CA1304996C - Procede pour faciliter la formation de diosomes en dispersion dans unephase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes - Google Patents
Procede pour faciliter la formation de diosomes en dispersion dans unephase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantesInfo
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Abstract
L'invention concerne un procédé pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans un milieu aqueux D, et pour améliorer simultanément la stabilité et le taux d'encapsulation desdits niosomes, ceux-ci étant constitués chacun d'un feuillet lipidique, ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet(s) encapsulant une phase aqueuse E, caractérisé par le fait qu'avant la formation desdits niosomes, on ajoute au(x) lipide(s) non-ionique(s) destiné(s) à constituer les feuillets des niosomes, au moins un cholestérol-phosphate sous forme acide libre ou neutralisée par un cation ammonium, alcalin ou alcalino-terreux, à raison de 1 à 40 en poids par rapport au poids total de la phase lipidique. L'invention concerne également les dispersions aqueuses de niosomes obtenues par la mise en oeuvre dudit procédé. Ces dispersions sont utilisables dans le domaine cosmétique, pharmaceutique et alimentaire.
Description
13~g~
PROCEDE POU~ FA~ILITER LA ~ORMATIO~ DE NIO~OMES EN DISPER-SION DANS ~NE PHASE AOUEUSE ET POUR AMELIORER LEUR STABILITE
ET LEU~ TAUX D'ENCAPSULATION, ET DISPERSIONS CORRESPONDANTES.
La présente invention concerne les dispersions aqueuses de niosomes, ces dispersions étant utilisables dans le domaine cosmétique, pharmaceutique et alimentaire. Elle a plus précisément pour objet un procédé pour faciliter la formation de ces niosomes et pour améliorer simultanément leur stabilité dans les dispersions aqueuses, ainsi que leur taux d'encapsulation.
On sait que certains lipides possèdent la propriété
de former, en présence d'eau, des phases mésomorphes dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cris-tallin et l'état liquide. Parmi les lipides qui donnent nais-sance à des phases mésomorphes, il a déjà été indiqué que certains peuvent gonfler en solution aqueuse pour former des sphérules dispersées dans le milieu aqueux, ces sphérules étant constituées pzr des couches multi-moléculaires et de préférer.ce des couches bi-moléculaires.
Dans le brevet français n 2 315 991, on a déjà
décrit des dispersions de sphérules lipidiques ; ces sphéru-les sont caractérisées par leur structure en feuillets cons-tituée de deux ou plusieurs couches lipidiques séparées les unes des autres par des couches de phase aqueuse ; elles peuvent ainsi servir à encapsuler, dans les compartiments aqueux compris entre les couches lipidiques,des substances actives hydrosolubles, par exemple pharmaceutiques ou cosmé-tiques, et à les protéger des conditions extérieures Les composés lipidiques utilisables pour constituer de telles sphérules peuvent être des composés ioniques, auquel cas on obtient des liposomes, ou des composés non-ioniques, auquel cas on obtient des niosomes.
La présente invention est limitée à la mise en oeuvre de niosomes.
Lorsque l'on prépare des niosomes, divers additi~s ~P
~3n499~6 peuvent être associés aux composés lipidiques non-ioniques, en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficiel-le des sphérules. On a cité, à cet égard, un certain nombre de ces additifs dans les brevets français 2 315 991, `5 2 485 921 et 2 490 504. On sait ainsi que, lorsque l'on veut diminuer la perméabilité des vésicules, on peut ajouter, aux composés lipidiques, des stérols, notamment du cholestérol, ces stérols augmentant la rigidité des multi-couches.
On sait également que l'incorporation de molécules à charges électriques dans les parois des niosomes affecte les propriétés de ces multi-couches. Le role des lipides chargés, tels que le dicétylphosphate, l'acide phosphatidique, les amines ou ammonium quaternaires à longues chaines hydro-carbsnees, est d'améliorer la stabilité des vésicules en prévenant leur floculation et, de ce fait, leur fusion, même en présence d'électrolytes, et de permettre l'augmentation du taux d'encapsulation de substances hydrosolubles en ac-croissant l'épaisseur des feuillets aqueux qui séparent les multi-couches lipidiques.
Pour les liposomes, il a, en outre, été mis en évi-dence, par A. Colombat et al, Biochimie(1q81), 63, 795-79S, que le cholestérol phosphate, c'est-à-dire, un ester hydro-phile du cholestérol, combine, d'une part, les effets d'un amphiphile chargé, à savoir d'augmenter la stabilité des liposomes et leur taux d'encapsulation, et, d'autre part, l'effet du cholestérol, à savoir de diminuer la perméabilité
des liposomes. On observe cependant que l'introduction de plus de 5~ en poids de lipides chargés dans la membrane vési-culaire entraine, soit une perméabilité forte aux solutés, soit une re-ristallisation du lipide chargé L'homme de mé-tier connaissait donc des liposomes, dont les feuillets lipi-diques contenaient du cholestérol phosphate, mais savait que l'usage de cet additif entrainerait des inconvénients.
I.a Société Déposante a maintenant découvert que, d'une façor, surprenante, les cholestérol phosphates ne pré-sen~aient pas les inconvénients précités lorsqu'ils sontasssciés à des niosomes et se distinguaient des autres li-pides chargés par le fait que l'on peut en introduire~usqu'à 40 % en poids dans la membrane lipidique, sans constater de recristallisation, et qu'à des pourcentages déjà élevés dans la membrane ( 10 % en poids), ils n'in-duisent qu'une faible perméabilité.
La présente invention a donc pour objet un procédé
pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans un ~ilieu aqueux D, et pour améliorer simultanément la sta-bilité et le taux d'encapsulation desdits niosomes, ceux-ci étar.t constitués chacun d'un feuillet lipidique, ou de plu-sieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit ~ou lesdits) feuillet(s) encapsulant une phace aqueuse E, caractérisé par le fait qu'avant la for-mation desdits niosomes, on ajoute au(x) lipide(s) non-ionique(s) destiné(s) à constituer les feuille c des nioso-mes, au moins un cholestérol-phosphate sous folme acide li-bre ou neutralisé par un cation ammorlium,alcalin ou alcalino-terreux, à
20 ra;s-~-,de 1 à 40~ en poids par rapporf au poids total de 12 phase lipidique. En pratique, le seuil maximal est fonction de la nature du lipide utilisé et il peut se situer entre 10 et 40 % en poids dans la phase lipidique des niosomes.
On utilise, de préférence, un cholesterol-phosphate acide d'ammonium, substitué ou non, de sodium ou de potassium.
Pour réaliser la dispersion dans la phase aqueuse D
des niosomes, on peut utiliser n'importe lequel des procédés antérieurement connus et décrits.
On peut, par exemple, utiliser le procédé, qui consiste à dissoudre les lipides dans un solvant volatil, à former un film mince de lipides sur les parois d'un fla-con par évaporation du solvant, à introduire dans ledit flacon la phase aqueuse E à encapsuler et à agiter le mélan-ge mécaniquement jusqu'à l'obtention de la dispersion de niosor!es à la tai]le désirée ; dans ce cas, les phases :~3~491~6 aqueuse_ D et E sont nécessairement identiques.
On peut aussi utiliser le procédé décrit dans le brevet fran-cais n 2 315 991, qui consiste à former une phase lamellaire plane par introduction de la phase aqueuse à encapsuler E dans le(s) lipide(s) non-ionique liquide(s), à une ternpérature --------------légèrement supérieure à la température de fusion des lipides, à ajouter ensuite à la phase lamellaire obtenue une phase aqueuse de dispersion D, qui peut être identique ou non à la phase aqueuse E, et à agiter énergiquement, par exemple mé-caniquement, pour obtenir le passage de la phase lamellaireplane à une dispersion, dans la phase aqueuse D, de niosomes encapsulant la phase aqueuse E. Selon les moyens utilisés pour ré21iser la dispersion (ultr2-disperseur,homogénéiseur et/ou ultrasons) et selon le temps d'agitation (de 15 minutes à quelques heures), on obtient des niosomes, dont le diamètre moyen varie de 0,025 à 5 microns environ.
Le procédé sus-indiqué convient particulièrement bien, lorsque l'on souhaite utiliser des niosomes multila-mellaires. D2ns ie cas où l'on désire des niosomes unilamel-laires, on peut uti~ser, pour leur préparation, le procédédécrit dans le brevet francais 2 543 018 ; selon ce procédé, on solubilise les lipides destinés à former le feuillet des niosomes dans au moins un solvant insoluble dans l'eau ; on conditionne la solution lipidique à l'état liquide, dans un récipient, à une pression P1 et à une température 1 ; on conditionne la phase aqueuse à encapsu-ler E à une pression P2 et à une température e2, et on injec-te la solution lipidique dans la phase aqueuse de telle sorte que le(s) solvant(s) de la solution lipidique se vapo-rise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phaseaqueuse, ladite injection étant réalisée avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P2 ét2nt inférieure à la pression Pl et à la tension de va-peur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes à la température ~2 ~3(~996 Comme indiqué ci-dessus, le cholestérol phosphate est ajouté à n'importe quel moment avant la formation des niosomes c'est-à-dire, lorsque l'on passe par la formation d'une phase lamellaire, soit avant la 05 préparation de ladite phase lamellaire, soit après.
