine-l-carboxyli~ue.
On met en suspension 72 g du produit obtenu au stade C
dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétone. On ajoute à la solution ainsi obtenue, 40 g de carbonate de sodium anhydre, on réchauffe de mélangè obtenu au bain d'eau pendant quinze minu-tes jusqu~'~ ce qu'une solution jaune limpide soit obtenue. On ajoute lentement sous agitation de l'acide chlorhydrique concentré
dans la solution chaude jusqu'~ pH 2 3. Un produit solide cris-tallise immédiatement et après refroidissement au bain de glace, est filtré. On lave ~ l'eau, séche en présence de P2O5 et obtient 43,5 g de produit attendu;
F = 160-162C.
Spectre I.R._(KBr) Absorptions à 750, 1243, 1276, 1508, 1554, 1722 cm 1.
Stade E 4H-imidazo-~2 l-c~ /1 4/-benzoxazine 2-carboxylate de --~---------- ------________ _L___ ___L_________ _____________ _______ ~
methyle.
On chauffe sous agitation ~ 175-180C pendant environ ~-vingt minutes , 20 g de produit obtenu au stade D. On dissout `
le produit décarboxylé ainsi obtenu dans le chloroforme, passe la solution obtenue sur silice afin d'éliminer les impuretés~
On amène à sec la solution de 4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle, triture dans l'éther, filtrej lave à
l'éther et séche. On obtient 14 g de produit attendu.
F = 133-134C.
Spectre I.R. (KB~ ~
Absorptions à 745, 1259, 1562, 1715, 3135 cm . -Exemple 2 ~ acide 4H-imidazo /2,1-c/ /1,4/benzoxazine-2-carboxyli-que.

On met en suspension 10 g de produit obtenu ~ l'exemple 1 dans un mélange de 100 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'eau. On ajoute une solution de soude 2N jusqu'à pH 11, chauffe le mélange jusqu'à dissolution totale du produit de départ. La chromato- -graphie en couche mince indique que le produit de départ a disparu.
On acidifie la solution obtenue à p~ 2-3 par addition d'acide chlorhydrique concentré, le produit attendu précipite et après avoir refroldi, on filtre et lave à l'eau. Le produit blanc - ~
obtenu est séché en présence de P2O5 et on obtient finalement ~;

8,5 g de produit attendu.
F = 256-258C.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 755, 1191, 1218, 1275, 1512, 1559, 1695, 2300, 3500, 3135 cm-l. - ~ ;
Exemple 3 Sel de tris ~ydroxyméthyl)amino méthane de l'acide 4H-imidazo /2,1-c/ /1,4/- benzoxazine-2-carboxvlique. -On met en suspension 6 g de produit obtenu à l'exemple 2 dans le méthanol et ajoute 3,5 g de tris (hydroxyméthyl) amino méthane. Par chauffage, une solution limpide est obtenue. On refroidit, amorce la cristallisation et obtient finalement après filtration et séchage 8,1 g de produit attendu sous forme de cristaux-blancs.
- F = 203-205C.
Spectre I.R. (KBr Absorptions à 750, 1040, 1222, 1277, 1349, 1369, 1403, 1510 à
1600, 2300 à 3500 cm 1.
Exemple 4 : 4H-N~ Méthyl-Pipérazinyl~-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxamide.
Stade A : chlorure de l'acide 4H-imidazo ~2Ll-c~ ~lL4_benzoxazine-2-carboxyli~ue.
________ __ __ . .
On met en suspension 5 g du produit obtenu à l'exemple 2 dans 15 cm3 de chlorure de trionyle et porte au reflux pendant .
~ - 16 -~, .

