BE1005481A4 - Procede pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes. - Google Patents

Procede pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes. Download PDF

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BE1005481A4 BE8700435A BE8700435A BE1005481A4 BE 1005481 A4 BE1005481 A4 BE 1005481A4 BE 8700435 A BE8700435 A BE 8700435A BE 8700435 A BE8700435 A BE 8700435A BE 1005481 A4 BE1005481 A4 BE 1005481A4
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lipid
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aqueous phase
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Nee Vila Rose-Marie Handjani
Alain Ribier
Guy Vanlerberghe
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Abstract

Ce procédé permet de faciliter la formation des niosomes en dispersion dans un milieu aqeux D et d'améliorer simultanément la stabilité et le taux d'encapsulation desdits niosomes, ceux-ci étant constitués chacun d'un feuillet lipidique, ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet (s) encapsulant une phase aqueuse E. A cet effet, avant la formation desdits niosomes, on ajoute au(x) lipide(s) destiné(s) à constituer les feuillets des niosomes, du cholestérol-phosphate, à raison de 1 à 40% en poids par rapport au poids total de la phase lipidique.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PROCEDE POUR FACILITER LA FORMATION DE NIOSOMES EN DISPERSION DANS UNE PHASE AQUEUSE ET POUR AMELIORER LEUR STABILITE ET LEUR TAUX D'ENCAPSULATION, ET DISPERSIONS CORRESPONDANTES
La présente invention concerne les dispersions aqueuses de niosomes, ces dispersions étant utilisables dans le domaine cosmétique, pharmaceutique et alimentaire. Elle a plus précisément pour objet un procédé pour faciliter la formation de ces niosomes et pour améliorer simultanément leur stabilité dans les dispersions aqueuses, ainsi que leur taux d'encapsulation. 



   On sait que certains lipides possèdent la propriété de former, en présence d'eau, des phases mésomorphes dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide. Parmi les lipides qui donnent naissance à des phases mésomorphes, il a déjà été indiqué que certains peuvent gonfler en solution aqueuse pour former des sphérules dispersées dans le milieu aqueux, ces sphérules étant constituées par des couches multi-moléculaires et de préférence des couches bimoléculaires. 



   Dans le brevet français nO 2 315 991, on a déjà décrit des dispersions de sphérules lipidiques ; ces sphérules sont caractérisées par leur structure en feuillets constituée de deux ou plusieurs couches lipidiques séparées les unes des autres par des couches de phase aqueuse ; elles peuvent ainsi servir à encapsuler, dans les compartiments aqueux compris entre les couches lipidiques, des substances actives hydrosolubles, par exemple pharmaceutiques ou cosmétiques, et à les protéger des conditions extérieures. Les composés lipidiques utilisables pour constituer de telles sphérules peuvent être des composés ioniques, auquel cas on obtient des liposomes, ou des composés non-ioniques, auquel cas on obtient des niosomes. 

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   La présente invention est limitée à la mise en oeuvre de niosomes. 



   Lorsque l'on prépare des niosomes, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques nonioniques, en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules. On a cité, à cet égard, un certain nombre de ces additifs dans les brevets français 2 315 991,2 485 921 et 2 490 504. On sait ainsi que, lorsque l'on veut diminuer la perméabilité des vésicules, on peut ajouter, aux composés lipidiques, des stérols, notamment du cholestérol, ces stérols augmentant la rigidité des multi-couches. 



   On sait également que l'incorporation de molécules à charges électriques dans les parois des niosomes affecte les propriétés de ces multi-couches. Le rôle des lipides chargés, tels que le dicétylphosphate, l'acide phosphatidique, les amines ou ammonium quaternaires à longues chaînes hydrocarbonées, est d'améliorer la stabilité des vésicules en prévenant leur floculation et, de ce fait, leur fusion, même en présence d'électrolytes, et de permettre l'augmentation du taux d'encapsulation de substances hydrosolubles en accroissant l'épaisseur des feuillets aqueux qui séparent les multi-couches lipidiques. 



   Pour les liposomes, il a, en outre, été mis en évidence, par A. Colombat et al, Biochimie (1981), 63, 795-798, que le cholestérol phosphate,   c'est-à-dire,   un ester hydrophile du cholestérol, combine, d'une part, les effets d'un amphiphile chargé, à savoir d'augmenter la stabilité des liposomes et leur taux d'encapsulation, et, d'autre part, l'effet du cholestérol, à savoir de diminuer la perméabilité des liposomes. On observe cependant que l'introduction de plus de 5% en poids de lipides chargés dans la membrane vésiculaire entraine, soit une perméabilité forte aux solutés, soit une recristallisation du li-   pide chargé.

   L'hcmme   de métier connaissait donc des lipo- 

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 EMI3.1 
 somes, dont les feuillets lipidiques contenaient du cholestérol phosphate, mais savait que l'usage de cet additif entraînerait des inconvénients. 