Les lipides utilisés pour la préparation des sphé~ules sont des amphiphiles non-ioniques d'origine naturelle ou synthé-tique, comportant, par molécule, une ou plusieurs longue(s) chaîne(s) hydrocarbonée(s), (par exemple, une ou des longue(s) chaîne(s) hydrocarbo-née(s), saturée(s) ou insaturée(s), linéaire(s) ouramifiée(s), ayant notamment de 8 à 30 atomes de carbone, comme les chaînes oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isos-téarylique, laurique ou alcoylphényle), et un (ou plusieurs) groupement(s) hydrophile(s).
Your ces amphiphiles non-ioniques, on préfère que les groupes hydrophiles soient des groupes polyoxyéthylénés ou polyglycérolés, ou des groupes dérivant d'esters de polyols oxyéthylénés ou non ou encore des dérivés d'hydroxyamides. Avantageusement, ces composés lipidiques non-ioniques sont choisis dans le groupe formé par:
- les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, de formules respectives:
R-(ocH2-~H-c~2~=oH
I n OH
} ~
, ~a~96 et R~0-CH2~ OH
n etant une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramif iée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des o~ diols a longue chaîne;
- les éthers de polyglycérol, linéaires ou rarnifiés, comportant deux chaînes grasse;
- les alcools gras polyoxyéthylénés;
- les éthers de polyols;
- les stérols polyoxyéthylénés;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique, par exemple les cérébrosides;
- les hydroxyamides tels que ceux qui sont décrits dans la demande publiée de breve~ français 2, 588, 256 du lO
avril 1987 et qui sont représentés par la formule:
formule dans laquelle:
- Rl désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C21;
~ 4996 -6a-- R2 désigne un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, en C7-C31;
- COA designe un groupement choisi parmi les deux groupements suivants:
05 - un reste CON-B
.~
B étant un radical dériv~ d'amines primaires ou secondaires, mono- ou polyhydroxylées et R~ désignant un atome d'hydrogène ou un . radical.~éthy.le, éthyle ou hydroxyéthyle;
- COOZ, Z représentant le reste d'un polyol en C3-C7.
De façon connue, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules.
On citera, à cet égard, l'addition éventuelle des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, par exempls le cholestérol et 13~4~96 le ~-si-tostérol, des amines à longue chaîne, des hydroxy-alkylamines, des arnines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'amino-alcools à longue cha;:ne, de leurs sels, des e`sters phosphoriques d'alcools gras, par exemple le dicétyl-phosphate de sodium et des alkyl-sulfates, par exemple le cétylsulEate de sodium, des dérivés loniques des stérols autres que les cholestérol phosphates.
Avantageusement, on peut utiliser, pour constituer la dispersion de niosomes, de 0,5 à 25% en poids d'amphi-phile(s) non-ionique(s) par rapport au poids total de la dispersion de niosomes à obtenir.
On peut prévoir que les parois des sphérules renferment au moins une substance liposoluble active telle que, par exemple, un agent kératolytique comme l'acide rétinoique, un agent anti-inflammatoire comme le 17-valérate de ~-méthasone, ou un anti-oxydant comme la vitamine E et son acétate ou le palmitate d'ascorbyle, ce qui est particulièrement intéressant lorsqu'on envisage des applications topiques.
On peut aussi prévoir que la phase aqueuse E à
encapsuler dans les sphérules soit une solution aqueuse de substance active, de préference isoosmotique par rapport à
la phase D de la dispersion. Les phases D et E peuvent être identiques.
Pour une composition cosmétique, la phase aqueuse E encapsulée dans les niosomes peut contenir, par exemple, au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaérythri-tol, l'inositol, l'acide pyrrolidone-carboxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiel, tels que la dihydroxyacétone, l'érythrulose, le glycéraldéhyde, les ~-dialdéhydes, tels que l'aldéhyde tartrique, éven-tuellement associés à des colorants; des agents anti-solaires hydrosolubles; des anti-perspirants;
13~4996 des déodorants; des astringents; des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires; des extraits de tissus d'animaux ou végétaux;
des eaux parfumées; des colorants hydrosolubles; des agents anti-pelliculaires; des agents anti.-séborrhéiques; des oxydants tels que l'eau oxygénée et des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels.
Dans le cas d'une composition utilisable en pharmacie, la phase aqueuse E encapsulée dans les niosomes contient, de préférence, au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, tels que la superoxyde dismutase, les vaccins, les anti-inflammatoires, tels que l'hydrocortisone, les antibiotiques et les bactéricides.
On peut également prévoir que la phase aqueuse D
entourant les niosomes contienne au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D.
Cet-te phase liquide non miscible à l'eau peut être une huile ou un constituant pris dans le groupe formé par les hydrocarbures, les carbures halogénés, les polysiloxanes, les esters d'acides organiques, les éthers et polyéthers.
Avantageusemen-t, la quantité de phase liquide non miscible à
l'eau, dispersée dans la phase aqueuse D, est comprise entre
PROCEDE POU~ FA~ILITER LA ~ORMATIO~ DE NIO~OMES EN DISPER-SION DANS ~NE PHASE AOUEUSE ET POUR AMELIORER LEUR STABILITE
ET LEU~ TAUX D'ENCAPSULATION, ET DISPERSIONS CORRESPONDANTES.
La présente invention concerne les dispersions aqueuses de niosomes, ces dispersions étant utilisables dans le domaine cosmétique, pharmaceutique et alimentaire. Elle a plus précisément pour objet un procédé pour faciliter la formation de ces niosomes et pour améliorer simultanément leur stabilité dans les dispersions aqueuses, ainsi que leur taux d'encapsulation.
On sait que certains lipides possèdent la propriété
de former, en présence d'eau, des phases mésomorphes dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cris-tallin et l'état liquide. Parmi les lipides qui donnent nais-sance à des phases mésomorphes, il a déjà été indiqué que certains peuvent gonfler en solution aqueuse pour former des sphérules dispersées dans le milieu aqueux, ces sphérules étant constituées pzr des couches multi-moléculaires et de préférer.ce des couches bi-moléculaires.
Dans le brevet français n 2 315 991, on a déjà
décrit des dispersions de sphérules lipidiques ; ces sphéru-les sont caractérisées par leur structure en feuillets cons-tituée de deux ou plusieurs couches lipidiques séparées les unes des autres par des couches de phase aqueuse ; elles peuvent ainsi servir à encapsuler, dans les compartiments aqueux compris entre les couches lipidiques,des substances actives hydrosolubles, par exemple pharmaceutiques ou cosmé-tiques, et à les protéger des conditions extérieures Les composés lipidiques utilisables pour constituer de telles sphérules peuvent être des composés ioniques, auquel cas on obtient des liposomes, ou des composés non-ioniques, auquel cas on obtient des niosomes.
La présente invention est limitée à la mise en oeuvre de niosomes.
Lorsque l'on prépare des niosomes, divers additi~s ~P
~3n499~6 peuvent être associés aux composés lipidiques non-ioniques, en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficiel-le des sphérules. On a cité, à cet égard, un certain nombre de ces additifs dans les brevets français 2 315 991, `5 2 485 921 et 2 490 504. On sait ainsi que, lorsque l'on veut diminuer la perméabilité des vésicules, on peut ajouter, aux composés lipidiques, des stérols, notamment du cholestérol, ces stérols augmentant la rigidité des multi-couches.
On sait également que l'incorporation de molécules à charges électriques dans les parois des niosomes affecte les propriétés de ces multi-couches. Le role des lipides chargés, tels que le dicétylphosphate, l'acide phosphatidique, les amines ou ammonium quaternaires à longues chaines hydro-carbsnees, est d'améliorer la stabilité des vésicules en prévenant leur floculation et, de ce fait, leur fusion, même en présence d'électrolytes, et de permettre l'augmentation du taux d'encapsulation de substances hydrosolubles en ac-croissant l'épaisseur des feuillets aqueux qui séparent les multi-couches lipidiques.
