CA1126738A

CA1126738A - Derives du phloroglucinol, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: CA1126738A
Application number: CA312,144A
Authority: CA
Inventors: Louis Lafon
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1978-09-26
Publication date: 1982-06-29
Also published as: DK419178A; DK156395B; LU80277A1; AU523963B2; NL7809754A; NL190720C; DE2858813C2; NL190720B; IT1108172B; FR2404003B1; IE47367B1; FR2404003A1; AU4019578A; IE781883L; BE870717A; CH633774A5; IT7869202A0; SE7809916L; SE436277B; JPS5495562A

Abstract

B R E V E T D ' I N V E N T I O N Nouveaux dérivés du phloroglucinol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Invention : Louis LAFON Société Anonyme dite : LABORATOIRE L. LAFON Abrégé descriptif : La présente invention concerne de nouveaux dérivés du phloroglucinol de formule (I) et leurs sels. Les composés de formule I et leurs sels non toxiques sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents vasodilatateurs périphériques.

Description

:` -3~

La présente invention a trait à de nouveaux dérivés du phloroglucinol en tant que produits industrials nouvaaux, au procedé
de préparation desdi~s dérivés et a leur application en thérapeutique Elle vise plus particulièrement la (2,4,6-trihydroxyphényl)-(3~pyrroli dinopropyl)-cétone, la (2,4-diméthoxy-6-hydroxyphényl~-(3-pyrrolidino-propyl) cétone at leurs sels.
On sait que le chlorhydrate de (2,4,6-triméthoxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone, qui a été décrit dans la brevet britannique n 1 325 192 et qui a pour n de code LL 1656, ast un agent vasodilatateur périphérique qui est a p~ sent commercialisé en thérapeutique sous la désignation de FONZYIA~E1(dénomination communa internationale : CHLORHYDRATE
de BUFLOMEDIL) et dont les propriét~s pharmacologiques ont fait 1'objet d'une publicaeion : DE~RAY et col , Thérapia (1975), 30, pages 259-266.
On vien~ de trouver de façon surprenants que les lS composés selon l'invention (qui ont une structure volsine de celle du LL
LL 1656) sont moins toxiques et ont une plus longue durée d'flction que le LL 1656, alors que leurs homologues les plus proche~ du point da vue de la structure (notamment les CRL 40 633 et CRL 40 634 étudiés ci-après) sont dépourvus d'actlvlté vasodl.lata~rice.
Les nouveaux composés salon l'invention sont carac~e-risés an ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par :
(a) les (hydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétonas de formule développée : OR

25 RO ~ -CO-CH2-C~2 CH2 ~ (I) OH
dans laquelle R est H ou CH3 ; et (b) leurs sels non toxiques Par sels, on entend ici las sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaire. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus selon une métbode connua en soi, par exemple p~r réaction de la bssa libra avec un acida min~ral ou organique. Parmi las acides utilisa-: ~ - . , .., ., ,. : , i . ~ :, ~ ,: :
' ' ~

~ , ''~' ' .'` ' ' ` ` ',, : , ~2~73~

- 2 -bles à cet effet, on peut notamrnent citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, formique, oxalique, malique, fumarique, mal~ique, citrique, ascorbique, benzoïque, glutamique, aspartique, methanesulfonique, paratoluènesulfonique.
Parmi les sels d'ammonium quaternaire pouvant ê~re envi-sagés, on peut mentionner les sels obtenus à partir de la base libre et de ICH3 et ClCH3. Les sels pr~férés selon l'invention sont les chlorhyarate, tartrate et citrate.
Les composés de forrnule I peuvent être pré-parés selon une méthode connue en soi, par exemple une des deux méthodes décrites dans le brevet britannique n 1 325 192 cité ci-dessus. Selon l'inven-tion, on préconise de faire réagir selon HOUBEN-HOECH le phloro-glucinol avec le 4-pyrrolidino-butyronitrile dans un solvant anhydre (notarnment le diéthyléther, le chloro-benzène) en présence de ZnC12 ou de AlC13 et d'un courant de HCl gaz, selon le sch~ma:
OR OR

RO ~ + NC-(CH2)3~ 3RO ~ CO(CH2)3 a OH OH ;

(où R est défini cornme ci-dessus), ce schéma réactionnel ~`
étant complété le cas échéant par des opérations d'iso-lation et purification.