  La Société Déposante a maintenant découvert que, d'une façon surprenante, les cholestérol phosphates ne présentaient pas les inconvénients précités lorsqu'ils sont associés à des niosomes et se distinguaient des autres lipides chargés par le fait que l'on peut en introduire jusqu'à 40 % en poids dans la membrane lipidi, sans constater de recristallisation, et qu'à des pourcentages déjà élevés dans la membrane (10 % en poids), ils n'induisent qu'une faible perméabilité. 



  La présente invention a donc pour objet un procédé pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans un milieu aqueux D, et pour améliorer simultanément la stabilité et le taux d'encapsulation desdits nioscmes, ceux-ci étant constitués chacun d'un feuillet lipidique, ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet (s) encapsulant une phase aqueuse E, caractérisé par le fait qu'avant la formation desdits niosomes, on ajoute au (x) lipide (s) rcn-ionicue (s) destiné (s) à constituer les feuilleta c-nios'es, au moins un cholestérol-phosphate sous forme acide lucre ou neutralisé par un cation ammonium, alcalin ou alcalino-terreux, à raison de 1 à ? % en poids par rapport au poids total de la nase lipicue. 



  En pratique, le seuil maximal est fonction de la nature du lipide utilisé et il peut se-situer entre 10 et 40 % en poids dans la phase lipidique des niosemes. 



  On utilise, de préférence, un cholestérolphosphate acide d'ammonium, substitué ou ncn, de sodium ou de potassium. 



  Pour réaliser la dispersion dans la phase aqueuse D des niosomes, on peut utiliser n'importe lequel 

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 des procédés antérieurement connus et décrits. 



   On peut, par exemple, utiliser le procédé, qui consiste à dissoudre les lipides dans un solvant volatil, à former un film mince de lipides sur les parois d'un flacon par évaporation du solvant, à introduire dans ledit flacon la phase aqueuse E à encapsuler et à agiter le mélange mécaniquement jusqu'à l'obtention de la dispersion de niosomes à la taille désirée ; dans ce cas, les phases aqueuses D et E sont nécessairement identiques. 



   On peut aussi utiliser le procédé décrit dans le brevet français nO 2 315 991, qui consiste à former une phase lamellaire plane par introduction de la phase aqueuse à encapsuler E dans le (s) lipides (s) nonionique liquide (s), à une température légèrement supérieure à la température de fusion des lipides, à ajouter ensuite à la phase lamellaire obtenue une phase aqueuse de dispersion D, qui peut être identique ou non à la phase aqueuse E, et à agiter énergiquement, par exemple mécaniquement, pour obtenir le passage de la phase lamellaire plane à une dispersion, dans la phase aqueuse D, de niosomes encapsulant la phase aqueuse E.

   Selon les moyens utilisés pour réaliser la dispersion (ultra-disperseur, homogénéiseur et/ou ultrasons) et selon le temps d'agitation (de 15 minutes à quelques heures), on obtient des niosomes, dont le diamètre moyen varie de 0,025 à 5 microns environ. 



   Le procédé sus-indiqué convient particulièrement bien, lorsque l'on souhaite utiliser des niosomes multilamellaires. Dans le cas où l'on désire des niosomes unilamellaires, on peut utiliser, pour leur préparation, le procédé décrit dans le brevet   français   2 543 018 ; se-   lon ce procédé,   on solubilise les lipides destinés à former le feuillet des   nicsomes   dans au moins un solvant in-   soluble dans l'eau ; on   conditionne la solution lipidique à   l'état   liquide, dans un récipient, à une pression P1 et 

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 à une température   g 1   ;

   on conditionne la phase aqueuse à encapsuler E à une pression P2 et à une température   92'   et on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse de telle sorte que le (s) solvants (s) ce la solution lipidique se vaporise (nt) lorsqu'il (s) arrive (nt) au contact de ladite phase aqueuse, ladite injection étant réalisée avec un débit réduit pour constituer initialement 
 EMI5.1 
 des gouttelettes, la pression P2 étant inférieure à la 2 pression P1 et à la tension de vapeur du'ou des) solvant (s) dans lesdites gouttelettes à la température   82.   



   Comme indiqué ci-dessus, le cholestérol phos-   phate est ajouté à n'importe   quel moment avant la formation des niosomes c'est-à-dire, lorsque l'on passe par la formation d'une phase lamellaire, soit avant la préparation de ladite phase lamellaire, soit après. 



   Les lipides utilisés pour la préparation des sphérules sont des amphiphiles non-ioniques d'origine na-   turelle   ou synthétique, comportant, par molécule, une ou plusieurs longue (s) chaîne (s) hydrocarbonée (s), saturée (s) ou insaturée (s), linéaire (s) ou ramifiée (s), ayant notamment de 8 à 30 atomes de carbone, comme les chaînes oléique,   lano : ique, tétradécylique,   hexadécylique,   isostéarylique,   laurique ou alcoylphényle, et un (ou plusieurs) groupement (s) hydrophile (s). 