Pour les liposomes, il a, en outre, été mis en évi-dence, par A. Colombat et al, Biochimie(1q81), 63, 795-79S, que le cholestérol phosphate, c'est-à-dire, un ester hydro-phile du cholestérol, combine, d'une part, les effets d'un amphiphile chargé, à savoir d'augmenter la stabilité des liposomes et leur taux d'encapsulation, et, d'autre part, l'effet du cholestérol, à savoir de diminuer la perméabilité
des liposomes. On observe cependant que l'introduction de plus de 5~ en poids de lipides chargés dans la membrane vési-culaire entraine, soit une perméabilité forte aux solutés, soit une re-ristallisation du lipide chargé L'homme de mé-tier connaissait donc des liposomes, dont les feuillets lipi-diques contenaient du cholestérol phosphate, mais savait que l'usage de cet additif entrainerait des inconvénients.
I.a Société Déposante a maintenant découvert que, d'une façor, surprenante, les cholestérol phosphates ne pré-sen~aient pas les inconvénients précités lorsqu'ils sontasssciés à des niosomes et se distinguaient des autres li-pides chargés par le fait que l'on peut en introduire~usqu'à 40 % en poids dans la membrane lipidique, sans constater de recristallisation, et qu'à des pourcentages déjà élevés dans la membrane ( 10 % en poids), ils n'in-duisent qu'une faible perméabilité.
La présente invention a donc pour objet un procédé
pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans un ~ilieu aqueux D, et pour améliorer simultanément la sta-bilité et le taux d'encapsulation desdits niosomes, ceux-ci étar.t constitués chacun d'un feuillet lipidique, ou de plu-sieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit ~ou lesdits) feuillet(s) encapsulant une phace aqueuse E, caractérisé par le fait qu'avant la for-mation desdits niosomes, on ajoute au(x) lipide(s) non-ionique(s) destiné(s) à constituer les feuille c des nioso-mes, au moins un cholestérol-phosphate sous folme acide li-bre ou neutralisé par un cation ammorlium,alcalin ou alcalino-terreux, à
20 ra;s-~-,de 1 à 40~ en poids par rapporf au poids total de 12 phase lipidique. En pratique, le seuil maximal est fonction de la nature du lipide utilisé et il peut se situer entre 10 et 40 % en poids dans la phase lipidique des niosomes.
On utilise, de préférence, un cholesterol-phosphate acide d'ammonium, substitué ou non, de sodium ou de potassium.
Pour réaliser la dispersion dans la phase aqueuse D
des niosomes, on peut utiliser n'importe lequel des procédés antérieurement connus et décrits.
On peut, par exemple, utiliser le procédé, qui consiste à dissoudre les lipides dans un solvant volatil, à former un film mince de lipides sur les parois d'un fla-con par évaporation du solvant, à introduire dans ledit flacon la phase aqueuse E à encapsuler et à agiter le mélan-ge mécaniquement jusqu'à l'obtention de la dispersion de niosor!es à la tai]le désirée ; dans ce cas, les phases :~3~491~6 aqueuse_ D et E sont nécessairement identiques.
On peut aussi utiliser le procédé décrit dans le brevet fran-cais n 2 315 991, qui consiste à former une phase lamellaire plane par introduction de la phase aqueuse à encapsuler E dans le(s) lipide(s) non-ionique liquide(s), à une ternpérature --------------légèrement supérieure à la température de fusion des lipides, à ajouter ensuite à la phase lamellaire obtenue une phase aqueuse de dispersion D, qui peut être identique ou non à la phase aqueuse E, et à agiter énergiquement, par exemple mé-caniquement, pour obtenir le passage de la phase lamellaireplane à une dispersion, dans la phase aqueuse D, de niosomes encapsulant la phase aqueuse E. Selon les moyens utilisés pour ré21iser la dispersion (ultr2-disperseur,homogénéiseur et/ou ultrasons) et selon le temps d'agitation (de 15 minutes à quelques heures), on obtient des niosomes, dont le diamètre moyen varie de 0,025 à 5 microns environ.
Le procédé sus-indiqué convient particulièrement bien, lorsque l'on souhaite utiliser des niosomes multila-mellaires. D2ns ie cas où l'on désire des niosomes unilamel-laires, on peut uti~ser, pour leur préparation, le procédédécrit dans le brevet francais 2 543 018 ; selon ce procédé, on solubilise les lipides destinés à former le feuillet des niosomes dans au moins un solvant insoluble dans l'eau ; on conditionne la solution lipidique à l'état liquide, dans un récipient, à une pression P1 et à une température 1 ; on conditionne la phase aqueuse à encapsu-ler E à une pression P2 et à une température e2, et on injec-te la solution lipidique dans la phase aqueuse de telle sorte que le(s) solvant(s) de la solution lipidique se vapo-rise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phaseaqueuse, ladite injection étant réalisée avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P2 ét2nt inférieure à la pression Pl et à la tension de va-peur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes à la température ~2 ~3(~996 Comme indiqué ci-dessus, le cholestérol phosphate est ajouté à n'importe quel moment avant la formation des niosomes c'est-à-dire, lorsque l'on passe par la formation d'une phase lamellaire, soit avant la 05 préparation de ladite phase lamellaire, soit après.
Les lipides utilisés pour la préparation des sphé~ules sont des amphiphiles non-ioniques d'origine naturelle ou synthé-tique, comportant, par molécule, une ou plusieurs longue(s) chaîne(s) hydrocarbonée(s), (par exemple, une ou des longue(s) chaîne(s) hydrocarbo-née(s), saturée(s) ou insaturée(s), linéaire(s) ouramifiée(s), ayant notamment de 8 à 30 atomes de carbone, comme les chaînes oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isos-téarylique, laurique ou alcoylphényle), et un (ou plusieurs) groupement(s) hydrophile(s).
Your ces amphiphiles non-ioniques, on préfère que les groupes hydrophiles soient des groupes polyoxyéthylénés ou polyglycérolés, ou des groupes dérivant d'esters de polyols oxyéthylénés ou non ou encore des dérivés d'hydroxyamides. Avantageusement, ces composés lipidiques non-ioniques sont choisis dans le groupe formé par:
- les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, de formules respectives:
R-(ocH2-~H-c~2~=oH
I n OH
} ~
, ~a~96 et R~0-CH2~ OH
n etant une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramif iée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des o~ diols a longue chaîne;
- les éthers de polyglycérol, linéaires ou rarnifiés, comportant deux chaînes grasse;
- les alcools gras polyoxyéthylénés;
- les éthers de polyols;
- les stérols polyoxyéthylénés;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique, par exemple les cérébrosides;
- les hydroxyamides tels que ceux qui sont décrits dans la demande publiée de breve~ français 2, 588, 256 du lO
avril 1987 et qui sont représentés par la formule:
formule dans laquelle:
- Rl désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C21;
~ 4996 -6a-- R2 désigne un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, en C7-C31;
- COA designe un groupement choisi parmi les deux groupements suivants:
05 - un reste CON-B
.~
B étant un radical dériv~ d'amines primaires ou secondaires, mono- ou polyhydroxylées et R~ désignant un atome d'hydrogène ou un . radical.~éthy.le, éthyle ou hydroxyéthyle;
- COOZ, Z représentant le reste d'un polyol en C3-C7.
De façon connue, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules.
On citera, à cet égard, l'addition éventuelle des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, par exempls le cholestérol et 13~4~96 le ~-si-tostérol, des amines à longue chaîne, des hydroxy-alkylamines, des arnines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'amino-alcools à longue cha;:ne, de leurs sels, des e`sters phosphoriques d'alcools gras, par exemple le dicétyl-phosphate de sodium et des alkyl-sulfates, par exemple le cétylsulEate de sodium, des dérivés loniques des stérols autres que les cholestérol phosphates.
Avantageusement, on peut utiliser, pour constituer la dispersion de niosomes, de 0,5 à 25% en poids d'amphi-phile(s) non-ionique(s) par rapport au poids total de la dispersion de niosomes à obtenir.
On peut prévoir que les parois des sphérules renferment au moins une substance liposoluble active telle que, par exemple, un agent kératolytique comme l'acide rétinoique, un agent anti-inflammatoire comme le 17-valérate de ~-méthasone, ou un anti-oxydant comme la vitamine E et son acétate ou le palmitate d'ascorbyle, ce qui est particulièrement intéressant lorsqu'on envisage des applications topiques.
On peut aussi prévoir que la phase aqueuse E à
encapsuler dans les sphérules soit une solution aqueuse de substance active, de préference isoosmotique par rapport à
la phase D de la dispersion. Les phases D et E peuvent être identiques.
