DK156395B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et (3-pyrrolidinopropyl)-ketonderivat - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af et (3-pyrrolidinopropyl)-ketonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK156395B DK156395B DK419178AA DK419178A DK156395B DK 156395 B DK156395 B DK 156395B DK 419178A A DK419178A A DK 419178AA DK 419178 A DK419178 A DK 419178A DK 156395 B DK156395 B DK 156395B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- crl
- pyrrolidinopropyl
- acid
- per
- chlorohydrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- IXFSQRBBMWQMRF-UHFFFAOYSA-N 1,7-dipyrrolidin-1-ylheptan-4-one Chemical class C1CCCN1CCCC(=O)CCCN1CCCC1 IXFSQRBBMWQMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- OSDDDHPYSNZBPF-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbutanenitrile Chemical compound N#CCCCN1CCCC1 OSDDDHPYSNZBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 claims description 2
- 101100112336 Homo sapiens CASP5 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100273286 Mus musculus Casp4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- ZDPACSAHMZADFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)propyl]pyrrolidinium chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CCC[NH+]1CCCC1 ZDPACSAHMZADFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- BJXQAMLBAONSIX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-2,6-dimethoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 BJXQAMLBAONSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAWROKQOTBLQSB-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-yl-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)butan-1-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 BAWROKQOTBLQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- -1 (2,4,6-trihydroxyphenyl) - (3-pyrrolidinopropyl) Chemical group 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical class OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XQDNFAMOIPNVES-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1 XQDNFAMOIPNVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyrrolidinyl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-butanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XZICCHYGIANPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-6-methoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound COC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 XZICCHYGIANPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDDWLCYXYJTMJF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(=O)CCCN2CCCC2)C(O)=C1 VDDWLCYXYJTMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRSHQICCMIBML-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 CSRSHQICCMIBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRVLYKYZPPSUBM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical class N1(CCCC1)CCCC(=O)C1=C(C=CC=C1)O YRVLYKYZPPSUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHYJXOWVPBOHR-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)butan-1-one Chemical compound OC1=C(C(=CC(=C1)O)O)C(=O)CCCN(CC)CC CFHYJXOWVPBOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVVGLXJJPTXRJ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)butanenitrile Chemical compound CCN(CC)CCCC#N NUVVGLXJJPTXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960001415 buflomedil Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000016252 change in skin color Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- HDVRLUFGYQYLFJ-UHFFFAOYSA-N flamenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(O)=C1 HDVRLUFGYQYLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000003383 pontocerebellar hypoplasia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 156395 B
Der> forel iggende opfindelse angâr en analogif remgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af phloroglucin eller deres syreadditionssalte eller kvaternære amrooni umsalte.
5 Det er kendt, at chlorhydrat af (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(3-pyrrolidinopropyl)-keton, soin har været beskrevet i britisk patent nr. 1.325.192, og som har kodenummeret LL 1656, er et perifert vasodi1atorisk middel, som for tiden findes i handel-en under betegnelsen Fonzylane (international fællesbetegnel-10 se: Buflomedil chlorhydrat), og hvis farmakologiske egenskaber er genstand for en artikel: Debray m.fl., Thérapie (1975), 30, side 259-266.
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne fremstil-15 let ifelge opfindelsen (som har en struktur, der ligner struk-turen af LL 1656), er mindre toksiske og har en mere langvarig virkning end LL 1656, medens deres nærmeste homologe ud fra et struktursynspunkt (især CRL 40.633 og CRL 40.634, der er un-dersogt i det folgende), mangler vasodi1atorisk virkning.
20
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifelge opfindelsen er : (hydroxyphenyl)-(3-pyrrolidinopropyl)-ketoner med formlen: 25
OR
R0 *^(3-C0-CH2-CH2-CH2-K^] ( I )
30 0H
hvor de to R'er er ens og er H eller CH3, eller deres syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumssalte.