   Pour ces amphiphiles non-ioniques, on préfère que les groupes hydrophiles soient des groupes   polyoxyé-   thylénés ou polyglycérolés, ou des groupes dérivant d'esters de polyols oxyéthylénés ou non ou encore des dérivés d'hydroxyamides. Avantageusement, ces composés lipidiques non-ioniques sont choisis dans le groupe formé par : - les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, de formules respectives : 
 EMI5.2 
 

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 et 
 EMI6.1 
 n étant une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocarbonés des alcools de lano- 
 EMI6.2 
 line, les resteshydroxy-2 alkyle des diols à longue chaire ;

   - les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, com- portant deux chaînes grasses ; - les alcools gras   polyoxyéthylénés ;   - les éthers de polyols ;   - les stérols polyoxyéthylénés ;   - les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en parti- culier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés ; - les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique, par exemple les cérébrosides ; - les hydroxyamides tels que ceux qui sont décrits dans la demande de brevet français 2 588 256 et qui sont re- présentés par la formule : 
 EMI6.3 
 formule dans laquelle :   - R.   désigne un radical alcoyle ou   alcényle   en   C7-C21   ;   - R2 désigne   un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, en   C7-C31   ;

   COA désigne un groupement choisi parmi les deux groupe- ments suivants : 
 EMI6.4 
 - un reste CON-B 3 
 EMI6.5 
 B étant un radical dérivé d'amines primaires ou secondaires,   mono-ou polyhydrcxylées   et R3 désignant un atome d'hydrogène ou un 

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 radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle ; - COOZ, Z représentant le reste d'un   polyol en     C3-C7.   



   De façon connue, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules. 



  On citera, à cet égard, l'addition éventuelle des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, par exemple le   cholestérol   et le   -sitostérol,   des amines à longue   chapel-   ne, ces hydroxyalkylamines, des amines grasses polyoxyé-   thy   nées,   des esters d'amino-alcools à longue chaîne, de leurs sels, des esters phosphoriques d'alcools gras, par exemple de dicétylphosphate de sodium et des alkylsulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium, des dérivés ioniques des stérols autres que les cholestérol phosphates. 



   Avantageusement, on peut utiliser, pour constituer la dispersion de niosomes, de 0,5 à 25% en poids d'amphiphile (s) non-ionique (s) par rapport au poids total de la dispersion de niosomes à obtenir. 



   On peut prévoir que les parois des sphérules renferment au moins une substance liposoluble active telle que, par exemple, un agent kératolytique comme l'acide ré-   tincique,   un agent anti-inflammatoire, comme le 17-valérate   de -méthasone,   ou un anti-oxydant comme la vitamine E et son acétate ou le palmitat   d'ascorbyle,   ce qui est particulièrement intéressant lorsqu'on envisage des applications topiques. 



   On peut aussi prévoir que la phase aqueuse E à encapsuler dans les sphérules soit une solution aqueuse de substance active, de préférence isoosmotique par rapport à la phase D de la dispersion. Les phases D et E peuvent être identiques. 



   Pour une composition cosmétique, la phase aqueuse E encapsulée dans les niosomes peut contenir, par 

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 exemple, au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaérythritol, l'inositol, l'acide pyrrolidonecarboxylique et ses sels ; des agents de brunissage artificel, tels que la dihydroxy-acétone,   l'érythrulose,   le glycéraldéhyde,   les-dialdéhydes,   tels que l'aldéhyde tartrique, éventuellement associés à des colorants ; des agents anti-solaires hydrosolubles ; des anti-perspirants ; des déodorants ; des astringents ; des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires ; des extraits de tissus d'animaux ou   végétaux ;   des eaux parfumées ; des colorants hydrosolubles ;

   des agents anti-pelliculaires ; des agents anti-séborrhéiques ; des oxydants tels que l'eau oxygénée et des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels. 



   Dans le cas d'une composition utilisable en pharmacie, la phase aqueuse E encapsulée dans les niosomes contient, de préférence, au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, tels que la super-oxyde dismutase, les vaccins, les anti-inflammatoires, tels que l'hydrocortisone, les antibiotiques et les bactéricides. 



   On peut également prévoir que la phase aqueuse D entourant les niosomes contienne au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D. Cette phase liquide non miscible à l'eau peut être une huile ou un constituant pris dans le groupe formé par les hydrocarbures, les carbures halogénés, les polysiloxanes, les esters d'acides organiques, les éthers et les polyéthers.

   Avantageusement, la quantité de phase liquide non miscible à l'eau, dispersée dans la phase aqueuse D, est comprise entre 2 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pon-   dérale relative   de lipide (s) amphiphile (s) constitutif (s) des nicsomes par rapport à la (ou aux) phase (s) li- 

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 EMI9.1 
 1 quide (s) non miscible (s) à l'eau, dispersée (s), étant comprise entre 0, 02/1 et 10/1. 



   L'huile utilisée pour être dispersée dans la phase aqueuse D est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, notamment les triglycérides liquides, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule   R,-COOR,-, formule   dans laquelle   R4   représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et   R ;-   représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone.

   Dans un tel cas, si l'huile est un ester d'acides gras et de polyols, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de mais, de soja, de courge de pépins de raisins, de jojoba, de sésame, d'amandes douces et le tri-caprocaprylate de glycérol ; si, au contraire, l'huile est un ester d'acides gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ladite huile soit l'huile de Purcellin. 