Pour une composition cosmétique, la phase aqueuse E encapsulée dans les niosomes peut contenir, par exemple, au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaérythri-tol, l'inositol, l'acide pyrrolidone-carboxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiel, tels que la dihydroxyacétone, l'érythrulose, le glycéraldéhyde, les ~-dialdéhydes, tels que l'aldéhyde tartrique, éven-tuellement associés à des colorants; des agents anti-solaires hydrosolubles; des anti-perspirants;
13~4996 des déodorants; des astringents; des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires; des extraits de tissus d'animaux ou végétaux;
des eaux parfumées; des colorants hydrosolubles; des agents anti-pelliculaires; des agents anti.-séborrhéiques; des oxydants tels que l'eau oxygénée et des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels.
Dans le cas d'une composition utilisable en pharmacie, la phase aqueuse E encapsulée dans les niosomes contient, de préférence, au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, tels que la superoxyde dismutase, les vaccins, les anti-inflammatoires, tels que l'hydrocortisone, les antibiotiques et les bactéricides.
On peut également prévoir que la phase aqueuse D
entourant les niosomes contienne au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D.
Cet-te phase liquide non miscible à l'eau peut être une huile ou un constituant pris dans le groupe formé par les hydrocarbures, les carbures halogénés, les polysiloxanes, les esters d'acides organiques, les éthers et polyéthers.
Avantageusemen-t, la quantité de phase liquide non miscible à
l'eau, dispersée dans la phase aqueuse D, est comprise entre
2 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) des niosomes par rapport à la (ou aux) phase(s) liqui.de(s) non miscible(s) à l'eau, dispersée(s), étant comprise entre 0,02/1 et 10/1.
L'huile utilisée pour être dispersée dans la phase aqueuse D est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, notamment les triglycérides liquides, et les esters d'acides gras et d'alcools rarnifiés de formule R4-COOR5, formule dans laquelle R4 représente le reste d'un acide gras supérieur 13~96 g comportant de 7 à lg atomes de carbone et R5 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone. Dans un tel cas, si L'huile est un ester d'acides gras et de polyols, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de maîs, de soja, de courge, de pépins de raisins, de jojoba, de sésame, d'amandes douces et le tri-caprocaprylate de glycérol; si, au contraire, l'huile est un ester d'acides gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ladite huile soit l'huile de Purcellin.
Pour constituer la phase liguide non miscible à
l'eau, on peut encore avantageusement choisir l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène, la perfluoro-tributylamine, le perfluorodécahydronaphtalène et l'huile de silicone volatile.
On peut également prévoir que la phase aqueuse D, qui entoure les niosomes, contienne au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les aromes, les parfums, les filtres anti-solaires et les colorants, ceux de ces adjuvants qui sontliposolubles pouvant etre dissous dans la phase liquide non miscible à l'eau dispersee dans la phase aqueuse D, au cas où on utilise une telle dispersion.
Si le liquide non miscible à l'eau dispersé
rajouté dans la phase aqueuse continue, qui entoure les niosomes, doi-t contenir des adjuvants dissous, la dissolution de ces adjuvants est réalisée avant d'effectuer la dispersion.
De tels adjuvants peuvent etre, par exemple, des filtres anti-solaires, tels que le paradiméthylamino ben~oate de 2-éthyl hexyle ou des substances destinees à
améliorer l'état des peaux sèches ou séniles, en particulier des insaponifiables -tels que des insaponifiables de soja, d'avocat, des tocophérols, des vitamines E, F, des anti-13~4996 - 9a -oxidants.
La dispersion d'huile dans l'eau qui constitue le milieu ex-terne de la dispersion de niosomes peut con-tenir au moins un additif, notamment un gélifiant ou un parfum.
L'additif est ajouté à la dispersion en même temps que l'huile. Le gélifiant peut être introduit à une concentration variant entre 0,1 et 2%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulo e;
~3~4'~6 los d~rivés d~al~ues; les acides polyacryliques réticulés ; les gommes naturelles. On préfère utiliser, ~ titre de ~lifiants,~
___________________________________________ _____________________ _,,_ l'hydroxyéthylcellulose, l'acide polyacrylique réticule vendu par la société COODRIC~ sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940", le satiagum ou encore l'adragante.
Quand on réalise une composition comportant une dis-persion de liquide(s) non miscible(s) à l'eau, on constate que cette dispersion est stable sans utilisation d'émulsionnant.
'~ présente invention a donc également pour objet une disper-sion de niosomes dans un milieu aqueux D, lesdits niosomes étant cons-titués chacun d'un feuillet lipidique ou de plusieurs feuillets lipidi-ques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet(s) encap-sulant une phase aqueuse E, caractérisée par le fait qu'elle est obtenue par le procédé tel que ci-dessus défini.
La dispersion selon l'invention peut comporter, dans le milieu aqueux D, des sphérules de plusieurs types ; dans ce cas, on peut préparer séparément chaque type de sphérules et mélanger ensuite les différentes dispersions obtenues. On peut ainsi ajouter, à une dispersion de niosomes obtenue par le procédé selon l'invention, une dispersion de liposomes d'un quelconque type connu dans l'état de la technique.
On va donner ci-après quelques exemples de prépara-tion mettant en oeuvre l'invention et quelques exemples de formulation illustrant l'utilisation des dispersions de sphé-rules selon l'invention.
La préparation des formules cosmétiques ou pharma-ceutiques données dans les exemples ci-dessous s'effectue en une ou deux phases.
Dans une première phase, on fabrique une dispersion aqueuse selon le procédé décrit dans le brevet fran~ais 2 315 991 (exemples 1 à 3). La dispersion aqueuse de sphéru-les lipidiques est préparée à partir :
- d'un lipide amphiphile non ionique, - du cholestérol phosphate, utilisé seul ou associé
* (mar~ue de con~e) ,~
13(~4996 au cholestérol, - de substances cosmétiques actives de nature lipo-soluble et/ou hydrosoluble et d'eau déminéralisée, Dans une deuxième phase facultative, s~lon le carac-tère cosmétique ou pharmaceutique de la formulation, on pourra ajouter de l'huile dans le milieu externe, de façon a former un système huile dans eau selon le procédé décrit dans les bre-vets français numéros 2 485 921 et 2 532 191. On pourra éga-~ 3~499~6 12lement ajouter différents additifs cosmétiques ou pha~ceutiques.
XEMPLE 1 : CREME DE SOINS POUR PEAUX SECHES
leme phase :
Dans un becher~en acier inoxydable, on pèse les produits suivants :
- lipide amphiphile non ionique de formule ~-~OCH2-CH ~ OH
dans laquelle R est un radical he~adécvle et n a une valeur sta-tisti~ue ~oyenne égale ~ 3.............. 4,00 g - choiesterol;............................ 2,00 g On réalise le mélange de ces deux produits par fu-sion à la température de 110C sous atmosphère d'azote. Puis, on ramène la température du mélange fondu à 90C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisée et on homogénéise le mélange obte-nu à la température de 90C.
A cette même température, on ajoute 2 g de choles-térol phosphate (forme acide) et l'on homogénéise le mélange jusqu'à la disparition totale des cristaux lipidiques non associés, que l'on contrôle par examen au microscope optique en lumière polarisée.
On ajoute alors :
- parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur) ........................ 0,30 g - glycérine............................... 5,00 g - eau déminéralisée....................... 25,50 g 3G A la température de 70C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,5 mi-cron .
* (mI~e de cm~e) "~
" ,. g, 13¢4C~96 2ème ph _ :
On ajoute au melange ci-dessus les produits suivants:
- huile d'amandes douces................... 5,00 g - Cét`iol LC commercialise par la société
HENKEL (mélange d'esters d'acides C8-C10 et d'alcools gras C12-C18)..--.- 10-00 g ^ On soumet le tout ~ l'action d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que les globules d'huile aient un diamètre moyen d'environ 1 micron.
On ajoute enfin les additifs suivants:
- Parfum................................... 0,40 g - Acide polyacrylique réticulé vendu par la Société GOODRICH sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940"............... 0,40 g - Triéthanolamine.......................... 0,40 g - Eau déminéralisée........................ 25,00 g Il est à noter que cette composition reste stable pendant un délai supérieur à 2 ans.
Cette crème, appliquée en utilisation topique une fois par jour sur des sujets à peau sèche, donne des résultats satisfaisants après 20 jours d'application.
~3~99~i EXE~PLE 2 - CONCENTRE POUR PEAUX IRRITEES
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants :
- lipide amphiphile non ionique de formule R ~ ~2-C ~ H
dans laquelle R est un radical hexa-décylee~ n a une valeur statistique moyenne égale à 3...................... 7,60 g - cholestérol............................ 7,60 g On réalise le mélange de ces deux produits par fusicn à la température de 110C sous atmosphère d'azote, puis on ramène la température du mélange fondu à 90C.
On ajoute 40 g d'eau déminéralisée et 5 g de gly-cérine. On homogénéise le mélange obtenu à la température de ~CC et on ajoute 0,8 g de cholestérol phosphate (forme acide).