:

deux heures, on élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite en l'entrainant au ben~ène. Le résidu est trituré dans l'éther, filtré et séché, on obtient 4,5 g de produit attendu.
F = 240C (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 849, 1508, 1764, 3110 cm 1 Stade B : 4H-N-(~'-méth~ ipérazinyl)-imidazo-/2tl-c/ /1,4/-_______ _____________ __ _ ______ _____________________ ___ benzoxazine-2-carboxamide.
________________________._ On met en suspension 1 g du chlorure d'acide obtenu au stade A dans du dichlorométhane sec et ajoute 1 g de N-méthyl-- pipérazine. Après trois heures sous agitation à température ambiante, une chromatographie en couche mince indique que lé
produit de départ a disparu. On lave la solution à l'eau, séche et l'évapore ~ sec, on triture le résidu dans l'éther et obtient 0,9 g de produit attendu.
F = 215-217C.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 746, 1253,1620, 3130 cm Exem~le 5 : 4H-imidazo /~,l-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylate `
de 2-morpholinoéthYle. ~;~
On met en suspension 1 g du chlorure d'acide obtenu ~-au~stade A de l'exemple 4 dans le dichlorométhane sec et ajoute ~;
1,31 g de N-(2-hydroxyéthyl)-morpholine. On chauffe le mélange ~ -obtenu à 50C pendant deux heures. Une chromatographie en couche mince indique que le produit de départ a pratiquement disparu. -On lave le mélange à l'eau, séche et évapore ~ sec. On chromato-graphie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient un produit que l'on cristallise dans l'éther. On obtient finalement 0,6 g de produit attendu. -F = 142-143C.
Spectre I.R. (KBr) , ~:

- 17 ~

9~3 Absorptions à 1256, 1711, 3145 cm Exemple 6 : 8-nitro 4H-imidazo /2 1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
On introduit 8 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans un mélange de 25 cm3 d'acide sulfurique concentré et 25 cm3 d'acide nitrique concentré sous agitation à 10.C. L'ester de départ passe progressivement en solution, la solution devenant jaune, et après trois heures à température ambiante, une chromato- --graphie en couche mince indique que le produit de départ a disparu~
On ajoute 500 cm3 d'eau, filtre le produit jaune cristallisé
obtenu, le lave à l'eau, séche en présence de P2O5 et obtient finalement 7,5 g de produit attendu.
F = 270-272C.
Spectre I.R. (KBr~
Absorptions à 1276, 134&, 1541, 1728, 3150 cm Exemple 7 : 8-amino ~H-imidazo /2,1-c/ /1,4~benzoxazine-2-~ -carboxylate de méthyle. -~
On met en suspension 5 g de produit obtenu à l'exemple 6 dans un mélange de 20 cm3 d'acide acétique et 15 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute à la solution ainsi obtenu 15 g de chlorure stanneux. On agite le mélange obtenu à 40C
et après une heure un produit cristallisé apparait. On refroidit le mélange pendant deux heures au bain de glace, filtre et lave le filtre à l'éther. On dissout le produit dans l'eau, am~ne pH 9 par addition d'une solùtion d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit au chloroforme, séche la phase organique, et évapore à sec. On triture le résidu dans l'éther et obtient 2,7 g de cristaux bruns.
F = 213-214C.

Spectre I.R. (KBrl -Absorptions à 1740, 3135, 3215, 3320, 3440 cm 1.
Exemple 8 : 8-acétamido 4H-imidazo /211-c/ ~l~/-b_nzoxazine-2-carboxylate de méthyle.