   Pour constituer la phase liquide non miscible à l'eau, on peut encore avantageusement choisir   l'exadéca-   ne, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène, la perfluorotributylamine, le perfluorodécahydronaphtalène et l'huile de silicone volatile. 



   On peut également prévoir que la phase aqueuse D, qui entoure les niosomes, contienne au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiant, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres antisolaires et les colorants, ceux de ces adjuvants qui sont liposolubles pouvant être dissous dans la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D, au cas où on utilise une telle dispersion. 



   Si le liquide non miscible à l'eau dispersé   rajouté dans   la phase aqueuse continue, qui entoure les niosomes, doit contenir des adjuvants dissous, la dissolution de ces adjuvants est réalisée avant d'effectuer la 

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 dispersion. 



   De tels adjuvants peuvent être, par exemple, des filtres anti-solaires, tels que le paradiméthylamino benzoate de 2-éthyl hexyle ou des substances destinées à améliorer l'état des peaux sèches ou séniles, en particulier des insaponifiables tels que des insaponifiables de soja, d'avocat, des tocophérols, des vitamines E, F, des anti-oxydants. 



   La dispersion d'huile dans l'eau qui constitue le milieu externe de la dispersion de niosomes peut contenir au moins un additif, notamment un gélifiant ou un parfum. L'additif est ajouté à la dispersion en même temps que l'huile. Le gélifiant peut être introduit à une concentration variant entre 0,1 et 2 %, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulose ; les dérivés d'algues ; les acides polyacryliques réticulés ; les gommes naturelles. 



  On préfère utiliser, à titre de gélifiants, l'hydroxyéthylcellulose, l'acide polyacrylique réticulé vendu par la société GOODRICH sous la dénomination commerciale "CARBOPOL   940",   le satiagum ou encore l'adragante. 



   Quand on réalise une composition comportant une dispersion de liquide (s) non miscible (s) à   l'eau,   on constate que cette dispersion est stable sans utilisation d'émulsionnant. 



   La présente invention a dont également pour objet une dispersion de niosomes dans un milieu aqueux D, lesdits niosomes étant constitués chacun d'un feuillet lipidique ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet (s) encapsulant une phase aqueuse E, caractérisée par le fait qu'elle est obtenue par le procédé tel que ci-dessus défini. 



   La dispersion selon l'invention peut comporter, dans le milieu aqueux D, des sphérules de plusieurs types ; 

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 dans ce cas, on peut préparer séparément chaque type de sphérules et mélanger ensuite les différentes dispersions obtenues. On peut Åainsi ajouter, à une dispersion de niosomes obtenue par le procédé selon l'invention, une dispersion de liposomes d'un quelconque type connu dans l'état de la technique. 



   On va donner ci-après quelques exemples de préparation mettant en oeuvre l'invention et quelques exemples de formulation illustrant l'utilisation des dispersions de sphérules selon l'invention. 



   La préparation des formules cosmétiques ou phar-   maceutiques   données dans les exemples ci-dessous s'effectue en une ou deux phases. 



   Dans une première phase, on fabrique une dispersion aqueuse selon le procédé décrit dans le brevet   français   2 315 991 (exemples 1 à 3). La dispersion aqueuse de sphérules lipidiques est préparée à partir : - d'un lipide amphiphile non ionique ;   - du   cholestérol phosphate, utilisé seul ou associé au cholestérol,   - de   substances cosmétiques actives de nature liposoluble et/ou hydrosoluble et d'eau déminéralisée. 



   Dans une deuxième phase facultative, selon le caractère cosmétique ou pharmaceutique de la formulation, on pourra ajouter de l'huile dans le milieu externe, de façon à former un système huile dans eau selon le procédé décrit dans les brevets français numéros 2 485 921 et 2 532 191. On pourra également ajouter différents additifs cosmétiques ou pharmaceutiques. 



  EXEMPLE 1 : CREME DE SOINS POUR PEAUX SECHES
1ère phase :
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants : - lipide amphiphile non ionique de 

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 EMI12.1 
 formule R -fOCH2 -1H)   OH zon CH20H 2 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> dans <SEP> laquelle <SEP> R <SEP> est <SEP> un <SEP> radical
<tb> hexadécyle <SEP> et <SEP> n <SEP> a <SEP> une <SEP> valeur <SEP> statistique <SEP> moyenne <SEP> égale <SEP> à <SEP> 3............ <SEP> 4,00 <SEP> g
<tb> - <SEP> cholestérol........................ <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> 
 
On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à la température de 1100 C sous atmosphère d'azote. Puis, on ramène la température du mélange fondu à   90    C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisée et on homogénéise le mélange obtenu à la température de 900 C. 



   A cette même température, on ajoute 2 g de cholestérol phosphate (forme acide) et l'on homogénéise le mélange jusqu'à la disparition totale des cristaux lipidiques non associés, que l'on contrôle par examen au microscope optique en lumière polarisée. 