., , ', . : : .: , , ` :, " :` . ~ : .
:; .~ :
.. , - 2a -Les composes de formule I et leurs sels, notamment les chlorhydrates, citra-tes et tartrates, sont des agents vaso~ilatateurs peripheriques et sont utiles :~:
en therapeutique dans le traitement des insuffisances :;
circulatoires arterielles des membres t et notamment dans le traitement du syndrome de RAYNAUD et des escarres du decubitus.
Selon l'invention, on preconise des composi-tions therapeutiques, caracterisees en ce qu'elles lO renferment, en association avec un excipient physiolo- `
giquement acceptable, une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par la (2,~,6-trihydroxyphényl)-(3~pyrrolidi-nopropyl)-cétone, la (2,~-diméthoxy-6-hydroxyphenyl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone et leurs sels non toxiques.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de preparation non limitatifs et des resultats des essais pharmacologiques.
Le tableau I, donne ci-apres pour faciliter la compréhension du texte, regroupe les produits selon llinvention (exemples l et 2), leurs homologues (exem-ples comparatifs 3 à 5) et un produit de réference dejà
connu en thérapeutique (le LL 1656).

.~ .

:, , : :`

7~1 Exemple 1 Chlorhydrate de ~2,4,6-trihydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone. OH
H Q $ CO (CH2 3 ~ , HCl H

N de code : CR~ 40598 Dans 500 ml d'éther diéthylique anhydre seché sur CaC12, on dissout 38,30 g (0,304 mole~ de phloroglucinol anhydre Pt 41,95 g (0,304 ~ole~ de 4-pyrrolidino-butyronitrile. On sjoute 7,28 g de chlorure de zinc et on fait barboter dans le milieu r~actionnet HCl gaæ
jusqu'~ saturatlon. On laisse une nuit en contact et on ajoute de l'eau au milieu réactionnel.
On obtient une phase aqueuse et une phase éth~rée.
On lave la phase é~h~rée avec de l'eau puis on rassPmble la phase aqueuse et l'eau de lavage, et on chauffe 3U reflux pendant 1 h le ~lange resultant.
On re~roidit, neutralise avec le bicarbonate de sodium, et ~iltre la bflse.
On dissout la base dans le mLnimum de diméthylformamide à chaud et on acidifie avec 45 ml d'~thanol chlorhydrique 7 N. On evapore le dim~thyl-formamide sous vide sans aller ~usqu'~ siccité, on a~oute de l'~ther p~ur faciliter la précipitation du chlorhydrate attendu. Par recristallisation dans le mélange méthanol-acétone (1:1) v/v, on ob~ient 15 g ~rendement ~
16 %) de chlorhydrate de (2,4,6-trihydroxyph~nyl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone.
F = 260C
~ % N mesure = 4,52 %
Analy9e ~ z N bh~orique = 4,64 %
La pllreté du CRL 40598 est contrôlée par chromato-graphie sur couche mlnce / él~ nt :CH30H-CH3COCH3-NH40H (50:50:2) v/v ;
plaque : gel de silice (Merck1F 254) ; revélatio~ : U.V. plus Draggendro~]:
' ~
A partir de la base libre, on pr~pare selon la mame te~hnique les citrate e~ tartratc correspondant~.

., . , : . ~ : ;:
: ~ , : : : , - ,., ,. :

3~

Exemple 2 Chlorhydrate de (2,4-diméthoxy-6-hydroxyph~nyl)-(3-pyrrolidino-propyl)-cétone.
JC
S H3CO ~ C-(CH2~3-N ~ , HCl OH
N de code : CRL 40 635 Dans un tricol de 2 litres, on dissout 69 g (0,5 mole) de 4-pyrrolidino-butyronitrile dans 0,5 litre de chlorobenz~na On ajoute lentement 67 g (0,5 mole) de AlC13 puis 77 g (0,5 mole) de 3,5-dim~thoxy-ph~nol. On fait ensuite passer un courant de HCl gaz dans le milieu réac-tlonnel (maintenu a 25-30C) pendant 2 h (durée nécassaire pour saturer le milieu réactionnel), puis on laisse repwer a la température ambiante (15-20C) pendant une nuit, On ajoute lentement 0,5 litre d'eau ~pour hydro-lyser la c~timine qui s'est formée) et d~cante la phase aqueuse que l'on recueille, La phflse aqueuse est portée au reflux pendant 1 h. On refroidit et il se forme un précipité P que l'on écarte par filtration (le pr~ci-pit~ P, qui est constitué principalement par l'isom~re 2,6-dim~thoxy-4-kydroxyphényle, sera isolé comme indiqué ~ l'exemple 5 comparati~), Lefiltrat est extrait au chloroforme et la solution chloroformique e~t éva-porée a sec sous pression réduite On dissout la r~sidu d'~vaporation dans le rninimum d'eau et on forme la base libre par le bicarbonate de sodium.
On filtre l'insoluble et axtrait la base au chloro~orme. La nouvalle solu-tion chloroformlque est évapor~e ~ sec 90US prassion reduite. L'huils ainsi obtenue ast reprise par de l'isopropanol et on fait barbotex HCl gaz ~usqul~ p}l 2, Le chlorhydrate attendu cxistallise, Par filtration, on obtient 2S g (rendement : 15 V/o) de chlorhydrate de (2,4-dil~thoxy-6-hydroxy-phényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-c~tona F = 170C ~`
( % Cl mesur~ = 10,68 V/~
Analv9e ( % Cl théorique = 10,74 %
A partir de la base libre, on pr~pare qelon la meme technique les citrate e~ tartrate correspondants. 5 Exemple 3 ~comparatiE) Chlorhydrate de t2,4,6-trihydxoxyph~nyl)-(3-diethylaminopropyl)-cétone N ~e code : CRL`40 624 A partix de 12,6 g de phloroglucinol (0,10 mole), de 7~

14,0 g ds 4-diéthylamino-butyronitrile (0,10 mole), de 2,4 g de ZnC12 et de 125 ml d'éther diéthyllque, on obtient (en procedant comme indiqué à
l'exemple 1) 8 g (reIldement: 27 /0) de chlo~hydrate de (2,4,6-trihydroxy-phényl)-(3-diéthylaminopropyl)-cétone.
5 F = 260C
( % Cl mesuré = 11,46 V/o Analyse ( v/ Cl- théorique = 11,59 %
Remarque:
Le CRI. 40 624 n'est guère soLuble dans l'eau et le 10 sérum physiologique ~ la température ambiante; à 60C, sa solubilité dans le sérum physiologique (eau renfermant 4 à 9 g/l de NaCl) est inférieure à 6 g/l. Les tartrate et citrate ne sont pas plus solubles que le chlor-hydra~e.
Exemple 4 (comparatif) lS Chlorhydrate de (2,6-dihydroxy-4-méthoxyphényl)~(3-pyrrolidLnopro-pyl)-c~tone ou chlorhydrate de (2,4-dihydroxy~6-méthoxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone N de code: CRL 40 633 Dans un tricol de 2 litres, on dissout 69 g (0,5 mole) 20 de 4-pyrrolidino-butyronitrile dans 1 lltre d'éther diéthylique, et on ajouta 13,6 g ~0,1 mole) de ZnC12 puis 70 g (0,5 mole) de 1,3-dihydroxy-5-méthoxy-benzène. On falt ensuite passer un courant de ~Cl gaz pendan~
2,5 h dans le milieu réactionnel maintanu ~ 25-30C, pUi8 on laisse en contac~ pendan~ une nuit. On évapore ~ sec sous pression réduite, reprend 25 le résidu d'évaporation par 1 lltre d'eau, porte au reflux pendant 1 h puis refroidit. Le produit cristallise et on l'isole par filtration puis recris-tallisation dans le mélange méthanol-eau (3:1) v/v. On obtient 69 g (rende-ment: 44 %) de CRL 40 633).
F = 270C
( ~/3 Cl mesuré = 11,35 ~/0 Analyse ( 7 Cl- th~orique ~ 11,22 %
~emarques:
I) En raison de l'absence d'activité vasodilatatrice périph~rique du CRL 40 633, la détermination d0 la position exacte du 35 groupe méthoxy n'a pas été effectu~; il se peut en outre que les deux ison~èreæ soient présents dans le produit isolé.
2) Le CRL 40 633 n'est guère soluble dans l'eau et le sérum physiologique à la température ambLante; ~ 60C, sa solubilité maxi-::: , :: - -, ~ ;:: ;: : . : . : : . :
,.: , . . : : ~ ::