35 Syreaddi tionssal tene kan fâs pâ i og for sig kendt màde, f.eks. ved reaktion af den frie base med en uorganisk eller organisk syre. Blandt de syrer, som kan anvendes til dette formâl, kan især nævnes saltsyre, brombrintesyre, jodbrinte-
DK 156395 B
2 syre, svovlsyre, phosphorsyre, myresyre, oxalsyre, æblesyre, fumarsyre, maleinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, benzosyre, glutaminsyre, aspartinsyre, methansulfonsyre, paratoluosulfon-syre. Blandt de mulige kvaternære ammoniumsalte kan nævnes de 5 salte, der fâs ud fra den frie base og JCH3 og CICH3. De fore" trukne salte fremsti11 et ifolge opfindelsen er ch 1orhydrater-ne, tartraterne og citraterne.
Forbindelserne af formlen I fremstilles ved fremgangsmàden 10 ifolge opfindelsen ved, at man lader en forbindelse med form-1 en
/OR
„ ”-Q
OH
hvor de 2 R'er er ens og er H eller CH3, reagere med 4-pyrro-1 idino-butyronitri1 med formlen
20 NC - CH2 - CH2 - CH2 - N
i et vandfrit oplosningsmiddel i nærværelse af ZnCl2 eller AlC13, hvorpâ man eventuelt lader den sâledes fremkomne for-25 bindelse reagere med en uorganisk eller organisk syre til dan-nelse af det tilsvarende syreacfcfitionssalt eller med en kva-terniserende forbindelse som ICH3 eller C1CH3 til dannelse af det tilsvarende kvaternære ammoniumsalt.
30 Reaktionen forlober efter skemaet:
OR OR
RO—jfAt HC-(CH^rH -ί·Κ0-
OH .OH
hvor R har den ovennævnte betydning, idet reaktionen eventuelt fuldendes med isolerings- og rensningsoperationer.
3
DK 156395 B
Forbindelserne af formlen I og deres salte, især chlorhydra-terne, citraterne og tartraterne er perifere vasodi1atoriske midler og anvendes terapeutisk til behandling af artérielle kredslobsinsufficienser i lemmerne og især til behandling af 5 Raynaud's syndrom og liggesâr.
Fremgangsmàden ifolge opfindelsen er nærmere anskueliggjort af de folgende eksempler 1-2, medens eksemplerne 3-5 illustrerer fremsti11ingen af sammenligningsforbindelserne, der anvendes i 10 de farmakologiske prover.
I tabel 1 er sammenstillet produkterne, fremstillet ifolge opfindelsen (eksemplel 1 og 2), deres homologe (sammenlignings-eksempler 3 til 5) og et ref erenceprodukt, der allerede er 15 kendt i terapien (LL 1656).
Eksempel 1
Chlorydrat af (2,4,6-trihydroxypheny1)-(3-pyrrolidinopropy1)-20 keton.
OH
’ hci
26 0H
Kodenummer CRL 40.598 I 500 ml vandfri diethylether torret pâ CaCl2 oploses 38,30 g (0,304 mol) vandfri phloroglucin og 41,95 g (0,304 mol) 4-pyr-30 roiidinobutyronitri1. Man tilsætter 7,28 g zinkchlorid og la-der HCl gas boble igennem reaktionsmediet indtil mætning. Man lader henstâ en nat og tilsætter vand til reaktionsmediet.
Man fâr en vandig fase og en etherfase. Man vasker etherfasen 35 med vand og samler derefter den vandige fase og vaskevandet og opvarmer den fremkomne blanding til tiIbagesvaling i en time. Man afkoler, neutraliserer med natriumbicarbonat og filtrerer basen. Man oploser basen i en minimal mængde dime-
DK 156395 B
4 thylformamid i varmen og syrner med 45 ml 7 N éthanol isk chlorbrinte. Man afdamper dimethylformamiddet i vakuum uden at gà til t0rhed og tilsætter ether for at lette udfældningen af det onskede chlorhydrat. Ved omkrystal1isation af blandingen af 5 lige rumfang methanol og acetone fàs 15 g (udbytte 16%) chlorhydrat af (2,4,6-trihydroxyphenyl)-(3-pyrroiidinopropy1)- keton.