On homogénéise le mélange jusqu'à disparition tota-le des cristaux lipidiques non associés, que l'on controlepar examen au microscope optique en lumière polarisée.
On ajoute alors les produits suivants :
- parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur)........................ 0,30 g - eau déminéralisée...................... 38,70 A la température de 70C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type r'Virtis"
jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit d'environ 0,3 micron.
Il est à noter que cette composition reste stable pendant un délai supérieur à 2 ans.
Cette crème, utilisée en application topique deux fois par jour sur des sujets ayant une peau acnéique irritée, diminue l'irritation après une ou deux semaines d ' apl 1 iCatiOn .
13(~996 EXE~LF 3 : LAIT POUR LE SOIN DES PEAU IRRITEES
lère phase de préparation :
_________________________ Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants :
- Lipide amphiphile non ionique de formule :
R'-CH-O ~ CH2-jCH-O ~ H
d-n- laquelle ~est un radical dodécyle ;
R' est un mélange équimolaire des radicaux tétradécyle et he~adécyle, et n a une valeur statistique moyenne déterminée par résonance magné-tique nucléaire comme étant égale à 5,5........................... 3,8 g 20 - Ch-~estérol phosphate (forme acide).................. 0,2 g On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à 90C. On ajoute 10 g d'eau déminéralisée et on homogGnéise le mélange obtenu à 90C.
On ajoute alors les produits suivants :
25 - parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur~....... 0,30 g - gly~erine........................................... 5,00 g - eau déminéralisée................................... 50,70 g A 40C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type l'Virtis" jusqu'à ce que la tail-le mcyenne des sphérules obtenues soit de 0,2 micron.
2ème phase de préparation :
_________________________ On ajoute à la dispersion aqueuse ci-dessus obtenue 15 g _'h~e de sésame On soumet le tout à l'action de l'ul-trac sperseur "Virtis" jusqu'à ce que les globules d'huile 13(~996 aient u-. diamètre moyen d'environ 1 micron.
On ajoute enfin les substances suivantes :
- Par.um.......... ....... . .......................... 0,40 g - Acide polyacrylique réticulé vendu par la société GOODRICH sous la dénomination comGerciale "CARBOPOL 940"........................... 0,40 g - Triethanolamine ..................................... 0,40 g - Eau déminéralisée.... ....................... 13,8 g Ce lait, utilisé en application topique deux fois par jour sur des sujets ayant une peau irritée, diminue l'irritation après deux semaines d'application.
EXEMPLE 4 : LAIT POUR LE TRAITEMENT DES PEA~X SECHES
lère phase de préparation :
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produ- s suivants :
- Lip-_`e amphiphile non-ionique uti-lisc à l'exemple 3................................... 4,8 g - Cho estérol phosphate ~forme acide).................. 3,2 g On réalise le mélange de ces deux pro-duits par fusion à 95C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisee.
On homogénéise le mélange obtenu à 90C.
On ajoute alors les produits suivants :
5 - parc~ydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur). .................................... 0,3 g - glycérine..... ................... ......... 5,0 g - eau déminéralisée. ..... ................... 36,7 g A 40C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit de 0,2 micron 2ème phase de preparation :
On ajoute à la dispersion aqueuse ci-dessus obtenue 15 g -'huile de sésame On soumet le tout à l'action de l'ul-130'~996 tradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que les globules d'huile aient un diamè-tre moyen d'environ l micron.
On ajoute enfin les substances suivantes:
- Parfum............................................. 0,40 g - Acide polyacrylique réticulé vendu par la Société GOODRICH sous la dénomina-tion commerciale "CARBOPOL 940"......................... 0,40 g - Tri-éthanolamine................................... 0,40 g - Eau déminéralisée.................................. 13,80 g Ce lait, utilisé en application topique une fois par jour sur des suje-ts ayant une peau sèche, permet d'obtenir une amélioration sensible de l'état de la peau après deux semaines d'application.
EXEMPLE 5: CREME DE SOINS POUR PEAUX ACNEIQUES
Toute la préparation de cette crème a été
effectuée à la lumière jaune d'une lampe à vapeur de sodium.
lère phase de préparation:
Dans un ballon rond de l litre, on dissout, dans 200 ml d'un mélange solvant (chloroforme/méthanol dans le rapport l/l), les produits suivants.
- Lipide non ionique de formule R (O-CH2 _ CH ) OH
¦ n dans laquelle R est un radical hexadécyle et n a une valeur statistique moyenne égal à 3............................................. 3,8 g - Cholestérol........................................ 3,8 g - Cholestérol phosphate (forme acide)................ 0,4 g ~30499~;
- Acide rétinoique commercialisé par la Société ROCTIE sous la dénomination commerciale "TRETINOINE"........................................ 0,025g On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe à palettes pendant 1 heure.
On met en contact l'association de lipides obtenue avec 20 g d'eau déminéralisée mélangée à 3 g de glycérine~
On homogénéise à 80C le mélange obtenu.
On ajoute alors 0,3 g de parahydroxybenzoate de méthyle (stabillsateur) dissous dans 38,675 g d'eau déminé-ralisée.
A 60C, on homogenéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit d'environ 0,3 micron.
2 _ phase de préparation:
On ajoute alors 15 g de tricaprocaprylate de glycérol. On soumet le tout à l'action de l'ultradisperseur "Virtis" de facon que la phase externe de la dispersion d'huile présente des globules, dont le diamètre moyen est d'environ 1 micron.
On ajoute enfin les substances suivantes:
- Parfum.............................................. 0,4 g - Acide polyacrylique réticulé vendu par la société GOODRICH sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940".......................... 0,4 g - Triéthanolamine..................................... 0,4 g - Eau démineralisée................................... 13,8 g Cette crème, utilisée en application topique une ou deux fois par jour sur des sujets à peau acnéique, permet de constater une amélioration sensible après deux semaines d'applica-tion.
~3g~4996 EXEMPLE _ : PREPARATION VESICULAIRE DE CORTICOIDES
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants:
- Lipide amphiphile non-ionique utilisé dans l'exemple 3............................................. 7,6 g - Cholestérol phosphate (forme acide)... ~........... 0,4 g - 17-valérate de ~methasone (produit commercia-lisé par la société LARKS)....................... . 0,08g On réalise le mélange de ces trois produits par fusion à 90C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisée. On homogénéise le mélange obtenu à 90 C.
On ajoute alors les produits suivants:
- Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur).......... 0,3 g - Glycérine......................................... 5,0 g - Eau déminéralisée................................ 52,02g A 40 C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,2 micron.
On ajoute enfin les produits suivants:
- Acide polyacrylique réticulé vendu par la société GOODRICH sous la dénomination com-merciale "CARBOPOL 940"........................... 0,4 g - Triéthanolamine................................... 0,4 g - Eau déminéralisée................................ 13,8 g Cette préparation, utilisée en applica-tion topique, deux fois par jour sur des sujets présentant une dermatose, permet de constater une amélioration sensible après quelques jours d'application.
EXEMPLE 7: DISPERSION AQUEUSE DE VESICULES LIPIDIQUES
Dans un ballon rond de 1 litre, on dissout, dans 200 ml de solvant (chloroforme/méthanol dans le rapport ~3C4996 1/1), les produits suivants:
- Lipide amphiphile non-ionique utilisé dans l'exemple 3....................................... 7,6 g - Cholestérol phosphate (forme acide)............... 0,4 g - Acétate d'~tocophérol (produit commercialisé par la sociéte ROCHE)................................. 0,2 g - ~tocophérol (produit commercialisé par la société ROC~IE)................................... 0,2 g - Palmitate d'ascorbyle (produit commercialisé
par la socié-té ROCHE)............................ 0,4 g On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe a palettes pendan-t 1 heure.
On met en con-tact l'association de lipides obtenue 15 avec 20 g d'eau déminéralisée et on homogénéise le mélange ob-tenu à 90C.
On ajoute alors les produits suivants:
- Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur).... 0,3 g - Glycérine.......................................... 5,0 g - Eau déminéralisée................................. 51,3 g A 40C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,2 micron.
On ajoute enfin les produits suivants:
- Acide polyacrylique réticulé vendu par la société GOODRICH sous la dénomination commer-ciale "CARBOPOL 940"............................... 0,4 g - Triéthanolamine.................................... 0,4 g - Eau déminéralisée................................. 13,8 g Cette dispersion, utilisée en application topique une fois par jour sur des sujets ayant une peau présentant certains signes de vieillissement, donne des résultats satisfaisants après quatre semaines d'application.