   On ajoute alors : 
 EMI12.3 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> stabilisateur) <SEP> 0,30 <SEP> g
<tb> - <SEP> glycérine <SEP> 5,00 <SEP> g
<tb> - <SEP> eau <SEP> déminéralisée.................. <SEP> 25, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> 
 A la température de 700 C, on homogénéise le 
 EMI12.4 
 mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type"Virtis" m e CD jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,5 micron.    èmephase   :
On ajoute au mélange ci-dessus les produits suivants :

   
 EMI12.5 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> huile <SEP> d'amandes <SEP> douces <SEP> 5,00 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cétiol <SEP> LC <SEP> commercialisé <SEP> par <SEP> la <SEP> société <SEP> HENKEL <SEP> (mélange <SEP> d'esters <SEP> d'acides <SEP> CS-C10 <SEP> et <SEP> d'alcools <SEP> gras
<tb> C12-C18) <SEP> ................................ <SEP> 10,00 <SEP> g
<tb> 
 
On soumet le tout a l'action d'un   ultrGi3per-   seur"Virtis"jusqu'à ce que les globules a'huile aient 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 un   diamètre moyen   d'environ 1 micron. 



   On ajoute enfin les additifs suivants : 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Parfum.......................... <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> polyacrylique <SEP> réticulé <SEP> vendu
<tb> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> GOODRICH <SEP> sous <SEP> la
<tb> dénomination <SEP> commerciale
<tb> "CARBOPOL <SEP> 940".................. <SEP> 0,40 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triéthanolamine <SEP> 0,40 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée <SEP> .......................... <SEP> 25 <SEP> 00 <SEP> g
<tb> 
 
Il est à noter que cette composition reste stable pendant un délai supérieur à 2 ans. 



   Cette crème, appliquée en utilisation topique une fois par jour sur des sujets à peau sèche, donne des résultats satisfaisants après 20 jours d'application. 



  EXEMPLE 2-CONCENTRE POUR PEAUX IRRITEES
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants : 
 EMI13.2 
 - lipide amphiphile non ionique de formule R OCH CH OH t 2-1 CHOH 
 EMI13.3 
 
<tb> 
<tb> dans <SEP> laquelle <SEP> R <SEP> est <SEP> un <SEP> radical
<tb> hexadécyl <SEP> et <SEP>   <SEP> a <SEP> une <SEP> valeur
<tb> statistique <SEP> moyenne <SEP> égale <SEP> à <SEP> 3.... <SEP> 7,60 <SEP> g
<tb> - <SEP> cholestérol <SEP> 7,60 <SEP> g
<tb> 
 
On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à la température de   1100C   sous atmosphère d'a- 
 EMI13.4 
 zote, puis on ramène la température du mélange fondu à 900. 



   On rajoute 40 g d'eau déminéralisée et 5 g de glycérine. On homogénéise le mélange obtenu à la température de   900C   et on ajoute 0,8 g de cholestérol phosphate (forme acide). 



   On homogénéise le mélange jusqu'à disparition totale des cristaux lipidiques non associés, que l'on contrôle par examen au microscope optique en lumière polari- 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 see. 



   On ajoute alors les produits suivants : 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> (stabilisateur)................... <SEP> 0,30 <SEP> g
<tb> - <SEP> eau <SEP> déminéralisée................. <SEP> 38,70 <SEP> g
<tb> 
 
A la température de   70 C,   on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type"Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit d'environ 0,3 micron. 



   Il est à noter que cette composition reste stable pendant un délai supérieur à 2 ans. 



   Cette crème, utilisée en application topique deux fois par jour sur des sujets ayant une peau acnéique irritée, diminue l'irritation après une ou deux semaines d'application. 



  EXEMPLE   3-LAIT   POUR LE SOIN DES PEAUX IRRITEES   1ère phase de préparation  
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants : - Lipide amphiphile non ionique de formule : 
 EMI14.2 
 dans laquelle R est un radical dodécyle ;
R'est un mélange   équimolaire   des radicaux   tétradécyle   et hexadécyle, et   a une valeur statistique moyenne déterminée par résonance magnétique nucléaire comme étant égale à   5, 5.............................   3, 8 g - Cholestérol phosphate (ferme   acide)...........     0, 2   g
On réalise le   mélange   de ces deux produits par   fusicn à 90 C.

   On ajoute   10 g d'eau déminéralisée 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 et on homogénéise le mélange obtenu à   90 C.   



   On ajoute alors les produits suivants : 
 EMI15.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> (stabilisateur)... <SEP> 0,30 <SEP> g
<tb> - <SEP> glvzérine <SEP> 5,00 <SEP> g
<tb> - <SEP> eau <SEP> déminéralisée <SEP> 50,70 <SEP> g
<tb> 
 
A   40 C,   on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du   type"Virtis"jusqu'à   ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit de 0,2 micron. 
 EMI15.2 
 



  2ème phase de prépara ; ion ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 
On ajoute à la dispersion aqueuse ci-dessus obtenue 15 g d'huile de sésame. On soumet le tout à l'action de   l'ultradisperseur"Virtis"jusqu'à   ce que les globules d'huile aient un diamètre moyen d'environ 1 micron. 