Smeltepunkt 260 °C.
10
Analyse: % N mèlt =4,52% % N teoretisk = 4,64%.
Renheden af CRL 40598 kontrolleres ved tyndtlagskromatografi 15 (eluant: CH3OH-CH3COCH3-NH4OH (50:50:2) v/v, plade: Silicagel (MERCK F 254) fremka1delse : U.V. plus Draggendorf).
Eksempel 2 20 Chlorhydrat af (2,4-dimethoxy-6-hydroxypheny1)-(3-pyrroiidinopropy 1 )-keton.
CCH,
A
25 E3C0-A m-C0-CCH2)3-hQ , HCl
OH
Kodenummer CRL 40.635 30 I en 2 liter 3-halset kolbe oploses 69 g (0,5 mol) 4-pyrroli-dinobutyronitri1 i 0,5 liter chlorbenzen. Man tilsætter langsomt 67 g (0,5 mol) Ald.3 og derefter 77 g (0,5 mol) 3,5-dimethoxyphenol. Man leder derefter en strom af HCl ind i re-35 aktionsmediet (der holdes pà 25 til 30°C) i 2 timer (en varig-hed derer nodvendig for at mætte reaktionsmediet), og derefter lader man henstâ ved omgivelsernes temperatur (15-20°C) en nat. Man tilsætter langsomt 0,5 liter vand (for at hydrolyse- 5
DK 156395 B
re ketiminen, som er dannet) og dekanterer den vandige fase, som opsamles. Den vandige fase opvarmes til tiIbagesvaling i 1 time. Man afkoler, og der dannes et bundfald P, soin fraskilles ved filtrering (bundfaldet P, som hovedsagelig udgores af den 5 isomere 2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenylforbindelse, isoleres som vist i sammenligningseksempel 5). Filtratet ekstraheres med chloroform, og kloroformoplosningen inddampes til torhed under reduceret tryk. Man oploser inddampningsremanensen i en minimal mængde vand og danner den frie base med natr iumcarbonat.
10 Man frafiltrerer uoploseligt stof og ekstraherer basen med chloroform. Den nye chloroformop1osning inddampes til torhed under reduceret tryk. Den sâledes fremkomne olie optages i isopropanol, og man gennembobler HCl indtil pH 2. Det onskede chlorhydrat krysta11iserer. Ved filtrering fâs 25 g (udbytte 15 15¾) chlorhydrat af ( 2,4-dimethoxy-6-hydroxypheny1)-(3-pyrro- lidinopropyl)-keton.
Smeltepunkt 170°C.
20 Analyse: % Cl" mâlt = 10,68% % Cl” teoretisk = 10,74%
Eksempel 3 (sammen1igning) 25 Chlorydrat af (2,4,6-trihydroxypheny1)-(3-diethylaminopropy1)-keton.
Kodenummer CRL 40.624 30 Ud fra 12,6 g phloroglucin (0,10 mol), 14,0 g 4-diethylamino-butyronitril (0,10 mol), 2,4 g ZnCl2 og 125 ml diethylether fâs, (idet der gâs frem som i eksempel 1), 8 g (udbytte 27%) chlorhydrat af (2,4,6-trihydroxytphenyl)-(3-diethylaminopro-pyl)-keton.
35
Smeltepunkt 260°C,
Analyse: % Cl mâlt = 11,46%
DK 156395 B
6
Bemærkni ng; CRL 40.624 er ikke synderlig oplaselig i vand og fysiologisk sérum ved omgivelsernes temperatur. Ved 60 °C er dets oplose-5 lighed i fysiologisk sérum (vand indeholdende 4 til 9 gram NaCl pr. liter mindre end 6 g pr. liter. Tartratet og citra-tet er ikke mere oplcselige end chlorhydratet.