~673~3 . ~ ~

male dans le sérum physiologique (eau renfermant 4 à 9 g/l de NaCl) est de 10 g/l. Les tartrate et citrate ne sont pas plus solubles que le chlor hydrate, ~ (comparatif) Chlorhydrate de (2,6~diméthoxy-4-hydroxyphényl)-(3-pyr}olidinopro~
pyl)-cétone N de code: CRL 40 634 Le précipité P obtenu ~ l'exernple 2 et recristallisé
dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v donne 49,5 g (rendemsnt: 30 %) 10 de chlorhydrate de (2,6-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl~-cétone, F = 177C
( % Cl mesuré = 10,72 %
Analys~ ( % Cl- th~orique = 10,74 %
15 Remarque:
La position du groupe 4-hydroxy du CRL 40 ~34 de mame que celle du groupe 6-hydroxy du CRL 40 635 tproduit de l'sxemple 2) est déterminée par analyse, On a résumé cl~après les résultats des essais qui ont 20 été entrepris avec les produits des e~semples 1 (CRL 40 598) et 2 (CRL 40 635), les produits des exemples comparatifs 3 (CRL 40 624),

4 (CRL 40 633) et S (CRL 40 634) et un produit de r8férence connu en tant qu'agent vasodilatateur périph~rique (LL 1656), 1) Toxicité aig~
Par voie buccale chez la souris mâle (les pxoduits ~ tester ~tant administrés en solution aqueusej, les DL-50 sont les sui~
vantes:
CRL 40 598 ~ DL-50 = 1400 + 112 mg/kg CRL 40 635: DL-SO = 880-1 76 mg/kg LL 1656: DL 50 = 280 + 25 mg/kg 2) A~.~vlté vasodilatatrice L'activité vasodilatatrice a ~té étudiée cha2 le chien male anesthésié au nembutal (6 animaux par dose et par pxoduit). Les pro-duits à comparer sont administrés en solution dans du sérum physiologique 35 sous un volum2 de 6 ml/animal par voie intraveineuse (perfusion de 1 ml/minute [6 ~ 9 ml/animal avec perfusion de 1~5 ~ 2 ml/minute pour le CRL 40 624, en raison de sa faible solubilité] et sous un volume dq 10 ml/animal par voie ~lntraduodenale (les solutions du CRL 40 633 étant 1, 1 , ' ' 1 ~ , ; ', ' ' , . ' ' " " ; " ~ ' ' ' ' : .
' ~' ."'`.: ":' : : . . .' ~ ~673~

conservées au bain-marie). Par rappor~ aux témoins (les m~mes animaux ne recevant que le s~rum physiologique), on mesure troIs paramètres : la pression artérielle moyenne (exprimée en mn~lg), la fréquence cardiaque (exprimée en battementslminute) et le débit artérlel fémoral (exprimé en ml/minute). Les variations de ces paramètres exprimées en pourcentages, par rapport aux témoins, sont données dans les tableaux~II (administration intraveineuse) et III (administration intraduod~nala) ci-après.
La vasodilatation périphérique est caractérisée ici par une augmentation du débit artériel f~moral, les deux autres param~tres (pression artérielle moyenne et fréquence cardiaque) sont dolmés pour illustrer le COmpOrtement des produits dans l'organisme On dit, selon les présentes conditions opératoires, qu'un produit est un agent vasodi-latateur périphérique si le d~bit art~riel fémoral augmente d'au moins 30 /O
par administration intraveineuse, d'une part, et par administration intra-duodénale, d'autre part Par voie intravelneuse (voir tableau II), on observechez le chien anesthesié que les CRL 40 598 et CRL 40 635 augmentent légè-rement la pression arterielle moyenne, qulils sont pratique~ent sans effet sur la fr~quence cardlaque et qu'ils augmentsnt beaucoup plus le d~bit art~riel f~moral que le LL 1656. On constate en outre que la vasodilata-tion provoquée par le CRL 40 598 et le CRL 40 635 dure environ 10 minutes pour toutes les doses essayées, cette durée étant supérieure a celle du LL 1656~ Le tableau II montre par ailleurs que les produits des exemples comparatifs (CRL 40 624, CRL 40 633 et CRL 40 634) nlont en général pas d'effet vasodilata~eur et que cet effet, s'il se manifeste (a la dose de 3 mg/kg pour le CRL 40 634 et à la dose de 6 mg/kg pour le CRL 40 624) est fugace ou de faible durée.
Par voie intraduodénale che~ le chien anesthésie, le LL 1656 a ét administré à des doses eorrespondant respectivement au 1/40, 30 1/20 et l/lOe de la ~L-50 chez la souris par voie bucale et les CRL 40 598 et 40 635 ont été administres a des doses ralativement plus faibles cor-respondant au l/70e de la DL-50 pour 13 premier et au 1/44e de la DL-50 pour le second On constate que, après administration intraduodénale, la duree de l'ef~et vasodilatateur périphérique das CRL 40 598 et CRL 40 635 est plus longue que celle du LL 1656, la cinetique de l'effet ~asodila-tateur ~tant la suivante :
- pour le LL 1656, l'apparition de l'effe~ se produit