i3 On opère'de la manière décrite au stade C de l'exemple '1 au départ du produit préparé ~ l'exemple 7 et de chlorure d'acétyle dans le diméthylformamide. On obtient le produit attendu.
F = 216-219C. Rendement : 72 %.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions ~ 1510, 1700, 1750, 3040 cm . ' Exemple 9 : 8-(éthoxalylamino~4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle -On opère de la manière décrite au stade C de l'exemple 1 au départ du produit préparé,à,l'exemple 7 et de chloro oxalate ~' d'éthyle dans,le diméthylformamide. On obtient le produit attendu. - ~' F = 186-188C. Rendement 65 %. , -Spectre I~R. (KBr) ' ' , Absorptions à 1560, 1712, 1739, 3150, 3300 cm 1.
Exemple 10 : acide 8-nitro 4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4)-benzoxazine-2-carboxylique. ~ i,,, On opère de la manière décrite à l'exemple 2 au départ du produit préparé à l'exemple 6 et obtient le produit attendu.
F = 310-312C. Rendement : 83 %O ' '-S~ectre I.R. (KBr) ~,~
Absorptions à 1270, 1352, 1539, 1571, 1690'cm 1, Exemple 11 : acide 8-acétamldo 4H-imidazo /2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylic~ue.
On opère de la manière décrite ~ l'exemple 2 au départ du produit préparé à l'exemple 8 et obtient le produit attendu.~

:. :
- F = 295-296C. Rendement ,: 75 %.

Spectre I.R. (KBrl ;;,~, Absorptions à 1520, 1555, 1667, 1740, 2200, 3040, 3600 cm Exemple 12 : Acide 8-oxalamino 4H-imidazo /2.1-c/ /1,4/-benzoxa-zine-2-carboxylique,. ' ' On op~re de la manière décrite à l'exemple 2 au départ ' `, - '~
19 - ':

du produit préparé à l'exemple 9 et obtient le produit attendu.
F = 240C (décomposition). Rendement : 45 %.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 1560, 1700 à 1740, 2300 à 3700 cm 1 Excmple 13 :
On a préparé des comprimés contenant :
Sel de tris (hydroxyméthyl~ amino méthane de l'acide 4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylique ...... 5 mg, Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium q.s. pour un comprimé terminé à ............................. 100 mg. `
Exemple 14 : r On a préparé des aérosols délivrant des doses contenant `
chacune :
Acide 4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylique.. 5 mg Emulsifiant............... ~................... ~.................... 0,15 mg Propulseur ............................................... ........... 50 mg Etude Pharma oloqique.
Anaphylaxie cutanée passive (ACP) expér~mentale chez le rat :
On peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un antisérum suivi trois jours plus tard par un traitement général avec un antigène. Le bleu d'Evans injecté avec l'antigène est employé comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale. Les médicaments anti-allergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a été
décrite par Ovary (1962) dans "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358-367 Ed, Brown , Pergamon Press :
Animaux :
On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 grammes par groupes de 7.
Préparation de l'anti~ène pour la sensibilisation (ovalbumine précipité par l'alumine :

., ' Q~63 1) On lave 120 g dlun gel d'hydroxyde d'aluminium par 140 cm3 de solution isotonique (l'emploi d'un agitateur facilite de mélan-ge).
2) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant en~iron 10 minutes.
3) On met le précipité avec 300 cm3 d'albumine de poudre d'oeufs (1,3 mg/cm3) en suspension dans une solution isotonique et laisse reposer pendant 30 minutes.

4) On centrifuge à une vitesse de 3000 tOp.m. pendant 10 minutes~

5) On pèse le précipité humide et à chaque gramme de produit, on ` ajoute 1 cm3 de solution isotonique. On conserve au froid.
~ . :
(Quantité suffisante pour 60 rats, pour un programme de sensibilisation de 3 jours).
Préparation de l'antisérum (anti-ovalbumine).
1) On injecte par voie sous-cutanée aux jours 0, 2 et 4, 1 cm3 `
d'ovalbumine précipité par 1'alumine à des rats pesant de 180 à - -200 g. ` `'``
2) On saigne les rats au 14ème jour soit par ponction cardiaque, soit par l'aorte abdomino-dorsale. :
20 3) On met ensemble des quantités egales de sérum de chaque animal- ~;
et les mélange soigneusement. --`
4) On conserve 2 cm3 aliquote à -20C dans des tubes plastiques.
Dilution du sérum pour ACP :
L'antisérum pour la sensibilisation est dilué de telle manière qu'une injection ID de 0,1 cm3 ~ des animaux témoins idonne un résultat moyen se situant entre 2 et 3,5 lorsqu'on emploie une échelle de référence comportant 4 degré~
Méthode emploYée A~ Sensibilisation ~es rats sont anesthésiés avec du Nèmbutal (40 ~ 60 mg~kg IoP~ ) ~ puis sont sensibilisés par quatre injections ID
(0,1 cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les animaux "~
, *
marque de commerce - 21 -~ ` ''` ` ' .
. ~.,,, ~.