Eksempel 4 {sammen1igning) 10
Chlorhydrat af (2,6-dihydroxy-4-methoxypheny1)-(3-pyrrolidino~ propy1)-keton eller chlorhydrat af (2,4-dihydroxy-6-methoxy-phenyl)-(3-pyrrolidinopropyl)-keton.
15 Kodenummer CRL 40.633 I en 2 liter trehalset kolbe oploses 69 g (0,5 mol) 4-pyrroli-dino-butyronitri1 i 1 liter diethy1ether, og man tilsætter 13,6 g (0,1 mol) ZnCl2 og derefter 70 g (0,5 mol) 1,3-dihy-20 droxy-5-methoxybenzen. Man leder derefter en strem af HCl igennem reaktionsmediet, der holdes ved 25 til 30 °C i 2¾ ti-me, og lader derefter henstà natten over. Man inddamper til torhed under reduceret tryk og optager inddampningsremanensen i 1 liter vand, opvarmer til ti1bagesva1ing i 1 tîme og afko-25 1er sà. Produktet krystalliserer, og man isolerer ved filtrer-ing og derefter omkrystal1isation af en blanding af methanol og vand (3:1) v/v. Der fâs 69 g (udbytte 44%) CRL 40.633.
Smeltepunkt 270°C.
30
Analyse: % Cl mâlt = 11,35% % Cl" teoretisk = 11,22%
Bemærkni nger: 35 1. Pâ grund af mangel pâ perifer vasodi1atorisk virkning af CRL 40.633 er bestemmelsen af den n0jagtige stilling af metho-xygruppen ikke udfart. Det er i ovrigt muligt, at begge de to isomere er til stede i det isolerede produkt.
7
DK 156395 B
2. CRL 40.633 er ikke meget oploseligt i vand og fysiologisk sérum ved omgivelsernes temperatur. Ved 60 °C er den maksimale oploselighed i fysiologisk sérum (vand indeholdende 4 til 9 gram NaCl pr. liter) 10 gram pr. liter. Tartratet og citratet 5 er ikke mere oploselige end chlorhydratet.
Eksempel 5 (sammenligning)
Chlorhydrat af (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-pyrrolidino-10 propyl)-keton.
Kodetal CRL 40.634
Bundfaldet P, fremkommet i eksempel 2, omkrystalliseres af en 15 blanding af lige rumfangsdele acetone og éthanol og giver 49,5 gram (udbytte 30%) chlorhydrat af (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphe-nyl)-(3-pyrrolidinopropyl)-keton.
Smeltepunkt 177 °C.
20
Analyse: % Cl" mâlt = 10,72% % Cl" teoretisk = 10,74%.
Bemarkn i ng: 25
Stillingen af 4-hydroxygruppen i CRL 40.634 og af 6-hydroxy-gruppen i CRL 40.635 (produkt fra eksempel 2) bestemmes ved analyse.
30 I det folgende er resumeret resultaterne af prover, som er ud-fort med produkterne fra eksempel 1 (CRL 40.598) og 2 (CRL 40.635), produkterne fra sammenligningseksemplerne 3 (CRL 40.624), 4 (CRL 40.633) og 5 (CRL 40.634) og et referencepro-dukt, der er kendt som perifert vasodilatorisk middel (LL 35 1656).
1· Akut toxicitet.
DK 156395B
8
Ad oral vej pâ hanmus (de undersogte produkter administreres i vandig oplosning) er DL-50 vmrdierne f0lgende: CRL 40.598: DL-50 = 1400 ± 112 mg/kg 5 CRL 40.635: DL-50 = 800 ± 76 mg/kg LL 1656 : DL-50 = 280 ± 25 mg/kg 2. Vasodilatorisk virkning.