   On ajoute enfin les substances suivantes : 
 EMI15.3 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Parfum........................................ <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> polyacrylique <SEP> réticulé <SEP> vendu <SEP> par
<tb> la <SEP> société <SEP> GOODRICH <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination
<tb> commerciale <SEP> "CARBOPOL <SEP> 940".................... <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triéthanolamine............................... <SEP> 0,40 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée <SEP> .......................... <SEP> 13,8 <SEP> g
<tb> 
 
Ce lait, utilisé en application topique deux fois par jour sur des sujets ayant une peau irritée, diminue l'irritation après deux semaines d'application. 



  EXEMPLE   4-LAIT   POUR LE TRAITEMENT DES PEAUX SECHES   1ère phase de préparation  
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants : - Lipide amphiphile non-ionique uti- 
 EMI15.4 
 
<tb> 
<tb> lisé <SEP> à <SEP> l'exemple <SEP> 3 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cholestérol <SEP> phosphate <SEP> (forme <SEP> acide) <SEP> 3,2 <SEP> g
<tb> 
 
On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à   95 C.   On ajoute 20 g d'eau déminéralisée. On hcmogénéise le mélange obtenu à 90 C. 



   On ajoute alors les produits suivants : 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> (stabilisateur) <SEP> 0,3 <SEP> g
<tb> - <SEP> glycérine <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> eau <SEP> déminéralisée <SEP> 36,7 <SEP> g
<tb> 
 
A   400C,   on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du   type"Virtis"jusqu'à   ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit de 0,2 micron. 



   2ème phase de préparation :
On ajoute à la dispersion aqueuse ci-dessus obtenue 15 g d'huile de sésame. On soumet le tout à l'action de   l'ultradisperseur"Virtis"jusqu'à   ce que les globules d'huile aient un diamètre moyen d'environ 1 micron. 
 EMI16.2 
 



  On ajoute enfin les substances suivantes : 
 EMI16.3 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Parfum........................................ <SEP> 0,40 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> polyacrylique <SEP> réticulé <SEP> vendu <SEP> par <SEP> la
<tb> société <SEP> GOODRICH <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination
<tb> commerciale <SEP> "CARBOPOL <SEP> 940"................... <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> g
<tb> - <SEP> Tri-éthanolamine............................. <SEP> 0,40 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée <SEP> .......................... <SEP> 13,80 <SEP> g
<tb> 
 
Ce lait, utilisé en application topique une fois par jour sur des sujets ayant une peau sèche, permet d'obtenir une amélioration sensible de l'état de la peau après deux semaines d'application. 



  EXEMPLE 5-CREME DE SOINS POUR PEAUX   ACNéIQUES  
Toute la préparation de cette crème a été effectuée à la lumière jaune d'une lampe à vapeur de sodium. 



      1ère phase de préparation   :
Dans un ballon rond de 1 litre, on dissout, dans 200 ml d'un mélange solvant   (chloroforme/méthanol   dans le rapport 1/1), les produits suivants : - Lipide non ionique de formule 
 EMI16.4 
 dans laquelle R est un radical hexadécyle 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> et <SEP> n <SEP> a <SEP> une <SEP> valeur <SEP> statistique <SEP> moyenne
<tb> égale <SEP> à <SEP> 3.................................. <SEP> 3,8 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cholestérol.............................. <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cholestérol <SEP> phosphate <SEP> (forme <SEP> acide)....... <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> rétinoique <SEP> commercialisé <SEP> par <SEP> la
<tb> société <SEP> ROCHE <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination
<tb> commerciale <SEP> "TRETINOINE".................

   <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> g
<tb> 
 
On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe à palettes pendant 1 heure. 



   On met en contact l'association de lipides obtenue avec 20 g d'eau déminéralisée mélangée à 3 g de glycérine. On homogénéise à   800C   le mélange obtenu. 



   On ajoute alors 0,3 g de parahydroxybenzoate de méthyle- (-stabilisateur) dissous dans 38,675 g d'eau déminéralisée. 



   A 600C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un   ultradisperseur"Virtis"jusqu'à   ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit d'environ 0,   3 micron.   



    2ème-phase-de-préparation- :  
On ajoute   albrs   15 g de tricaprocaprylate de glycérol. On soumet le tout à l'action de l'ultradisper-   seur"Virtis"de   façon que la phase externe de la dispersion d'huile présente des globules, dont le diamètre moyen est d'environ 1 micron. 
 EMI17.2 
 



  On ajoute enfin les substances suivantes : 
 EMI17.3 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Parfum <SEP> ..................................... <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> polyacrylique <SEP> réticulé <SEP> vendu <SEP> par
<tb> la <SEP> société <SEP> GOODRICH <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination
<tb> commerciale"CARBOPOL <SEP> 940"............... <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triéthanolamine <SEP> ............................ <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée <SEP> 13,8 <SEP> g
<tb> 
 
Cette crème, utilisée en application topique une ou deux fois par jour sur des sujets à peau acnéique, permet de constater une amélioration sensible après deux 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 semaines d'application. 