5 minutes apr~s l'administration7 cet effet atteint son maxiMum en 15 mi-nutes et sa dur~e maximale est de 60 ~ 90 minut7es ;
,:

. ........................ ~ . ,., , . : : : ~: : . . i , .: ,. . , :
.:.. : - . . ~ ~

- pour le CRL 40 598, l'apparition de l'effet vaso-dilatateur est plus lente car elle se produit anviron 30 minutes apr~s l'injection, cet effet atteint son maximum 2 ~ 4 heures apres l'injection et sa durée maximale est de 5 heures ;
- pour le CRL 40 635, l'effet vasodilatateur débute 20 minutes après l'injection, atteint son maximum en 30 à 60 minutes et dure plus de 2 heures.
Les resultats du tableau III montrent que, par vole intraduodénale, les CRL 40 598, CRL 40 635 et LL 1656 sont actifs, alors que les autres produits (CRL 40 624, CRL 40 633 et CRL 40 634) sont de-pourvus d'activité vasodilatatrice car la variation du d~bit artériel fémorale qu'ils provoquent est très faible. Par ailleurs, on observe que les CRL 40 598 et CRL 40 635 ne provoquent aucune modification de la cou-leur des t~guments (oreille, langue, coussinets des pattes) même au plus Eort de la vasodilata;tion En conclusion, l'ensemble des résultats comparatifs qui ont été entrepris met en évidence que :
(a) les produits selon l'invention sont des agents vasodilatateurs p~riphériques aussi intéressants en thérapeutique que le produit de reférence, le LL 1656, et il9 se différencient de celui-ci par une toxicité plus faible et un effet vasodilatateur p~riphérique de plus longue dur~e ; e~ ~
(b) les compos~s des exemples compara~ifs, qui sont du point de vue de la structure tr~s proches des composés selon l'inven-2S tion, sont dépourvus d'activité vasodilatatrice périphérique.
3) Ac ivité an~ia~rég~te ~ On a constaté par ailleurs que les composés s210n l'invention présentent un effet bénéfique antiagr~gant des plaquettes san-~uines Ainsi, le CRL 40 598 modifie l'agrégation plaquettaLra sanguine selon le test a l'A.D P (adénosine diphosphate) ~ la dose de 50 mg/kg/jour pendant 4 ~ours chez le rat (inhibition moyenne de 44 %).
4) Essais cliniques Les essais cliniques entrepris avec les composés selon l'invention ont donné de bons résultats chez l'homme dans les traite-ments m~dicaux où l'on recherche une vasodilatation des vaisseaux sanguins.Ainsi, le CRL 40 598, administré (i) SOU5 forme de comprimés ou de g~lules (renfermant chacun de 100 mg a 200 mg de CRL 40 598), a raison de 2 ~
3 comprimés ou gélules~ par jour, a permis de traiter efficacement la maladie ", " ", ,, : , ~ . . " ~., i: . . ~:. . .:

, de Raynaud e~ (ii) par voie intraveineuse (ampoule injectable renfermant 50 mg ~ 100 mg de CRL 40 598), ~ raison de 2 ~ 3 injections par jour, a permis un traitement vasodilatateur cérébral.

`~ 10 TABLEAU
A-CO~ 2)3-B, HCl ~ _ _ ~
Produit N de code A B F.
_ _ _ _ _ ~ _ . ~0~1 (a~ CRL 40598 HO~ pyrrolidino 260C

OCH3 _ _, Exemple 2 CRL 40635 H3CO ~ pyrrolidino 170C

_ _ _ OH ~ _. :
Exemple 3 CRL 40624 HO~ N(C~H5) ~ 260C
(comparatif~ OH _ ~3CO ~

Exemple 4 CRL 40633 ou pyrrolidino 270C
(comparatif3 ( b ) ( c ) ~ ~ ~1 3 _ .OCH3 ~ .
Exemple. 5 HO 4 ~
(comparatif) CRL 40634 ~ pyrrolidino 177C
(b) (d~ ~CH3 ___ ~ _~ OC~3 _ _ FONZYLANE LL I 656 H3CO ~ pyrrolldino 192C
(Ref~rence) : OCH .
3 _ _.
~otes : ta) produit actif en ~ant que vasodilatateur p~riph~rique (bj produit inacti en tant que vasodilatateur p~riph~rique tc) ce produit dont la structure n'a pas eté détermin~e pourrait ~tre un mélange des deux ~somères (d) isomère du produit de l'e~emple 2 .

ll TABLEAU II
Variation des param~tres apr~s administration intraveineuse che~ le ch~e~ anesthésie Produit Dose Variations an ~/0 mg/kg Pression Débit arte- Fréquence artérielle riel femoral cardiaque _. _ _ ____ _ _ CRL 40598 1,5 -~9 ~56 (a) ~3 CRL 40635 1,5 +3 ~38 (a) ~2 CRL 40624 1,5 -5 +3 -5 CRL 40633 1,5 . 0 ~5 +1 CRL 40634 1,5 ~2 +10 0 LL 1656 1,5 0 ~33 (b) +5 _ _ __ _.
CRL 40598 3- -~10 +63 (a) 0 ~RL 40635 3 +5 +40 (a) ~1 CRL 40624 3 -7 +1 -6 CRL 40633 3 +1 -~8 -2 CRL 40634 3 -1 +30 (c) 0 LL 1656 3 -2 -~36 tb) +6 :
_. _.I _ _ _ _ _ _ CRL 40598 6 -~4 +63 (a) ~3 CRL 40635 6 -~2 ~44 ~a) +1 :
CRL 40624 6 -10 +26 (d) -8 CRL 40633 6 +2 +7 +1 CRL 40634 6 . -~1 +7 +2 LL 1656 6 -2 +39 (b) 0 . -- _ _ .

Notes :
~a) duree de l'efet : 10 mlnutes (b) durée de l'efet : 5 minutes (c) dureé de l'effet : 3 mlnutes (d) dur~e de l'effet : 1 minute ", : - ,, ,, ,-, : , , ~ :

TABLEAU III

Variation des param~tres a~r~s administr~ion intraduodénale_chez le chien a~esth~sié ::

__ ~
Produit Dose Variations en % ~:
mg/kg . _ _ _ ~ _ . Pression Débit arté- Fr~que~ce artérielle riel fémoral cardiaque ~ :
__ ~ ~_ ~

LL 1656 7 ~2 +44 +7 LI. 1656 14 -3,5 +73 ~4,5 ~:
L1 1656 28 -4,5 -~100 ~6 CRL 40598 20 _~ ~60 _~
CRL 40624 ~0 - O ~2 ~1 .
CRL 40633 20 . ~1 ~3 ~2 :
CRL 40634 20 -1 ~5 -1 ~
CR2 40635 . _ _ _ +60 _ __ ..

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendique, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation d'un dérivé du phloroglucinol répondant à la formule générale:

I
dans laquelle R est H ou CH3 et de ses sels, le dit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un compose de formule:

où R est comme défini antérieurement, avec le 4-pyrroli-dino-butyronitrile de la formule:

dans un solvant anhydre en présence de ZnCl2 ou AlCl3.

2. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le phloroglucinol avec le 4-pyrrolidino-butyronitrile dans un solvant et que l'on isole la (2,4,6-trihydroxy)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone.

3. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le 4-pyrrolidino-butyro-nitrile avec le 3,5-diméthoxyphénol et que l'on isole la (2,4-diméthoxy-6-hydroxyphényl)-3-(pyrrolidinopropyl)-cétone.

4. Un dérivé du phloroglucinol répondant à la formule générale:

dans laquelle R est H ou CH3 et de ses sels, lorsque préparé par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.

5. La (2,4,6-trihydroxy)-(3-pyrrolidino-propyl)-cétone, lorsque préparée par le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équivalent.

6. La (2,4-diméthoxy-6-hydroxyphényl)-3-(pyrrolidinopropyl)-cétone, lorsque préparée par le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.