10 Den vasodi1atoriska virkning undersoges pà hanhund anæstetis-eret med nembutal (6 dyr pr. dosis og pr. produkt). Produk-terne, der skal sammenlignés, administreres i oplosning i fy-siologisk sérum i et rumfang pâ 6 ml pr. dyr ad intravenos vej (perfusion af 1 ml pr. minut) (6 ti1 9 ml pr. dyr ved per-15 fusion af 1,5 til 2 ml pr. minut for CRL 40.624 pâ grund af dets ringe oploselighed) og i et rumfang pâ 10 ml pr. dyr ad intraduodenal vej (oplosningerne af CRL 40.633 opbevares pâ vandbad). I forhold til kontrollen (samme dyr der kun modtager fysiologisk sérum) mâles 3 paramétré: mi ddelarterietrykket 20 (udtrykt i mm Hg) hjertefrekvensen (udtrykt i slag pr. minut) og 1ârarteriegennemstromningen (udtrykt i ml pr. minut). Va-riationerne i disse paramétré, udtrykt i procent i forhold til kontrollen, er anfort i tabel II (intravenos administration) og III_.( i ntraduodenal administration).
25
Den perifere vasodilation er her karakteriseret ved en for-ogelse af lârarteriegennemstromningen, og de to andre paramétré (mfdde-larterietryk og hjertefrekvens) er anfort for at il-lustrere produkternes optræden i organismen. Ifolge de fore-30 liggende undersogelsesbetingelser siger man, at et produkt er et perifert vasodilatorisk middel, hvis lârarteriegennem-stromningen foreges med mindst 30% ved intravenes administration og ved intraduodenal administration.
35 Ad intravenos vej (se tabel II) iagttager man pâ anæstetiseret hund, at CRL 40.598 og CRL 40.635 foroger middelarterietrykket lidt, at de er praktisk taget uden virkning pâ hjertefrekvensen, og at de foroger 1ârarteriegennemstromningen meget mere 9
DK 156395 B
end LL 1656. Man konstaterer blandt andet, at vasodi!ationen fremkaldt af CRL 40.598 og CRL 40.635 varer ca. 10 minu.tter for aile de undersogte doser, og denne er længere end af LL 1656. Tabel II viser i ©vrigt, at produkterne fra sammenlig-5 ningseksemplerne (CRL 40.624, CRL 40.633 og CRL 40.634) générait ikke har nogen vasodi1atorisk virkning, og at denne vi rk-ning, hvis den viser s i g (i en dosis pâ 3 mg pr. kg for CRL 40.634 og i en dosis pâ 6 mg pr. kg for CRL 40.624) er flygtig ©lier af kort varighed.
10
Ad intraduodenal vej pâ anæstetiseret hund blev LL 1656 admi-nistreret i doser svarende til henholdsvis 1/40, 1/20 og 1/10 af DL-50 for mus ad oral vej, og CRL 40.598 og CRL 40.634 blev administreret i forholdsvis svagere doser svarende til 1/70 af 15 DL-50 for forstnævnte og 1/44 af DL-50 for sidstnævnte. Man konstaterer, at efter intraduodenal administration er varighe-den af den perifere vasodi1atoriske virkning af CRL 40.598 og CRL 40.635 længere end af LL 1656, idet kinetikken af den vasodi 1atoriske virkning er folgende: 20
For LL 1656 viser virkningen sig 5 minutter efter admi nistra-tionen, og denne virkning nâr sit maksimum pâ 15 minutter, og den maksimale varighed er 60 til 90 minutter.
25 For CRL 40.598 fremkommer den vasodilatoriske virkning langs-ommere, idet den viser sig ca. 30 minutter efter injektionen, og denne virkning nâr sit maksimum 2 til 4 timer efter injektionen, og dens maksimale varighed er 5 timer.
30 For CRL 40.635 begynder den vasodilatoriske virkning 20 minutter efter injektionen, nâr sit maksimum pâ 30 til 60 minutter og varer mere end 2 timer.