  EXEMPLE 6-PREPARATION VESICULAIRE DE CORTICOIDES
Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants : 
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Lipide <SEP> amphiphile <SEP> non-ionique <SEP> utilisé
<tb> dans <SEP> l'exemple <SEP> 3.......................... <SEP> 7,6 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cholestérol <SEP> phosphate <SEP> (forme <SEP> acide)....... <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> -17-valérate <SEP> de <SEP> ss-méthasone <SEP> (produit <SEP> commercialisé <SEP> par <SEP> la <SEP> société <SEP> LARKS) <SEP> 0,08 <SEP> g
<tb> 
 
On réalise le mélange de ces trois produits par fusion à 900C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisée. 



  On homogénéise le mélange obtenu à   900C.   



   On ajoute alors les produits suivants : 
 EMI18.2 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> (stabilisateur) <SEP> 0,3 <SEP> g
<tb> - <SEP> Glycérine <SEP> .................................... <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée......................... <SEP> 52,02 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI18.3 
 A 40 C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du   type"Virtis"jusqu'à   ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,2 micron. 



   On ajoute enfin les produits suivants : 
 EMI18.4 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Acide <SEP> polyacrylique <SEP> réticulé <SEP> vendu <SEP> par <SEP> la
<tb> société <SEP> GOODRICH <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination
<tb> commerciale <SEP> "CARBOPOL <SEP> 940" <SEP> ..................... <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triéthanolamine <SEP> .............................. <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée......................... <SEP> 13,8 <SEP> g
<tb> 
 
Cette préparation, utilisée en application topique, deux fois par jour sur des sujets présentant une dermatose, permet de constater une amélioration sensible après quelques jours d'application. 



  EXEMPLE 7-DISPERSION AQUEUSE DE   VESICULES   LIPIDIQUES
Dans un ballon rond de 1 litre, on dissout, 
 EMI18.5 
 dans 200 ml de solvant (chloroforme/méthanol dans le rapport 1/1), les produits suivants : - Lipide amphiphile non-icnique utilisé dans 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> l'exemple <SEP> 3......... <SEP> -................... <SEP> 7,6 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cholestérol <SEP> phosphate <SEP> (forme <SEP> acide)..... <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> -Acetate <SEP> d'tocophérol <SEP> (produit <SEP> commercialisé <SEP> par <SEP> la <SEP> société <SEP> ROCHE)...........

   <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> -tocophérol <SEP> (produit <SEP> commercialisé <SEP> par
<tb> la <SEP> société <SEP> ROCHE) <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Palmitate <SEP> d'ascorbyle <SEP> (produit <SEP> commercialisé <SEP> par <SEP> la <SEP> société <SEP> ROCHE) <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb> 
 
On évapore le solvant à l'aide   d'un   évaporater rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe à palettes pendant 1 heure. 



   On met en contact l'association de lipides obtenue avec 20 g d'eau déminéralisée et on homogénéise le mélange obtenu à 90 C. 



   On ajoute alors les produits suivants : - Parahydroxybenzoate de méthyle (sta- 
 EMI19.2 
 
<tb> 
<tb> bilisateur) <SEP> ............................ <SEP> 0,3 <SEP> g
<tb> - <SEP> Glycérine <SEP> ................................... <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée <SEP> ........................... <SEP> 51,3 <SEP> g
<tb> 
 
A 400C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un   ultradisperseur"Virtis"jusqu'à   ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,2 micron ;
On ajoute enfin les produits suivants :

     - Acide polyacrylique réticule   vendu par la société GOODRICH sous la dénomination 
 EMI19.3 
 
<tb> 
<tb> commerciale"CARBOPOL <SEP> 940"............... <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triéthanolamine <SEP> ............................. <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée <SEP> 13,8 <SEP> g
<tb> 
 
Cette dispersion, utilisée en application topique une fois par jour sur des sujets ayant une peau présentant certains signes de vieillissement, donne des résultats satisfaisants après quatre semaines d'application.

Claims (17)

  1. REVENDICATIONS 1. Procédé pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans un milieu aqueux D, et pour améliorer simultanément la stabilité et le taux d'encapsulation desdits niosomes, ceux-ci étant constitués chacun d'un feuillet lipidique, ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet (s) encapsulant une phase aqueuse E, caractérisé par le fait qu'avant la formation desdits niosomes, on ajoute au (x) lipide (s) non-ionique (s) destiné (s) à constituer les feuillets des niosomes, au moins un cholestérol-phosphate sous forme acide libre ou neutralisée par un cation ammonium, alcalin ou alcalino-terreux, à raison de 1 à 40% en poids par rapport au poids total de la phase lipidique.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise un cholestérol-phosphate sous forme acide libre ou de sel d'ammonium substitué ou non, de sodium ou de potassium.
  3. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que, pour obtenir une dispersion de niosomes dans la phase aqueuse D, on forme une phase lamellaire plane par introduction de la phase aqueuse E dans le lipide non-ionique liquide, on ajoute ensuite la phase aqueuse D et on agite énergiquement pour réaliser la dispersion de niosomes désirée.
  4. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que, comme lipide (s) destiné (s) à constituer les feuillets des niosomes, on choisit au moins un amphiphile non-ionique, d'origine naturelle ou synthétique, comportant par molécule une ou plusieurs longue (s) chaîne (s) hydrocarbonée (s) et un ou plusieurs groupement (s) hydrophile (s).
  5. 5. Procédé selon la revendication 4, caractéri- sé par le fait que, comme amphiphile non-ionique, on <Desc/Clms Page number 21> choisit au moins un composé pris dans le groupe formé par : - les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, EMI21.1 de formules respectives : EMI21.2 EMI21.3 et EMI21.4 EMI21.5 n étant une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6, R représentant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, contenant 12 à 30 atomes de carbone, des radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline ou les restes hydroxy-2 alkyle des cCdiols à longue,. chaîne j - les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, comportant deux chaînes grasses ; - les alcools gras polyoxyéthylénés ou les stérols polyoxyéthylénés ;
    - les éthers de polyols - les esters de polyols, oxyéthylénés ou non - les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique ; - les hydroxyamides représentés par la formule : EMI21.6 formule dans laquelle : - ha désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C21 ; - R2 désigne un radical hydrocarboné, saturé ou insatu- ré en C7-C31 ; - COA désigne un groupement choisi parmi les deux groupements suivants : EMI21.7 - un reste CON-B 1 R3 B étant un radical dérivé d'amines primaires ou secondaires, mono-ou polyhydroxylées <Desc/Clms Page number 22> et R3désignant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthy- le ; - COOZ, Z représentant le reste d'un polyol en C3-C7.
  6. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'on ajoute aux amphiphiles destinés à former les niosomes, au moins un additif pris dans le groupe formé par les alcools et diols à longue chaîne, les stérols, les amines à longue chaîne, les hydroxyalkylamine, les amines grasses polyoxyéthylénées, les esters d'amino-alcools à longue chaîne et leurs sels, les esters phosphoriques d'alcools gras, les alkylsulfates, et les dérivés ioniques de stérols autres que les cholestérol-phosphates.
  7. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que l'on utilise, pour constituer la dispersion de sphérules, de 0,5 à 25 % en poids d'amphiphile (s) non ionique (s) par rapport au poids total de la dispersion de niosomes à obtenir.
  8. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'on ajoute aux amphiphiles destinés à former les sphérules au moins une substance liposoluble active tels que les agents kératolytiques, les agents anti-inflammatoires et les agents antioxydants.
  9. 9 : Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que la phase aqueuse E encapsulée dans les niosomes est une solution aqueuse de substance (s) active (s), de préférence isoosmotique par rapport à la phase D qui entoure les niosomes.
  10. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que les phases aqueuses D et E sont identiques.
  11. 11. Procédé selon l'une des revendications 9ou 10, <Desc/Clms Page number 23> conduisant à une composition utilisable en cosmétique, caractérise par le fait que l'on introduit, dans la phase aqueuse E, au moins un produit pris dans le groupe formé par les humectants, les agents de brunissage artificiel, les agents anti-solaires. hydrosolubles, les agents antiperspirants, les déodorants, les astringents, les produits rafraîchissants, les produits toniques, les produits cicatrisants, les produits kératolytiques, les procuits dépilatoires, les eaux parfumées, les colorants hydrcsolubles, les agents anti-pelliculaires, les agents anti-séborrhéiques, les oxydants, les réducteurs et les extraits de tissus animaux ou végétaux.
  12. 12. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, conduisant à une composition utilisable en pharmacie, caractérisé par le fait que l'on introduit dans la phase aqueuse E, au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibiotiques et les bactéricides.
  13. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que l'on mélange la dispersion de niosomes avec au moins une phase liquide L non miscible à l'eau, destinée à être dispersée dans la phase aqueuse D.
  14. 14. Procédé selon la revendication 13, carac- térisé par le fait que l'on introduit une quantité de phase liquide non miscible à l'eau comprise entre 2 et 7C % en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide (s) amphiphile (s) constitutif (s) des niosomes par rapport EMI23.1 à la phase liquide non miscible à l'eau dispersée étant cz 1 ispersee e comprise entre 0,02/1 et 10/1.
  15. 15. Procédé selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisé par le fait que l'on choisit la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase <Desc/Clms Page number 24> aqueuse D dans le groupe constitué par les huiles telles que les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R,-COOR, formule dans laquelle R4 représente le reste d'un acide EMI24.1 é a 19 atomes de carbone et gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et R ;- représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, les hydrocarbures tels que l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène ; les carbures halogénés tels que le perfluorodécahydronaphtalène ; la perfluorotributylamine ; les polysiloxane ;
    les esters d'acides organiques ; les éthers et polyéthers.
  16. 16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé par le fait que l'on introduit dans la phase aqueuse D au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres anti-solaires et les colorants.
  17. 17. Dispersion de niosomes dans un milieu aqueux D, lesdits niosomes étant constitués chacun, d'un feuillet lipidique ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit (ou lesdits) feuillet (s) encapsulant une phase aqueuse E, caractérisée par le fait qu'elle est obtenue par le procédé selon l'une des revendications 1 à 16.
BE8700435A 1986-04-22 1987-04-22 Procede pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes. BE1005481A4 (fr)

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