L'huile utilisée pour être dispersée dans la phase aqueuse D est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, notamment les triglycérides liquides, et les esters d'acides gras et d'alcools rarnifiés de formule R4-COOR5, formule dans laquelle R4 représente le reste d'un acide gras supérieur 13~96 g comportant de 7 à lg atomes de carbone et R5 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone. Dans un tel cas, si L'huile est un ester d'acides gras et de polyols, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de maîs, de soja, de courge, de pépins de raisins, de jojoba, de sésame, d'amandes douces et le tri-caprocaprylate de glycérol; si, au contraire, l'huile est un ester d'acides gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ladite huile soit l'huile de Purcellin.
Pour constituer la phase liguide non miscible à
l'eau, on peut encore avantageusement choisir l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène, la perfluoro-tributylamine, le perfluorodécahydronaphtalène et l'huile de silicone volatile.
On peut également prévoir que la phase aqueuse D, qui entoure les niosomes, contienne au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les aromes, les parfums, les filtres anti-solaires et les colorants, ceux de ces adjuvants qui sontliposolubles pouvant etre dissous dans la phase liquide non miscible à l'eau dispersee dans la phase aqueuse D, au cas où on utilise une telle dispersion.
Si le liquide non miscible à l'eau dispersé
rajouté dans la phase aqueuse continue, qui entoure les niosomes, doi-t contenir des adjuvants dissous, la dissolution de ces adjuvants est réalisée avant d'effectuer la dispersion.
De tels adjuvants peuvent etre, par exemple, des filtres anti-solaires, tels que le paradiméthylamino ben~oate de 2-éthyl hexyle ou des substances destinees à
améliorer l'état des peaux sèches ou séniles, en particulier des insaponifiables -tels que des insaponifiables de soja, d'avocat, des tocophérols, des vitamines E, F, des anti-13~4996 - 9a -oxidants.
La dispersion d'huile dans l'eau qui constitue le milieu ex-terne de la dispersion de niosomes peut con-tenir au moins un additif, notamment un gélifiant ou un parfum.
L'additif est ajouté à la dispersion en même temps que l'huile. Le gélifiant peut être introduit à une concentration variant entre 0,1 et 2%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulo e;
~3~4'~6 los d~rivés d~al~ues; les acides polyacryliques réticulés ; les gommes naturelles. On préfère utiliser, ~ titre de ~lifiants,~
___________________________________________ _____________________ _,,_ l'hydroxyéthylcellulose, l'acide polyacrylique réticule vendu par la société COODRIC~ sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940", le satiagum ou encore l'adragante.
Quand on réalise une composition comportant une dis-persion de liquide(s) non miscible(s) à l'eau, on constate que cette dispersion est stable sans utilisation d'émulsionnant.
'~ présente invention a donc également pour objet une disper-sion de niosomes dans un milieu aqueux D, lesdits niosomes étant cons-titués chacun d'un feuillet lipidique ou de plusieurs feuillets lipidi-ques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet(s) encap-sulant une phase aqueuse E, caractérisée par le fait qu'elle est obtenue par le procédé tel que ci-dessus défini.
La dispersion selon l'invention peut comporter, dans le milieu aqueux D, des sphérules de plusieurs types ; dans ce cas, on peut préparer séparément chaque type de sphérules et mélanger ensuite les différentes dispersions obtenues. On peut ainsi ajouter, à une dispersion de niosomes obtenue par le procédé selon l'invention, une dispersion de liposomes d'un quelconque type connu dans l'état de la technique.
On va donner ci-après quelques exemples de prépara-tion mettant en oeuvre l'invention et quelques exemples de formulation illustrant l'utilisation des dispersions de sphé-rules selon l'invention.
La préparation des formules cosmétiques ou pharma-ceutiques données dans les exemples ci-dessous s'effectue en une ou deux phases.
Dans une première phase, on fabrique une dispersion aqueuse selon le procédé décrit dans le brevet fran~ais 2 315 991 (exemples 1 à 3). La dispersion aqueuse de sphéru-les lipidiques est préparée à partir :
- d'un lipide amphiphile non ionique, - du cholestérol phosphate, utilisé seul ou associé
* (mar~ue de con~e) ,~
13(~4996 au cholestérol, - de substances cosmétiques actives de nature lipo-soluble et/ou hydrosoluble et d'eau déminéralisée, Dans une deuxième phase facultative, s~lon le carac-tère cosmétique ou pharmaceutique de la formulation, on pourra ajouter de l'huile dans le milieu externe, de façon a former un système huile dans eau selon le procédé décrit dans les bre-vets français numéros 2 485 921 et 2 532 191. On pourra éga-~ 3~499~6 12lement ajouter différents additifs cosmétiques ou pha~ceutiques.
XEMPLE 1 : CREME DE SOINS POUR PEAUX SECHES
leme phase :
Dans un becher~en acier inoxydable, on pèse les produits suivants :
- lipide amphiphile non ionique de formule ~-~OCH2-CH ~ OH
dans laquelle R est un radical he~adécvle et n a une valeur sta-tisti~ue ~oyenne égale ~ 3.............. 4,00 g - choiesterol;............................ 2,00 g On réalise le mélange de ces deux produits par fu-sion à la température de 110C sous atmosphère d'azote. Puis, on ramène la température du mélange fondu à 90C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisée et on homogénéise le mélange obte-nu à la température de 90C.
A cette même température, on ajoute 2 g de choles-térol phosphate (forme acide) et l'on homogénéise le mélange jusqu'à la disparition totale des cristaux lipidiques non associés, que l'on contrôle par examen au microscope optique en lumière polarisée.
On ajoute alors :
- parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur) ........................ 0,30 g - glycérine............................... 5,00 g - eau déminéralisée....................... 25,50 g 3G A la température de 70C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,5 mi-cron .
* (mI~e de cm~e) "~
" ,. g, 13¢4C~96 2ème ph _ :
On ajoute au melange ci-dessus les produits suivants:
- huile d'amandes douces................... 5,00 g - Cét`iol LC commercialise par la société
HENKEL (mélange d'esters d'acides C8-C10 et d'alcools gras C12-C18)..--.- 10-00 g ^ On soumet le tout ~ l'action d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que les globules d'huile aient un diamètre moyen d'environ 1 micron.
On ajoute enfin les additifs suivants:
- Parfum................................... 0,40 g - Acide polyacrylique réticulé vendu par la Société GOODRICH sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940"............... 0,40 g - Triéthanolamine.......................... 0,40 g - Eau déminéralisée........................ 25,00 g Il est à noter que cette composition reste stable pendant un délai supérieur à 2 ans.
Cette crème, appliquée en utilisation topique une fois par jour sur des sujets à peau sèche, donne des résultats satisfaisants après 20 jours d'application.
~3~99~i EXE~PLE 2 - CONCENTRE POUR PEAUX IRRITEES
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants :
- lipide amphiphile non ionique de formule R ~ ~2-C ~ H
dans laquelle R est un radical hexa-décylee~ n a une valeur statistique moyenne égale à 3...................... 7,60 g - cholestérol............................ 7,60 g On réalise le mélange de ces deux produits par fusicn à la température de 110C sous atmosphère d'azote, puis on ramène la température du mélange fondu à 90C.
On ajoute 40 g d'eau déminéralisée et 5 g de gly-cérine. On homogénéise le mélange obtenu à la température de ~CC et on ajoute 0,8 g de cholestérol phosphate (forme acide).
On homogénéise le mélange jusqu'à disparition tota-le des cristaux lipidiques non associés, que l'on controlepar examen au microscope optique en lumière polarisée.
On ajoute alors les produits suivants :
- parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur)........................ 0,30 g - eau déminéralisée...................... 38,70 A la température de 70C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type r'Virtis"
jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit d'environ 0,3 micron.
Il est à noter que cette composition reste stable pendant un délai supérieur à 2 ans.
Cette crème, utilisée en application topique deux fois par jour sur des sujets ayant une peau acnéique irritée, diminue l'irritation après une ou deux semaines d ' apl 1 iCatiOn .
13(~996 EXE~LF 3 : LAIT POUR LE SOIN DES PEAU IRRITEES
lère phase de préparation :
_________________________ Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants :
- Lipide amphiphile non ionique de formule :
R'-CH-O ~ CH2-jCH-O ~ H
d-n- laquelle ~est un radical dodécyle ;
R' est un mélange équimolaire des radicaux tétradécyle et he~adécyle, et n a une valeur statistique moyenne déterminée par résonance magné-tique nucléaire comme étant égale à 5,5........................... 3,8 g 20 - Ch-~estérol phosphate (forme acide).................. 0,2 g On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à 90C. On ajoute 10 g d'eau déminéralisée et on homogGnéise le mélange obtenu à 90C.
On ajoute alors les produits suivants :
25 - parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur~....... 0,30 g - gly~erine........................................... 5,00 g - eau déminéralisée................................... 50,70 g A 40C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type l'Virtis" jusqu'à ce que la tail-le mcyenne des sphérules obtenues soit de 0,2 micron.
2ème phase de préparation :
_________________________ On ajoute à la dispersion aqueuse ci-dessus obtenue 15 g _'h~e de sésame On soumet le tout à l'action de l'ul-trac sperseur "Virtis" jusqu'à ce que les globules d'huile 13(~996 aient u-. diamètre moyen d'environ 1 micron.
On ajoute enfin les substances suivantes :
- Par.um.......... ....... . .......................... 0,40 g - Acide polyacrylique réticulé vendu par la société GOODRICH sous la dénomination comGerciale "CARBOPOL 940"........................... 0,40 g - Triethanolamine ..................................... 0,40 g - Eau déminéralisée.... ....................... 13,8 g Ce lait, utilisé en application topique deux fois par jour sur des sujets ayant une peau irritée, diminue l'irritation après deux semaines d'application.
EXEMPLE 4 : LAIT POUR LE TRAITEMENT DES PEA~X SECHES
lère phase de préparation :
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produ- s suivants :
- Lip-_`e amphiphile non-ionique uti-lisc à l'exemple 3................................... 4,8 g - Cho estérol phosphate ~forme acide).................. 3,2 g On réalise le mélange de ces deux pro-duits par fusion à 95C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisee.
On homogénéise le mélange obtenu à 90C.
On ajoute alors les produits suivants :
5 - parc~ydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur). .................................... 0,3 g - glycérine..... ................... ......... 5,0 g - eau déminéralisée. ..... ................... 36,7 g A 40C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit de 0,2 micron 2ème phase de preparation :
On ajoute à la dispersion aqueuse ci-dessus obtenue 15 g -'huile de sésame On soumet le tout à l'action de l'ul-130'~996 tradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que les globules d'huile aient un diamè-tre moyen d'environ l micron.
On ajoute enfin les substances suivantes:
- Parfum............................................. 0,40 g - Acide polyacrylique réticulé vendu par la Société GOODRICH sous la dénomina-tion commerciale "CARBOPOL 940"......................... 0,40 g - Tri-éthanolamine................................... 0,40 g - Eau déminéralisée.................................. 13,80 g Ce lait, utilisé en application topique une fois par jour sur des suje-ts ayant une peau sèche, permet d'obtenir une amélioration sensible de l'état de la peau après deux semaines d'application.
EXEMPLE 5: CREME DE SOINS POUR PEAUX ACNEIQUES
Toute la préparation de cette crème a été
effectuée à la lumière jaune d'une lampe à vapeur de sodium.
lère phase de préparation:
Dans un ballon rond de l litre, on dissout, dans 200 ml d'un mélange solvant (chloroforme/méthanol dans le rapport l/l), les produits suivants.
- Lipide non ionique de formule R (O-CH2 _ CH ) OH
¦ n dans laquelle R est un radical hexadécyle et n a une valeur statistique moyenne égal à 3............................................. 3,8 g - Cholestérol........................................ 3,8 g - Cholestérol phosphate (forme acide)................ 0,4 g ~30499~;
- Acide rétinoique commercialisé par la Société ROCTIE sous la dénomination commerciale "TRETINOINE"........................................ 0,025g On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe à palettes pendant 1 heure.
On met en contact l'association de lipides obtenue avec 20 g d'eau déminéralisée mélangée à 3 g de glycérine~
On homogénéise à 80C le mélange obtenu.
On ajoute alors 0,3 g de parahydroxybenzoate de méthyle (stabillsateur) dissous dans 38,675 g d'eau déminé-ralisée.
A 60C, on homogenéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit d'environ 0,3 micron.
2 _ phase de préparation:
On ajoute alors 15 g de tricaprocaprylate de glycérol. On soumet le tout à l'action de l'ultradisperseur "Virtis" de facon que la phase externe de la dispersion d'huile présente des globules, dont le diamètre moyen est d'environ 1 micron.
On ajoute enfin les substances suivantes:
- Parfum.............................................. 0,4 g - Acide polyacrylique réticulé vendu par la société GOODRICH sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940".......................... 0,4 g - Triéthanolamine..................................... 0,4 g - Eau démineralisée................................... 13,8 g Cette crème, utilisée en application topique une ou deux fois par jour sur des sujets à peau acnéique, permet de constater une amélioration sensible après deux semaines d'applica-tion.
~3g~4996 EXEMPLE _ : PREPARATION VESICULAIRE DE CORTICOIDES
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants:
- Lipide amphiphile non-ionique utilisé dans l'exemple 3............................................. 7,6 g - Cholestérol phosphate (forme acide)... ~........... 0,4 g - 17-valérate de ~methasone (produit commercia-lisé par la société LARKS)....................... . 0,08g On réalise le mélange de ces trois produits par fusion à 90C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisée. On homogénéise le mélange obtenu à 90 C.
On ajoute alors les produits suivants:
- Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur).......... 0,3 g - Glycérine......................................... 5,0 g - Eau déminéralisée................................ 52,02g A 40 C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,2 micron.
On ajoute enfin les produits suivants:
- Acide polyacrylique réticulé vendu par la société GOODRICH sous la dénomination com-merciale "CARBOPOL 940"........................... 0,4 g - Triéthanolamine................................... 0,4 g - Eau déminéralisée................................ 13,8 g Cette préparation, utilisée en applica-tion topique, deux fois par jour sur des sujets présentant une dermatose, permet de constater une amélioration sensible après quelques jours d'application.
EXEMPLE 7: DISPERSION AQUEUSE DE VESICULES LIPIDIQUES
Dans un ballon rond de 1 litre, on dissout, dans 200 ml de solvant (chloroforme/méthanol dans le rapport ~3C4996 1/1), les produits suivants:
- Lipide amphiphile non-ionique utilisé dans l'exemple 3....................................... 7,6 g - Cholestérol phosphate (forme acide)............... 0,4 g - Acétate d'~tocophérol (produit commercialisé par la sociéte ROCHE)................................. 0,2 g - ~tocophérol (produit commercialisé par la société ROC~IE)................................... 0,2 g - Palmitate d'ascorbyle (produit commercialisé
par la socié-té ROCHE)............................ 0,4 g On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe a palettes pendan-t 1 heure.
On met en con-tact l'association de lipides obtenue 15 avec 20 g d'eau déminéralisée et on homogénéise le mélange ob-tenu à 90C.
On ajoute alors les produits suivants:
- Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur).... 0,3 g - Glycérine.......................................... 5,0 g - Eau déminéralisée................................. 51,3 g A 40C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,2 micron.
On ajoute enfin les produits suivants:
- Acide polyacrylique réticulé vendu par la société GOODRICH sous la dénomination commer-ciale "CARBOPOL 940"............................... 0,4 g - Triéthanolamine.................................... 0,4 g - Eau déminéralisée................................. 13,8 g Cette dispersion, utilisée en application topique une fois par jour sur des sujets ayant une peau présentant certains signes de vieillissement, donne des résultats satisfaisants après quatre semaines d'application.
Claims (26)
1. Procédé pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans un milieu aqueux D, et pour améliorer simultanément la stabilité et le taux d'encapsulation desdits niosomes, ceux-ci étant constitués chacun d'un feuillet lipidique, ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet(s) encapsulant une phase aqueuse E, caractérisé
par le fait qu'avant la formation desdits niosomes, on ajoute au(x) lipide(s) non-ionique(s) destiné(s) à
constituer les feuillets des niosomes, au moins un cholestérol-phosphate sous forme acide libre ou neutralisée par un cation ammonium, alcalin ou alcalino-terreux, à raison de 1 à 40% en poids par rapport au poids total de la phase lipidique.
par le fait qu'avant la formation desdits niosomes, on ajoute au(x) lipide(s) non-ionique(s) destiné(s) à
constituer les feuillets des niosomes, au moins un cholestérol-phosphate sous forme acide libre ou neutralisée par un cation ammonium, alcalin ou alcalino-terreux, à raison de 1 à 40% en poids par rapport au poids total de la phase lipidique.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise un cholestérol-phosphate sous forme acide libre ou de sel d'ammonium substitué ou non, de sodium ou de potassium.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé
par le fait que, pour obtenir une dispersion de niosomes dans la phase aqueuse D, on forme une phase lamellaire plane par introduction de la phase aqueuse E dans le lipide non-ionique liquide, on ajoute ensuite la phase aqueuse D et on agite énergiquement pour réaliser la dispersion de niosomes désirée.
par le fait que, pour obtenir une dispersion de niosomes dans la phase aqueuse D, on forme une phase lamellaire plane par introduction de la phase aqueuse E dans le lipide non-ionique liquide, on ajoute ensuite la phase aqueuse D et on agite énergiquement pour réaliser la dispersion de niosomes désirée.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que, comme lipide(s) destiné(s) à constituer les feuillets des niosomes, on choisit au moins un amphiphile non-ionique, d'origine naturelle ou synthétique, comportant par molécule une ou plusieurs longue(s) chaîne(s) hydrocarbonée(s) et un ou plusieurs groupement(s) hydrophile(s).
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que, comme amphiphile non-ionique, on choisit au moins un composé pris dans le groupe formé par:
- les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, de formules respectives:
et ? étant une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6, R représentant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, contenant 12 à 30 atomes de carbone, des radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline ou les restes hydroxy-2 alkyle des .alpha. diols à
longue chaîne;
- les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, comportant deux chaînes grasses;
- les alcools gras polyoxyéthylénés ou les stérols polyoxyéthylénés;
- les éthers de polyols;
- les éthers de polyols, oxyéthylénés ou non;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique;
- les hydroxyamides représentés par la formule:
formule dans laquelle:
- R1 désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C21;
- R2 désigne un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, en C7-C31;
- COA désigne un groupement choisi parmi les deux groupements suivants:
- un reste B étant un radical dérivé d'amines primaires ou secondaires, mono- ou polyhydroxylées et R3 désignant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle;
- COOZ, Z représentant le reste d'un polyol en C3-C7.
- les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, de formules respectives:
et ? étant une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6, R représentant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, contenant 12 à 30 atomes de carbone, des radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline ou les restes hydroxy-2 alkyle des .alpha. diols à
longue chaîne;
- les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, comportant deux chaînes grasses;
- les alcools gras polyoxyéthylénés ou les stérols polyoxyéthylénés;
- les éthers de polyols;
- les éthers de polyols, oxyéthylénés ou non;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique;
- les hydroxyamides représentés par la formule:
formule dans laquelle:
- R1 désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C21;
- R2 désigne un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, en C7-C31;
- COA désigne un groupement choisi parmi les deux groupements suivants:
- un reste B étant un radical dérivé d'amines primaires ou secondaires, mono- ou polyhydroxylées et R3 désignant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle;
- COOZ, Z représentant le reste d'un polyol en C3-C7.
6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé par le fait que l'on ajoute aux amphiphiles destinés à former les niosomes, au moins un additif pris dans le groupe formé par les alcools et diols à longue chaîne, les stérols, les amines à longue chaîne, les hydroxyalkylamine, les amines grasses polyoxyéthylénées, les esters d'amino-alcools à longue chaîne et leurs sels, les esters phosphoriques d'alcool gras, les alkyl-sulfates, et les dérivés ioniques de stérols autres que les cholestérol-phosphates.
7. Procédé selon la revendication 1, Z, 4 ou 5, caractérisé par le fait que l'on utilise, pour constituer la dispersion de niosomes de 0,5 à 25% en poids d'amphiphile(s) non ionique(s) par rapport au poids total de la dispersion de niosomes à obtenir.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'on utilise, pour constituer la dispersion de niosomes , de 0,5 à 25% en poids d'amphiphile(s) non ionique(s) par rapport au poids total de la dispersion de niosomes à obtenir.
9. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé par le fait que l'on ajoute aux amphiphiles destinés à former les niosomes au moins une substance liposoluble active.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'on ajoute aux amphiphiles destinés à
former les niosomes au moins une substance liposoluble active choisie dans le groupe constitué par les agents kératolytiques, les agents anti-inflammatoires et les agents anti-oxydants.
former les niosomes au moins une substance liposoluble active choisie dans le groupe constitué par les agents kératolytiques, les agents anti-inflammatoires et les agents anti-oxydants.
11. Procédé selon la revendication 1, 2, 4, 5 ou 8, caractérisé par le fait que la phase aqueuse E
encapsulée dans les niosomes est une solution aqueuse de substance(s) active(s).
encapsulée dans les niosomes est une solution aqueuse de substance(s) active(s).
12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que la phase aqueuse E encapsulée dans les niosomes est une solution aqueuse de substance(s) active(s) qui est isoosmotique par rapport à la phase D
qui entoure les niosomes.
qui entoure les niosomes.
13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que les phases aqueuses D et E sont identiques.
14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que les phases aqueuses D et E sont identiques.
15. Procédé selon la revendication 11, conduisant à une composition utilisable en cosmétique, caractérisé par le fait que l'on introduit, dans la phase aqueuse E, au moins un produit pris dans le groupe formé par les humectants, les agents de brunissage artificiel, les agents anti-solaires hydrosolubles, les agents anti-perspirants, les déodorants, les astringents, les produits rafraîchissants, les produits toniques, les produits cicatrisants, les produits kératolytiques, les produits dépilatoires, les eaux parfumées, les colorants hydrosolubles, les agents anti-pelliculaires, les agents anti-séborrhéiques, les oxydants, les réducteurs et les extraits de tissus animaux ou végétaux.
16. Procédé selon la revendication 12, 13 ou 14, conduisant à une composition utilisable en cosmétique, caractérisé par le fait que l'on introduit, dans la phase aqueuse E, au moins un produit pris dans le groupe formé par les humectants, les agents de brunissage artificiel, les agents anti-solaires hydrosolubles, les agents anti-perspirants, les déodorants, les astringents, les produits rafraîchissants, les produits toniques, les produits cicatrisants, les produits kératolytiques, les produits dépilatoires, les eaux parfumées, les colorants hydrosolubles, les agents anti-pelliculaires, les agents anti-séborrhéiques, les oxydants, les réducteurs et les extraits de tissus animaux ou végétaux.
17. Procédé selon la revendication 11, conduisant à une composition utilisable en pharmacie, caractérisé par le fait que l'on introduit dans la phase aqueuse E, au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibiotiques et les bactéricides.
18. Procédé selon la revendication 12, 13 ou 14, conduisant à une composition utilisable en pharmacie, caractérisé par le fait que l'on introduit dans la phase aqueuse E, au moins un produit pris dans le groupe formé
par les vitamines, les hormones, les enzymes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibiotiques et les bactéricides.
par les vitamines, les hormones, les enzymes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibiotiques et les bactéricides.
19. Procédé selon la revendication 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 13, 14, 15 ou 17, caractérisé par le fait que l'on mélange la dispersion de niosomes avec au moins une phase liquide L non miscible à l'eau, destinée à être dispersée dans la phase aqueuse D.
20. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que l'on mélange la dispersion de niosomes avec au moins une phase liquide L non miscible à l'eau, destinée à être dispersée dans la phase aqueuse D.
21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que l'on introduit une quantité de phase liquide non miscible à l'eau comprise entre 2 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) des niosomes par rapport à la phase liquide non miscible à l'eau dispersée étant comprise entre 0,02/1 et 10/1.
22. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que l'on choisit la phase liquide non miscible à
l'eau dispersée dans la phase aqueuse D dans le groupe constitué par les huiles, les hydrocarbures, les carbures halogénés, la perfluorotributylamine, les polysiloxanes, les esters d'acides organiques, les éthers et les polyéthers.
l'eau dispersée dans la phase aqueuse D dans le groupe constitué par les huiles, les hydrocarbures, les carbures halogénés, la perfluorotributylamine, les polysiloxanes, les esters d'acides organiques, les éthers et les polyéthers.
23. Procédé selon la revendication 21, caractérisé par le fait que l'on choisit la phase liquide non miscible à
l'eau dispersée dans la phase aqueuse D dans le groupe constitué par les esters d'acides gras et de polyols, les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R4-COOR5, formule dans laquelle R4 représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et R5 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène, le perfluorodécahydronaphtalène, la perfluorotributylamine, les polysiloxanes, les esters d'acides organiques, les éthers et polyéthers.
l'eau dispersée dans la phase aqueuse D dans le groupe constitué par les esters d'acides gras et de polyols, les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R4-COOR5, formule dans laquelle R4 représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et R5 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène, le perfluorodécahydronaphtalène, la perfluorotributylamine, les polysiloxanes, les esters d'acides organiques, les éthers et polyéthers.
24. Procédé selon la revendication 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 21 ou 22, caractérisé par le fait que l'on introduit dans la phase aqueuse D au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres anti-solaires et les colorants.
25. Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que l'on introduit dans la phase aqueuse D au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres anti-solaires et les colorants.
26. Dispersion de niosomes dans un milieu aqueux D, lesdits niosomes étant constitués chacun, d'un feuillet lipidique ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet(s) encapsulant une phase aqueuse E, caractérisé
par le fait qu'elle est obtenue par la mise en oeuvre du procédé défini à la revendication 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 21, 22, 23 ou 25.
par le fait qu'elle est obtenue par la mise en oeuvre du procédé défini à la revendication 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 21, 22, 23 ou 25.
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