Resultaterne i tabel III viser, at ad intraduodenal vej er CRL
35 40.598, CRL 40.635 og LL 1656 aktive, medens de ©vrige pro- dukter (CRL 40.624, CRL 40.633 og CRL 40.634) mangler vasodi-latorisk virkning, for variationen i 1ârarteriegennemstrom-ningen, som de fremkalder, er meget svag. I ©vrigt iagttager 10
DK 156395 B
man, at CRL 40.598 og CRL 40.635 ikke fremkalder nogen ændring i hudfarven (ore, tunge, trædepuder) selv ved den kraftigste vasodilation.
5 Sammenfattende viser de sammenlignende resultater at: (a) Produkterne fremstillet if0lge opfindelsen er perifere vasodi 1 atoriske midler, der er ligesâ intéressante terapeutisk som referenceproduktet, LL 1656, og de adskiller sig fra dette 10 ved en svagere toksicitet og en péri fer vasodilatorisk virk-ning af længere varighed, og (b) forbindelserne fremstillet ifolge sammenligni ngseksem-plerne, som med hensyn til struktur ligger meget nær ved for- 15 bindelserne fremstillet ifolge opfindelsen, mangler perifer vasodilatorisk virkning.
3. Antiaqqregerende virkning.
20 Man har ogsà konstateret, at forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen har en gavnlig antiaggregerende virkning pô blod-pladerne. Sâledes ændrer CRL 40.598 blodpladeaggregeringen ifolge ADP proven (adenosin diphosphat) i en dosis pâ 50 mg pr. kg pr. dag i fire dage hos rotte (middelhæmning 44%).
25 4. Kliniske prever.
Kliniske prever foretaget med forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen har givet gode resultater hos menneske ved 30 medicinske behandlinger, hvor man seger en vasodilation af blodkarrene. CRL 40.598 administreret i form af tabletter el-ler gelatinose piller (hver indeholdende 100 mg til 200 mg CRL 40.598) i en mængde af 2 til 3 tabletter eller piller pr. dag har sâledes muliggjort effektiv behandling af Raynaud's syg-35 dom, og administreret ad intravenos vej (injicerbar ampul indeholdende 50 mg til 100 mg CRL 40.598) i en mængde af 2 til 3 injektioner pr. dag har muliggjort en cérébral vasodilatorisk behandling.
11 DK 156395 B
TABEL I
A-C0-(CH2)3-B, HCl
Produkt Kode nr. A B F
— — 0H — —
Eksempel 1 CRL 40598 pyrrolidino 260°C
m .
. 0CH3
Eksempel 2 CRL 40655 H^CO-^y- pyrrolidino 170°C
W _
Eksempel 3 CRL 40624 βΕ N(C£H5)2 260°C
( s amme nli gning ) HO
(b) ^""^OH
OH
Eksempel 4 CRL 40633 H^CO-^y- pyrrolidino 270°C
(sammenligning) eller 3h (b) (c) HO^)
OH
*qqH^
Eksempel 5 CRL 40634 H0~C^" r pyrrolidino 177°C
(sammenligning) 3 (b) (d)______ _PCH3
FONZYLANE LL 1656 H3ca^V- pyrrolidino 192°C
(reference) OCH-^ (a)
Noter: (a) Produktet er aktivt som perifert vasodilatorisk middel (b) Produktet er inaktivt som perifert vasodilatorisk middel, (c) Produktet, hvis struktur ikke er blevet bestemt, kunne være en blanding af de to isomere, (d) Isomer af produktet fra eksempel 2,
12 DK 156395 B
TABEL II
Variation i paramétré efter intraven0s administra= til anæstetiseret hund. .