tranquilles pendant trois jours en vue de développer la sensibili-sation.
- B) Traltement :
Les rats sensibilisés sont anesth~siés. On administre alors soit oralement, soit par injection, dans la veine du p~nis, le composé anti-allergique, puis immédiatement après 1 cm3 de ;~A
mélange antigène-bleu d'Evans (1 mg d'albumine de poudre d'oeufs dans 0,5 cm3 d'une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de blèu d'Evans à 1 %). Les injections sont accélérées en employant une seringue en verre de 1 cm3 se remplissant automati-quement. Les rats traités sont sacrifiés après 30 minutes (habituellement en coupant la moelle épinière); on enlève alors la peau du dos. Le degré et l'étendu du bleuissement qui sont pro-portionnels à la réaction anaphylactique, sont évalués par rapport à une échelle de référence comportant 4 degrés.
Calculs :
1) Résultats totaux pour les sites I, 2, 3 et 4 = X.
.
2) Valeur moyenne pour X pour chaque groupe = X.

3) X t = X par groupe examiné.

X c = X par groupe de témoin.

4) % d'inhibition = X cx- X t ~

5) DE 50 = dose de médicament donnant une lnhibition ~`

de 50 %.

"
., ~

' ~.

;3 On a obtenu les valeurs DE 50 suivantes pour les composés examinés dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (chez le rat) :
¦ D~ 50 Composé de l'exemple mg/kg I.V. mg/kg P.O.

1 _ 10,8 2 1,95 2,88 ~ 10 _ ;, 1,75 10,65 :;

~,2 - _ 11 0,073 ~ 10 12 . 3,85 .~.
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Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :

1. Procédé de préparation de nouvelles imidazobenzoxa-zines et de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement accepta-bles, lesdites imidazobenzoxazines répondant à la formule I

I

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène un radical nitro, un radical amino, un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COO-R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical a alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un groupement de formule : -COOR dans lequel R
représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule :

dans lequel n est égal à 1, 2 ou 3, ou Z représente un groupe-ment de formule:
caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit II

dans lequel R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IA :

IA

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, on nitre, le cas échéant ledit produit de formule IA pour obtenir un produit de formule IB :

IB

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, on réduit le cas échéant ledit produit de formule IB, pour obtenir un produit de formule IC :

IC

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, on fait réagir le cas échéant ledit produit de formule IC avec soit un halo-génoalcanoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un halogéno acide de formule : Hal-CO-COOR' dans lequel R' a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule ID:

ID

dans lequel X représente un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COOR', dans lequel R' a la signification indiquée, on hydrolyse le cas échéant un desdits produits de formule IA, IB, IC ou ID, de formule générale II:

II

dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule III:

III

dans laquelle X a la signification déjà indiquée, on fait réagir le cas échéant ledit produit de formule III, - soit avec un produit de formule VI :
R"-OH
dans lequel R" a la signification de R, à l'exception d'un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IIII :

IIII

dans laquelle X et R" ont la signification déjà indiquée, - soit, à condition d'avoir préparé un produit de formule III dans lequel X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro ou un radical amino protégé, on fait réagir ledit pro-duit de formule III, ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un produit de formule IV:

IV

dans laquelle n a la signification précédemment indiquée ou de formule V:
V

afin d'obtenir les produits de formule I recherchés et, le cas échéant, salifie ces derniers.

2. Procédé selon la revendication 1 de préparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, lesdits imidazobenzoxazines répondant à la formule I

I

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène un radical nitro, un radical amino, un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COO-R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical a alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z représente un groupement de formule : -COOR dans lequel R
représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit de formule II :

II

dans lequel R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IA :

IA

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée et, le cas échéant, nitre ledit produit de formule IA pour obtenir un produit de formule IB :

IB

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée et, le cas échéant, réduit ledit produit de formule IB, pour obtenir un produit de formule IC :

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, et, le cas échéant, fait réagir ledit produit de formule IC avec soit un halogénoalcanoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un halogéno acide de formule : Hal-CO-COOR' dans lequel R' a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule ID :

ID

dans lequel X représente un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COOR' dans lequel R' a la signification indiquée et salifie, si désiré, les produits de formules IA, IB, IC et ID.

3. Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule I tels que définis dans la revendication 1 ainsi que de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement accepta-bles caractérisé en ce que l'on prépare un produit de formule II :

II

dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X a la signification déjà indiquée, puis hydrolyse ledit produit de formule I , pour obtenir un produit de formule III :

III

dans laquelle X a la signification déjà indiquée et que, si désiré, on fait réagir ledit produit de formule III, - soit avec un produit de formule VI :
R"-OH
dans lequel R" a la signification de R, à l'exception d'un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IIII :

IIII

dans laquelle X et R" ont la signification déjà indiquée, - soit, à condition d'avoir préparé un produit de formule III
dans lequel X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro ou un radical amino protégé, on fait réagir ledit produit de formule III, ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un produit de formule IV:

IV

dans laquelle n a la signification indiquée à la revendication 1,ou de formule V:

V

avec l'acide de formule III ou de son dérivé fonctionnel afin d'obtenir les produits de formule I recherchés et, le cas échéant, salifie ces derniers.

4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le produit de formule II dans lequel R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone est préparé par réaction d'un produit de formule X:

X

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, avec un nitrite organique pour obtenir un produit de formule IX:

IX

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, hydrogénation de ce dernier pour obtenir un produit de formule VIII :

VIII

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, puis réaction de ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule : Hal-CO-CH2-Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule VII :

VII

dans lequel R3 et Hal ont la définition déjà indiquée, ledit produit de formule VII ainsi obtenu étant traité par une base puis par un acide pour donner un composé de formule II :

II

dans lequel R3 a la signification déjà indiquée.

5. Procédé selon la revendication 1 de préparation de produit de formule I, ainsi que de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que, dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino, un radical acétamido ou un groupement de formule ;
-NH-CO-COOR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, Z représente un groupement de formule - COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement morpholino éthyle, ou Z représente le groupement de formule:

6. Procédé selon la revendication 1 de préparation de produits de formule I, ainsi que de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical acétamido ou un groupement -NH-CO-COOR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, Z représente un groupement -COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou morpholino éthyle ou Z représente un radical 4-méthyl-pipérazin-1-yl-carbonyle.

7. Procédé selon la revendication 1, de préparation de produits de formule I, ainsi que de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que, dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène, Z représente un groupement carboxyle, un groupement morpholino-éthoxy carbonyle ou un groupement 4-méthyl-piperazin-1-yl carbonyle.

8. Les nouvelles imidazobenzoxazines de formule générale I, telles que définies à la revendication 1, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

9. Les nouvelles imidazobenzoxazines de formule générale I, telles que définies à la revendication 2, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendica-tion 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Les nouvelles imidazobenzoxazines de formule générale I, telles que définies à la revendication 3, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendica-tion 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Les nouvelles imidazobenzoxazines, telles que définies à la revendication 5, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 5 ou ses équi-valents chimiques manifestes.

12. Les nouvelles imidazobenzoxazines, telles que définies à la revendication 6, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 6 ou ses équi-valents chimiques manifestes.

13. Les nouvelles imidazobenzoxazines, telles que définies à la revendication 7, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.