Produkt Dosis _Variationer i %_ mg/kg arterie= lârarterie= hjerte^ tryk gennemstromning frekvens CRL 40598 1,5 +9 +56 (a) +3 CRL 40635 1,5 +3 +38 (a) +2 CRL 40624 1,5 -5 +3 -5 CRL 40633 1,5 0 +5 +1 CRL 40634 1,5 +2 +10 0 LL 1656 1,5 0 +33 (¾) +5 CRL 40598 3 +10 +63 (a) 0 CRL 40635 3 .+5 +40 (a) +1 CRL 40624 3 -7 +1 -6 CRL 40633 3 +1 +8 -2
CRL 40634 3 -1 +30 (c) O
LL 1656 3 -2 +36 (b) +6 CRL 40598 6 +4 +63 (a) +3 CRL 40635 6 +2 +44 (a) +1 CRL 40624 6 -10 ' +26 (d) -8 CRL 40633 6 +2 +7 +1 CRL 40634 6 +1 +7 +2 LL 1656 6 -2 +39 (b) 0
Noter: (a) Varighed af virkning: 10 minutter (b) Varighed af virkning: 5 minutter (c) Varighed af virkning: 3 minutter (d) Varighed af virkning: 1 minut
13 DK 156395 B
TABEL III
Variation i paramétré efter intraduodenal administration til anæstetiseret iiund.
Produkt Dosis Variationer i %J
mg/kg artêrie= lârarterie= hjerte= tryk gennemstromning frekvens LL 1656 7 +2 +44 +7 LL 1656 14 -3,5 +73 +4,5 LL 1656 28 -4,5 +100 +6 CRL 40598 20 -2 +60 -8 CRL 40624 2Q 0+2 +1 CRL 40633 20 +1 +3 +2 CRL 40634 20 -1 +5 -1 CRL 40635 20 -2 +60 -8
Claims (2)
- DK 156395 B Patentkrav. Analogifremgangsmàde til fremstilling af et (3-pyrroiidinopro-5 pyl)-ketonderivat med den almene formel Λ-f ' ΓΛ ' ROH^ y—CO - CH2 - CH2 - CH2 - _ ' (1) 10 \ 0K hvor de
- 2 R’er er ens og er H eller CH3 » eller dets syreaddi-tionssalte eller kvaternære ammoniumssalte, k e n d e t e g ~ net ved, at man 1ader en forbindelse med formlen 15 /OR RO-O OH 20 hvor de 2 R'er er ens og er H eller CH3, reagere med 4-pyrro-1idino-butyronitri1 med formlen NC - CH, - CH, - CH, - N 25 2 2 2 ^_ 35 et vandfrit oplosningsmiddel i nærværelse af ZnCl2 eller Al013, hvorpâ man eventuelt lader den sâledes fremkomne for-bindelse reagere med en uorganisk eller organisk syre til dan-30 nelse af det tilsvarende syreadditionssalt eller med en kva-terniserende forbindelse som ICH3 eller C1CH3 til dannelse af det tilsvarende kvaternære ammoniumsalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3998277 | 1977-09-26 | ||
| GB3998277 | 1977-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK419178A DK419178A (da) | 1979-03-27 |
| DK156395B true DK156395B (da) | 1989-08-14 |
| DK156395C DK156395C (da) | 1990-01-08 |
Family
ID=10412559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK419178A DK156395C (da) | 1977-09-26 | 1978-09-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et (3-pyrrolidinopropyl)-ketonderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5495562A (da) |
| AU (1) | AU523963B2 (da) |
| BE (1) | BE870717A (da) |
| CA (1) | CA1126738A (da) |
| CH (1) | CH633774A5 (da) |
| DE (1) | DE2858813C2 (da) |
| DK (1) | DK156395C (da) |
| ES (1) | ES473689A1 (da) |
| FR (1) | FR2404003A1 (da) |
| IE (1) | IE47367B1 (da) |
| IT (1) | IT1108172B (da) |
| LU (1) | LU80277A1 (da) |
| NL (1) | NL190720C (da) |
| SE (1) | SE436277B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273776A (en) | 1980-01-30 | 1981-06-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antibacterial and antifungal derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones |
| FR2504136A1 (fr) * | 1981-04-15 | 1982-10-22 | Lafon Labor | (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-cetone et ses sels d'addition, utilisation en therapeutique et procede de preparation |
| DE3688917T2 (de) * | 1985-04-11 | 1994-02-10 | Nippon Kayaku Kk | Derivate eines Aminoketons. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2092133B1 (da) * | 1970-05-06 | 1974-03-22 | Orsymonde | |
| FR2134218A1 (en) * | 1971-04-27 | 1972-12-08 | Penciolelli Madeleine | Phloroglucinol aminoketones - vasodilators and antispasmodics |
-
1978
- 1978-09-14 FR FR7826464A patent/FR2404003A1/fr active Granted
- 1978-09-18 IE IE1883/78A patent/IE47367B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 SE SE7809916A patent/SE436277B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 DK DK419178A patent/DK156395C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 LU LU80277A patent/LU80277A1/xx unknown
- 1978-09-25 IT IT69202/78A patent/IT1108172B/it active
- 1978-09-25 CH CH997678A patent/CH633774A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 BE BE2057301A patent/BE870717A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 DE DE2858813A patent/DE2858813C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1978-09-26 JP JP11756078A patent/JPS5495562A/ja active Pending
- 1978-09-26 ES ES473689A patent/ES473689A1/es not_active Expired
- 1978-09-26 NL NL7809754A patent/NL190720C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 AU AU40195/78A patent/AU523963B2/en not_active Expired
- 1978-09-26 CA CA312,144A patent/CA1126738A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7809754A (nl) | 1979-03-28 |
| FR2404003A1 (fr) | 1979-04-20 |
| SE7809916L (sv) | 1979-03-27 |
| IE781883L (en) | 1979-03-26 |
| IT7869202A0 (it) | 1978-09-25 |
| BE870717A (fr) | 1979-03-26 |
| IT1108172B (it) | 1985-12-02 |
| AU4019578A (en) | 1980-04-03 |
| DK419178A (da) | 1979-03-27 |
| CH633774A5 (en) | 1982-12-31 |
| FR2404003B1 (da) | 1981-07-31 |
| CA1126738A (fr) | 1982-06-29 |
| DK156395C (da) | 1990-01-08 |
| AU523963B2 (en) | 1982-08-26 |
| NL190720B (nl) | 1994-02-16 |
| NL190720C (nl) | 1994-07-18 |
| DE2858813C2 (da) | 1993-07-01 |
| LU80277A1 (fr) | 1979-06-01 |
| SE436277B (sv) | 1984-11-26 |
| IE47367B1 (en) | 1984-03-07 |
| JPS5495562A (en) | 1979-07-28 |
| ES473689A1 (es) | 1979-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3029857C (en) | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| US10662189B2 (en) | PDE4 inhibitor | |
| AU2021105895A4 (en) | Lycoline B-aryl acrylate derivatives, preparation method and application thereof | |
| AU2020276005B2 (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| CA3140231C (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| JPH0154349B2 (da) | ||
| EP4482579A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| US2185220A (en) | Medicinal agent | |
| DK156395B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et (3-pyrrolidinopropyl)-ketonderivat | |
| CA3101977A1 (en) | Novel hif-1-alpha inhibitor, method of preparing the same, and pharmaceutical composition for preventing or treating angiogenesis-related eye disease containing the same as active ingredient | |
| JPS58159492A (ja) | コリナンテイン誘導体、その製造方法およびその用途 | |
| JP7498504B2 (ja) | 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用 | |
| EP4259148A1 (en) | Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp | |
| JPH0587064B2 (da) | ||
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| CA1148163A (en) | 4(or 3)-(3,4-dihydroxyphenyl)pyridines, their preparation and use as cardiotonics | |
| JPH0559117B2 (da) | ||
| JP2023506119A (ja) | 神経因性疼痛の治療におけるフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の使用 | |
| KR20130018623A (ko) | Ｎ1-고리아민-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 | |
| KR101919642B1 (ko) | 피페라진 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 인슐린 저항성의 치료에서 이의 용도 | |
| NO302364B1 (no) | Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse | |
| US5084469A (en) | New substituted benzothiazolinones | |
| RU2702751C1 (ru) | Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа | |
| JP2020531592A (ja) | 重水素化インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤及びその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |