CA1063908A - Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantes - Google Patents
Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantesInfo
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION
La présente invention a pour objet un procédé
d'obtention d'une dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées renfermant une phase aqueuse à encapsuler, caractérisé par le fait que l'on met en con-tact, d'une part, au moins un lipide liquide dispersible dans l'eau et ayant pour formule générale:
X - Y
formule dans laquelle X représente un groupe hydrophile ionique ou non-ionique et Y représente un groupe lipophile, et d'autre part la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules, le rapport lipophile/hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler, pour former une phase lamellaire; que l'on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire; que l'on ajoute ensuite un liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et que l'on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15mn à 4 heures environ, le rapport pondéral entre la quantité de phase aqueuse à encapsuler mise en contact avec les lipides et la quantité de lipides formant la phase lamellaire, étant compris entre 0.1 environ et 3 environ, et le rapport pondéral de la quantité de phase de dispersion, que l'on ajoute, à la quantité de phase lamellaire, que l'on disperse, étant compris entre 2 et 100 environ. L'invention a aussi pour objet des dispersions de sphérules résultant de ce procédé, qui sont constituées de composés lipidiques non-ioniques et qui, de ce fait, forment des compositions nouvelles permettant un encapsulage de substances actives, utilisables par exemple en pharmacie, en alimentation ou en cosmétique.
La présente invention a pour objet un procédé
d'obtention d'une dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées renfermant une phase aqueuse à encapsuler, caractérisé par le fait que l'on met en con-tact, d'une part, au moins un lipide liquide dispersible dans l'eau et ayant pour formule générale:
X - Y
formule dans laquelle X représente un groupe hydrophile ionique ou non-ionique et Y représente un groupe lipophile, et d'autre part la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules, le rapport lipophile/hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler, pour former une phase lamellaire; que l'on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire; que l'on ajoute ensuite un liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et que l'on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15mn à 4 heures environ, le rapport pondéral entre la quantité de phase aqueuse à encapsuler mise en contact avec les lipides et la quantité de lipides formant la phase lamellaire, étant compris entre 0.1 environ et 3 environ, et le rapport pondéral de la quantité de phase de dispersion, que l'on ajoute, à la quantité de phase lamellaire, que l'on disperse, étant compris entre 2 et 100 environ. L'invention a aussi pour objet des dispersions de sphérules résultant de ce procédé, qui sont constituées de composés lipidiques non-ioniques et qui, de ce fait, forment des compositions nouvelles permettant un encapsulage de substances actives, utilisables par exemple en pharmacie, en alimentation ou en cosmétique.
Description
~ a pr~sente invention a pour ob~et un procéd~ d'obten-tion d~une disperslon aqueuse de sph~rules de diametre in~érleur ou supérieur ~ 1,000 ~ a dee concentrations élev~e~, le~dites sph~rules pouvant encapouler des sub~tances actlve~ ~Yec un fort rendement d~encspsulation. ~'invention a aussi pour objet une ais-perYion de sph~rule~ conatitu~e~ de couche~ mol~¢ulaire~ organi~ées de ¢omposés lipidiques non-ioniques ~ n salt que oertains lipldes po~sadent 18 propri~té de former, en pré~ence d~eau? des phases m~somorphe~ dont l'~tst d'organisation est intermédiaire entre l'~tat cristallin et ~ l'état liquide. Parmi le~ lipides qui donnent nais~ance à de~
: pha~e~ mésomorphes, il a dé~ ét~ indiqué que certains peuvent gonfler en solution aqueu~e pour former des ~phérules disper~ées dans le milieu aqueux, ce~ sphérules étant constitu~es par de~
couches multl~ moléculsiree et de préférence par de~
oouohes bimol~culaire~ aysnt une ~pai~ur approximative de 30 à
100 ~ (volr, en particulier, ltarticle de Bangham~ Standish et Watkins, J. Mol. ~iol.~ 13, 238 ~1965).
Jusqu'~ présent, il n's été pos~ible d'obtenir de~
sph~rules lipidiques constituées de feuillets con¢entrique~ qu'en utilisant des lipides comportant un groupe hydrophile ionique et un groupe lipophile et les procédéa de préparstion, qui ont été
d~crits, entrainant l'obtention de sphérules ayant un diam~tre moyen inf~rleur ~ 1,000 ~ . Ie procédé d'obtention de ces ~ph~rules consi~te ~ r~aliser une dispersion, dont la phase di~per3~e contient la substance lipidique susceptible de former les sph~rules, et à soumettre cette disper~ion ~ un traitement par ultra-~on~; pour r~ali~er la dispersion que l'on ~oumet aus ultra-aons~ on peut, en premier lieu, r~ali~er ~ur une paroi, par 3~ ~aporation, un film mince de la sub~tance lipidique ~ di~perser, pUi8 en second lieu, mettre en contact avec la paroi ain~i re~êtue, la phase continue de la di~persion ~ r~ali~er et enfin~ en troi~ième lieu, agiter pour obte~ir la dispersion a soumettre aux ultra-~on~. Dans un autre proc~d~ décrit dans la demande de brevet français 2,221,122, on peut ~galement, pour obtenir la di~persion ~ soumettre aux ultrs-sons, a~outer le lipide destiné
à form~r le~ paroi~ de ~ph~rules à une pha~e squeuse, pUi9 chauffer légarement et agiter énergiquement par ~ecousses. Les sphérule~
constitu~e~ de feuillets concentriques que l'on obtient ainei et qui ont un dlsmatre maximNm de 1,000 g environ, sont en gén~ral appelées des lipo~ome~.
On 8 dé~a propoeé d'utiliser les liposomea pour enfermer de~ ~oluté~ aqueux comportant des sub~tances active~ dan~ les compartimente aqueux compris entre le 8 double 8 couches lipidiquea et pour protéger ainsi les ~ub~tances encap~ulées contre le~
conditions ext~rieure~ (voir, en particulier, l'article Sessa et ~elsmann, J. Lipid Res , 9, 310 (1968) et l'article ~agee et ~iller? Nature, Vol 2~5 (1972). Les lipoeomee pouvant avoir de~
tsille~ variables dans la gsmme inférieure ~ 1,000 A , on peut faire varier leur pouvoir de p~nétration dan~ le oo~pe humain~
oe qui a permi~ d'envieager de nombreu~e~ utili~ation~ eur le pla~
pharmsoeutique, d'autant plue que leur oharge électrique extérieure peut permettre de choisir leur ~ite de fixation (Biochem J. (1971), 124 p. 58 P~. Cependant, sur le plan co$métique, l'utilisation de sphérules de diamètre inférieur ~ 1,000 ~ e~t su~ceptible d'engendrer quelques inconvénients en raison du risque de pénétra-tion des produits ~ travers 1~ peau. Il est donc clair, qu'au moin~ pour ce type d'application, il ~erait souhaitable de pouvoir réali~er des ~phérule~ ~ feuillets lipidiques concentriquea ayant un diamètre supérieur à 1,000 ~.
De plu~, les procédé~ actuellement connua pour l'obten-tion ~es liposomes renfermant de~ sub~tsnce~ actives entre leur~
feuillets lipidiquee concentriques, ont des inconv~nient~ considé-rables : en p~emier lieu, la ~ubstsnce active plac~e dans la 1063gO8 phase continue de la dispersion que l'on soumet aux ultr~-~ons, n'e~t encapsulée entre les feuillet~ lipldique~ des l$posome~ que pour une tre~ faible partie, car une trè~ faible partie de la phase continue de la disper~ion ~e trouve emprisonnée entre lesdits feuillets. ~orsque l'on dé~ire isoler les liposomes d'encapsula-tion, il e~t n~ca~saire de faire passer la disperaion, que l'on ~ aoumi~e au~ ultra-sons, ~ur une colonne de ~ép~ration du type Sephadex , ~uquel oa~ les lipo~ome~ ~e retrouvent sou~ forme d'une disper~ion e~trêmement diluée. Il en résulte que, d'une part, il n'est pratiquement pa~ possible, avec le~ procéd~s oonnu~, d'obtenir une forte concentration de liposomes et que, d'autre part, la substance active n'est encsp~ulée ~ue dan~ une faible proportion et se trouve perdue dans l'élution de la colonne de séparation s~ns qu'il ~oit partiquement pO9 sible de la r~cupérer de fsçon ~imple, ce qui entraine une augment~tion importante du priY de revient de~ ~ubstance~ aotives encapsulées dans le~ lipo-aomes. Il e~t donc ~ouhaitable de disposer d'un proc~dé de fabri-¢ation de sphérule~ ~ feuillet~ ¢oncentrique~ qui permette llob-tention d'une di~per~lon ~ forte ooncentration de sph~rules avec une perte réduite du produit enoapsulé entre les feuillets des ~ph~rule 8.
Enfin, le~ procédé~ de fabrication de liposome~ qui ont ét~ décrit~ ju~qu'à ce jour, msntionnent que l'on ne peut utiliser ~ue certaine~ catégories bien détermin~e~ de lipide~ : dans l'état de la technique précédemm~nt citée, on a mentlonn~ l'utilisation de phospholipide~, de lipidss comportant un groupe hydrophile ionlque et un groupe lipophile, et d'acides gr~s insaturés.
Ia pr~sente invention a pour but de décrire un proc~dé
d'obtent~on d'une dispersion aqueuse de sph~rules de diamètre inf~ri~ur ou ~upérieur ~ 1,000 A ~ des concentr~tions ~levées, les-dite~ sph~rule~ pouv~nt enc~psuler des substances actives avec un fort rendement d'encspsulation. Au sens de la pr~sente descrip-* marque de c~mmerce designant le gel disposé à l'intérieur d'une colonne dans laquelle est filtree la dispersion de sphéruleS
tion, le mot "encapsuler" est utilisé pour indiquer que l'on dispose une phase aqueuse à l'intérieur d'une capsule constituée - par les sphérules lipidiques. Le procédé selon l'invention peut s'appliquer à des lipides ioniques ou non-ioniques et permet donc d'inclure, parmi les lipides susceptibles de constituer des sphérules, des composés lipidiques non-ioniques.
La présente invention a donc pour objet un nouveau procédé d'obtention d'une dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse à
encapsuler, caractérisé par le fait que l'on met en contact, d'une part, au moins un lipide liquide dispersible dans l'eau et ayant pour formule générale:
X Y
formule dans laquelle X représente un groupe hydrophile ionique ou non-ionique et Y représente un groupe lipophile, et d'autre part la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules, le rapport lipophile/hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse a encapsuler, pour former une phase lamellaire;
que l'on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamel-laire; que l'on ajoute ensuite un liquide de dispersion en quantité
supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et que l'on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15 mn à 4 heures environ, le rapport pondéral entre la quantité de phase aqueuse a encapsuler mise en contact avec les lipides et la quantité de lipides formant la phase lamellaire étant compris entre 0.1 et 3 environ, et le rapport pondéral de la quantité de phase de dispersion, que l'on ajoute, a la quantité de phase lamellaire, que l'on disperse, étant compris entre 2 et 100 environ.
~: La phase aqueuse a encapsuler peut être de l'eau ou une solution aqueuse de produit actif. La phase de dispersion et la phase aqueuse a encapsuler sont, de préférence isoosmotiques;
la phase de dispersion peut avantageusement ~' t être une solution aqueuse; l'agitation réalisée comme dernière phase du procédé est obtenue au moyen d'un agitateur à secousses;
le procédé est mis en oeuvre à température ambiante ou à une tempé- -rature plus élevée si le lipide est solide à température ambiante;
dans le cas où l'on désire que les sphérules obtenues aient un dia-; mètre moyen inférieur à 1,000 A, on peut soumettre la dispersion de sphérules à un traitement aux ultra-sons.
Pour former la phase lamellaire, on peut utiliser un seul lipide ou un mélange de lipides. Le (ou les) lipides(s), que l'on utilise, comporte(nt) une cha~ne lipophile longue comportant de 12 à 30 atomes de carbone, saturée ou insaturée, ramifiée ou linéaire;
on peut, en particulier, choisir des cha~nes oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoyl-phényl. Lorsque le groupement hydrophile du lipide formant la phase lamellaire est un groupement non-ionique, on peut avantageusement choisir, comme groupement hydrophile, un polyoxyéthylène, un poly-glycérol, un ester de polyol oxyéthyléné ou non, et, par exemple, un ester de sorbitol polyoxyéthyléné. Lorsque le groupement hydrophile du lipide formant la phase lamellaire est un groupement ionique, on peu~ avantageusement choisir, comme groupement hydrophile, un com-posé amphotère comportant deux chaines lipophiles ou une association de deux ions organiques à longue chalne de signes opposés. On a obtenu des résultats très satisfaisants en utilisant comme lipides formant la phase lamellaire des éthers de polyglycérol, tels que ceux qui sont décrits dans les brevets français n 1,477,048 et
: pha~e~ mésomorphes, il a dé~ ét~ indiqué que certains peuvent gonfler en solution aqueu~e pour former des ~phérules disper~ées dans le milieu aqueux, ce~ sphérules étant constitu~es par de~
couches multl~ moléculsiree et de préférence par de~
oouohes bimol~culaire~ aysnt une ~pai~ur approximative de 30 à
100 ~ (volr, en particulier, ltarticle de Bangham~ Standish et Watkins, J. Mol. ~iol.~ 13, 238 ~1965).
Jusqu'~ présent, il n's été pos~ible d'obtenir de~
sph~rules lipidiques constituées de feuillets con¢entrique~ qu'en utilisant des lipides comportant un groupe hydrophile ionique et un groupe lipophile et les procédéa de préparstion, qui ont été
d~crits, entrainant l'obtention de sphérules ayant un diam~tre moyen inf~rleur ~ 1,000 ~ . Ie procédé d'obtention de ces ~ph~rules consi~te ~ r~aliser une dispersion, dont la phase di~per3~e contient la substance lipidique susceptible de former les sph~rules, et à soumettre cette disper~ion ~ un traitement par ultra-~on~; pour r~ali~er la dispersion que l'on ~oumet aus ultra-aons~ on peut, en premier lieu, r~ali~er ~ur une paroi, par 3~ ~aporation, un film mince de la sub~tance lipidique ~ di~perser, pUi8 en second lieu, mettre en contact avec la paroi ain~i re~êtue, la phase continue de la di~persion ~ r~ali~er et enfin~ en troi~ième lieu, agiter pour obte~ir la dispersion a soumettre aux ultra-~on~. Dans un autre proc~d~ décrit dans la demande de brevet français 2,221,122, on peut ~galement, pour obtenir la di~persion ~ soumettre aux ultrs-sons, a~outer le lipide destiné
à form~r le~ paroi~ de ~ph~rules à une pha~e squeuse, pUi9 chauffer légarement et agiter énergiquement par ~ecousses. Les sphérule~
constitu~e~ de feuillets concentriques que l'on obtient ainei et qui ont un dlsmatre maximNm de 1,000 g environ, sont en gén~ral appelées des lipo~ome~.
On 8 dé~a propoeé d'utiliser les liposomea pour enfermer de~ ~oluté~ aqueux comportant des sub~tances active~ dan~ les compartimente aqueux compris entre le 8 double 8 couches lipidiquea et pour protéger ainsi les ~ub~tances encap~ulées contre le~
conditions ext~rieure~ (voir, en particulier, l'article Sessa et ~elsmann, J. Lipid Res , 9, 310 (1968) et l'article ~agee et ~iller? Nature, Vol 2~5 (1972). Les lipoeomee pouvant avoir de~
tsille~ variables dans la gsmme inférieure ~ 1,000 A , on peut faire varier leur pouvoir de p~nétration dan~ le oo~pe humain~
oe qui a permi~ d'envieager de nombreu~e~ utili~ation~ eur le pla~
pharmsoeutique, d'autant plue que leur oharge électrique extérieure peut permettre de choisir leur ~ite de fixation (Biochem J. (1971), 124 p. 58 P~. Cependant, sur le plan co$métique, l'utilisation de sphérules de diamètre inférieur ~ 1,000 ~ e~t su~ceptible d'engendrer quelques inconvénients en raison du risque de pénétra-tion des produits ~ travers 1~ peau. Il est donc clair, qu'au moin~ pour ce type d'application, il ~erait souhaitable de pouvoir réali~er des ~phérule~ ~ feuillets lipidiques concentriquea ayant un diamètre supérieur à 1,000 ~.
De plu~, les procédé~ actuellement connua pour l'obten-tion ~es liposomes renfermant de~ sub~tsnce~ actives entre leur~
feuillets lipidiquee concentriques, ont des inconv~nient~ considé-rables : en p~emier lieu, la ~ubstsnce active plac~e dans la 1063gO8 phase continue de la dispersion que l'on soumet aux ultr~-~ons, n'e~t encapsulée entre les feuillet~ lipldique~ des l$posome~ que pour une tre~ faible partie, car une trè~ faible partie de la phase continue de la disper~ion ~e trouve emprisonnée entre lesdits feuillets. ~orsque l'on dé~ire isoler les liposomes d'encapsula-tion, il e~t n~ca~saire de faire passer la disperaion, que l'on ~ aoumi~e au~ ultra-sons, ~ur une colonne de ~ép~ration du type Sephadex , ~uquel oa~ les lipo~ome~ ~e retrouvent sou~ forme d'une disper~ion e~trêmement diluée. Il en résulte que, d'une part, il n'est pratiquement pa~ possible, avec le~ procéd~s oonnu~, d'obtenir une forte concentration de liposomes et que, d'autre part, la substance active n'est encsp~ulée ~ue dan~ une faible proportion et se trouve perdue dans l'élution de la colonne de séparation s~ns qu'il ~oit partiquement pO9 sible de la r~cupérer de fsçon ~imple, ce qui entraine une augment~tion importante du priY de revient de~ ~ubstance~ aotives encapsulées dans le~ lipo-aomes. Il e~t donc ~ouhaitable de disposer d'un proc~dé de fabri-¢ation de sphérule~ ~ feuillet~ ¢oncentrique~ qui permette llob-tention d'une di~per~lon ~ forte ooncentration de sph~rules avec une perte réduite du produit enoapsulé entre les feuillets des ~ph~rule 8.
Enfin, le~ procédé~ de fabrication de liposome~ qui ont ét~ décrit~ ju~qu'à ce jour, msntionnent que l'on ne peut utiliser ~ue certaine~ catégories bien détermin~e~ de lipide~ : dans l'état de la technique précédemm~nt citée, on a mentlonn~ l'utilisation de phospholipide~, de lipidss comportant un groupe hydrophile ionlque et un groupe lipophile, et d'acides gr~s insaturés.
Ia pr~sente invention a pour but de décrire un proc~dé
d'obtent~on d'une dispersion aqueuse de sph~rules de diamètre inf~ri~ur ou ~upérieur ~ 1,000 A ~ des concentr~tions ~levées, les-dite~ sph~rule~ pouv~nt enc~psuler des substances actives avec un fort rendement d'encspsulation. Au sens de la pr~sente descrip-* marque de c~mmerce designant le gel disposé à l'intérieur d'une colonne dans laquelle est filtree la dispersion de sphéruleS
tion, le mot "encapsuler" est utilisé pour indiquer que l'on dispose une phase aqueuse à l'intérieur d'une capsule constituée - par les sphérules lipidiques. Le procédé selon l'invention peut s'appliquer à des lipides ioniques ou non-ioniques et permet donc d'inclure, parmi les lipides susceptibles de constituer des sphérules, des composés lipidiques non-ioniques.
La présente invention a donc pour objet un nouveau procédé d'obtention d'une dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse à
encapsuler, caractérisé par le fait que l'on met en contact, d'une part, au moins un lipide liquide dispersible dans l'eau et ayant pour formule générale:
X Y
formule dans laquelle X représente un groupe hydrophile ionique ou non-ionique et Y représente un groupe lipophile, et d'autre part la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules, le rapport lipophile/hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse a encapsuler, pour former une phase lamellaire;
que l'on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamel-laire; que l'on ajoute ensuite un liquide de dispersion en quantité
supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et que l'on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15 mn à 4 heures environ, le rapport pondéral entre la quantité de phase aqueuse a encapsuler mise en contact avec les lipides et la quantité de lipides formant la phase lamellaire étant compris entre 0.1 et 3 environ, et le rapport pondéral de la quantité de phase de dispersion, que l'on ajoute, a la quantité de phase lamellaire, que l'on disperse, étant compris entre 2 et 100 environ.
~: La phase aqueuse a encapsuler peut être de l'eau ou une solution aqueuse de produit actif. La phase de dispersion et la phase aqueuse a encapsuler sont, de préférence isoosmotiques;
la phase de dispersion peut avantageusement ~' t être une solution aqueuse; l'agitation réalisée comme dernière phase du procédé est obtenue au moyen d'un agitateur à secousses;
le procédé est mis en oeuvre à température ambiante ou à une tempé- -rature plus élevée si le lipide est solide à température ambiante;
dans le cas où l'on désire que les sphérules obtenues aient un dia-; mètre moyen inférieur à 1,000 A, on peut soumettre la dispersion de sphérules à un traitement aux ultra-sons.
Pour former la phase lamellaire, on peut utiliser un seul lipide ou un mélange de lipides. Le (ou les) lipides(s), que l'on utilise, comporte(nt) une cha~ne lipophile longue comportant de 12 à 30 atomes de carbone, saturée ou insaturée, ramifiée ou linéaire;
on peut, en particulier, choisir des cha~nes oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoyl-phényl. Lorsque le groupement hydrophile du lipide formant la phase lamellaire est un groupement non-ionique, on peut avantageusement choisir, comme groupement hydrophile, un polyoxyéthylène, un poly-glycérol, un ester de polyol oxyéthyléné ou non, et, par exemple, un ester de sorbitol polyoxyéthyléné. Lorsque le groupement hydrophile du lipide formant la phase lamellaire est un groupement ionique, on peu~ avantageusement choisir, comme groupement hydrophile, un com-posé amphotère comportant deux chaines lipophiles ou une association de deux ions organiques à longue chalne de signes opposés. On a obtenu des résultats très satisfaisants en utilisant comme lipides formant la phase lamellaire des éthers de polyglycérol, tels que ceux qui sont décrits dans les brevets français n 1,477,048 et
2,091,516 et dans le certificat d'addition 94,928.
On peut utiliser une phase aqueuse à encapsuler compor-tant des substances actives de toutes sortes et, en particulier, des substances ayant un intérêt pharmaceutique, ou alimentaire, ou des substances ayant une activité cosmétique. Les substances acti-ves peuvent ~tre par exemple, en ce qui concerne la substance cosmétique; les produits destinés aux soins de la peau et du cheveu, par e~emple des humectants, tels que la glycérine, le ~orbitol, le pentsérythritol, l'ino~itol, l'acide pyrrolidone-carbo~ylique et ses sels; des agents de bruni~sage artificiel tel3 que 18 dihydroxyacétone, l'érythrulo~e, la glycéraldéhyde, le~
~-dialdéhydes tels que l'aldéhyde tartrique (ce~ prQduits pouvant ~tre éventuellement associés ~ dee colorant~)t de~ agents anti~olai-re~ hydro~oluble~; de~ antiperspirants, de~ déodorants, des a3trin-gents~ des produit~ r~frai¢hlcoant~ toniques, ci¢atrisants, kératolytiques, dépila~oire~5 des eaus parfumées~ de~ extraits de tissu~ animaux ou végétaux; tel~ que prot~ine~, polgsaccharide~, liquide amniotique; des colorants hydrosolublesf de~ agents snti-pelli¢ulaires, des agent~ antiséborrhéiques, des oxydants (agents de décoloration) comme l'eau osygén~e, de~ reducteurs tels que l'acide thioglycolique et ae~ sel~. Comme ~ubstance~ sctives pharmaceutiques on peut citer : lee vita~ines, le~ hormones, les enzymes, (par eYemple, le superoxyde dismuta~e), le~ vac¢ins, les antl-inflammatoires (hydrocortisone, par exemple), les antibioti-que~, les bsct~rioide~, Il e~t olair que l'on ohoi~ira, en fonotion de la subs-tance aotive contenue dan3 la phase aqueuse ~ encapauler, des lipide~ susceptible~ d'encap~uler de façon stable la phase aqueu~e consid~ré. Pour que les lipide~ constituant la pha~e lamellaire donnent des sphérule~ stables, il e~t néce~saire ~util y ait une interaction lst~rale suffisante entre les chaines de lipides qui, placées c8te ~ cote, constituent lee couches ou feuillets des sphérules, c'eot-~-dire que le~ forces de Van der Waals entre les chaine~ as~urent une cohesion suffisante des feuillets. Cette con-dition est satisfaite pour le~ lipides ayant les caractéristiques indiquée~ dan~ la définition gén~rale du procéd~ c~-dessus donné.
~es lipides pouvant 8tre utilis~ dans le procéd~ ~elon l'inven-tion appartiennent ~ la cla~se des ~mulsionnants du type eau dan~
l'huile.
~ - `
Le procédé ~elon l'invention permet d'obtenir des dis-persion~ de aphérules qui sont constltu~es de composés lipldique~ . .
non-ioniques et qui, de ce falt, forment des composition~ nouvelles permettant un encapsulage de substan¢es actives, utili~ables par e~emple en pharmacie, en alimentation ou en co~métique. ~'utili-~ation de composés non-ionlques pour constituer les sphérules d'en-capsulage préaente un intérèt non négligeable dans le ca3 où l'on déslre éviter que les sph~rules aient une surface extérleure chargée électriquement, 0 ~8 prése~te invention a donc pour obJet le produit indu~triel nouveau que constitue une dispersion de ~phérules ¢onstituées de couches moléculaires organisées de composés lipidi-ques, caractéri~ée par le fait que les compo~és lipidiques sont de 8 composés amphiphiles non-ionique 8 ~ ~ su~¢eptibles d'être dispersés dans l'eau et que les ~phérule~ ont un diamètre compris entre 100 et 50,000 ~ environ, Dans un mode préféré de réslieation, les sphérules de la di~persion selon l'invention enferment une phsse ~queuse ~
: encapsuler5 le~ ¢ompos~s lipidiques non-ionique~ ont un rapport 20 llpophile/hgdrophile tel que le compos~ gon~le dans la phsse . aqueuse ~ encap~uler en formant une phase lamellaire; le~ groupes : hydrophiles de~ composés lipidiques non-ioniques sont des groupes polyo~yéthylén~s, polyglycérolé~, de~ ester~ de polyols oxyéthyle-! né~:ou non et, par e~emple, - ~ de~ esters de ~orbitol poly-oxy~thyléné~; le~ compo~és lipidique~ non-ionique~ ~ont pris, de préf~rence, dans le groupe formé par :
- le~ éther~ de polygly~érol lin~aire~ ou ramifi~ de formule3 re~pectives :
R - (OCH2 CH OH CH2)n OH
et ` R~ 0 CH2 CH ~ - ~H
n étant un entier compri~ entre 1 et 6, R étant une chaine ali-phatique lin~aire ou ramifiée, saturée ou insaturée de 12 ~ 30 atome~ de carbone; le3 radicaux hydrocarboné~ de~ alcool~ de lanoline; le~ re~tes hydroxy-2-alkyle de~ -diol~ ~ longue cha~ne;
- les alcool~ gras polyoxyéthyl~nés;
- les e~ters de polyols oxyéthyléné~ ou no~ et, en particuller, le~ estera de sorbltol polyoxyéthyléné;
- le~ glycolipides d~origine naturelle ou synthétique, psr e~em-ple les c~rébrosides.
~a pha9e continue de la disper~ion, qui entoure le~
~ph~rules, est une pha~e aqueuse; la phase aqueuse encapsulée dan~ les ~phérule 8 e~t une solution aqueuse de sub~tance active, de préférence isoosmotique par rapport ~ la pha~e continue de la di~per~ion.
Diver~ additif~ peuvent être as~oci~s aux compos~
lipidique~ non-ioniqu~ en vue de modifier la perm~abilité ou la charge ~uperficielle des sph~rules. On citera a cet égard l'addi-tion éventuelle de~ aloool~ et diol~ ~ longue cha~ne, de~ ~érola, par exemple le ohole~térol, de~ amine~ a longue chaine et de leurs dérivé~ ammonium-quaternaire~, de~ dihydroxyalkyl-smine 8, des emine~ gra~se~ polyoxyéthylénée~, de~ ester~ d~amino-alcools longue chaine, de leurs sels et dérivé3 ammonium-quaternaires, des e3ter~ phosphoriques d'alcools gras, par exemple le dic~thyl-pho~phate de sodium, de~ alkylsulfstes, par e~emple le c~tyl-sulfzte de sodium, de certains polym~re~, tel~ que le~ polypep-tide~ et les protéines.
Ia pré~ente invention ~ également pour ob~et le produit indu~triel nouveau que oon~titue une di~persion de ~ph~rules con~titu~e~ de couches mol~culaire~ orgsnisée~ enfermant une phase aqueuse ~ encap~uler, ces couchec étant con~tituées d~au moins un compo3~ lipidique de formule X Y, X désignant un groupe hydroph~le ionique et Y un groupe lipophile, caract~ri~ée par le fait que le~ ~ph~rule~ ont un diamatre compris entre 1,000 ~ et 50,000 ~ environ.
Dans un mode préféré de réali~tion, la pha~e aqueuse a encapsuler eat une solution aqueuse de substance active ; le~
substan¢es actives de la phase aqueuse a encsp~uler sont des produits ~ action co métique; 18 phase continue de la dispersion e~t une pnase squeuse; la proportion du poids des ~phérule 9 par rapport aù poida de la phase continue de le disper~ion est comprise entre 0,01 et 0.5 environ; la phase continue de ~ dlspersion e~t avanta-geusement iaoo~motique par rapport ~ la phase aqueu~e en¢ap~ul~eaans le 9 sphérule~.
~ es ~ubstance~ actives, qui peuvent être encapsulées dans les ~ph~rules de3 deux types de disper~ion ¢i-dessus aéfinis, sont extrêmement vari~es et corre~pondent a celles ~ui ont été indiqu~es pr~cédemment pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
Il en r~sulte que les compositions peuvent ~tre utilisées dan~
des domsines vsri~s et, en particulier, en pharmscie et en cosméti-que.
Les di~persions aqueu~e~, qui viennent d'etre d~finies en dernier lieu, ont un int~rêt tout particulier en cosm~tique en raison du fait que l'utiliaation de ~phérules de grandes dimensions permet de r~duire les risque~ de passage de ces prép~ration~
travers la peau.
Il convient de noter que l'utilisation des dispersion~
aqueuses selon l'invention en cosm~tique, qu'il ~'agisse des di~persions contenant dea compos~s lipidiques non-ioniques ou des di~per~ion~ contenant des compos~s lipidiques ioniques, pr~sente un avantage consid~rable par rspport ~ l'utilisation bien connue des ~mul~ions. En effet, lorsque l'on d~a~re utili~er des pr~pars-tion~ contenant ~ la fois des corps gra~ et de l'eau, il e~tné~essaire, pour assurer 1~ stsbilité de l'~mul~ion, d'utili~er des compo~é~ amphiphiles ~mulsionnant~ pour a~surer la ~tabilité de~
dispersions. Il e~t connu que certains émulsionnant~ peuvent 8tre relati~ement irritant~ lorsqu'il~ sont appliqués sur la peau.
On 8 découvert, au cours des travau~ relatifs a 19 pr~ente invention, que cet ef~et des ~mul3ionnant~, pour une ~truoture chimique donn~e~ d~pend considérsblement de la forme 30U9 laquelle ils ~ont appliqués. Ainsl, on a pu mettre en ~vidence le fait qu'une énulsion eau/huile compo~e de 42% de perhydrosqualène, de 8% d'émulsionn~nt et de 50% d'eau est fortement irritante, alors qu'une di~per~ion aqueu~e ~ 8~o du m~me ~mul~ionnant a un indice d'irritation pratlquement inslgniflant et que le perhydrosqualane est ab~olument inoffensif. Il en r~sulte qu'il y a une synergie d'irritation, loraque l'on a en pr~ence un émul~ionnant et une phase huile. Ie~ disper~ion~ aqueuses selon l'invention permettent d'é~lter l'utili~ation simultan~e a'un ~mulsionnant et d'une huile ce qui con~titue un progr`es important dans le domaine de~ cosméti-que~.
Il convie~t de noter que l'on peut ajouter aux aisper-aions de aph~rules ~elon l'invention différents produits au~iliaires ayant pour but d'en modifier la pr~entation ou les oaractares organoleptiques, tels que de~ opacifiants, des gélifiants, de~
Drômes~ de 8 parfUm9 OU des colorants.
De façon g~n~rale, l'int~rêt des disper~ion~ selon l'ln-vention ré~ide dans le fait qu'elles permettent d'introduire des substances hydrophile3 dans un milieu e~sentiellement lipophile.
Il en r~ulte que, dans ce~ conditions~ celles-ci se trouvent masqu~e3, d'où un effet de protection vis-à-vis des diff~rents age~ts d'altération possibles: oxydant3, ~UC8 digeatif~ et plu9 g~néralement, compo3é~ r~actif~ vis-~-vis des ~ubstances encapsu-lée~. ~a p~n~tration et/ou 18 fixation des 3ub~tancea sctives peuvent être moaul~es par variation de la taille de~ globules et de leur charge ~lectrique. Ieur action peut également ~tre différée (effet retard). En outre, le fait qu'elles ~oient masqu~es, ~ermet ` - ` ` 1063908 de supprimer ou d'altérer sensiblement leurs caract~re~ orgsno-leptiques, en particulier le goût. Enfin, les lipides utilis~s dans ces pr~parations po~sèdent, par eu~-mêmes, une action bén~flque, par eYemple ~mollience, lubrification, lu~trage.
Pour mieux faire comprendre l'ob~et de l'invention, on va en décrire maintenant à tltre d'esemple~ purement illustratif~
et non limitatif~, plusieurs modes de mise en oeuvre.
E~EYPI~ 1 Dans un bsllon rond de 50 ml, on met en contact 500 ~g de trioléate de sorbitol o~yéthyl~né ~ 20 mole~ d'oYyde d'éthylène (produit Tween 85 commercialisé par la Sociét~ IaI Atla~) avec 0.335 ml d'une solution 0,7M de sorbitol et on homogénéi~e le m~lange, ~'o~périence e~t faite à la température amblante.
On ajoute ensuite 3 ml d'une ~olution aqueuse à 1% du produit connu 80U~ le nom commercial de Carbopol 934 (acide polya¢rylique r~ticulé psr le polyallyl~ucro~e, vendu par la Société "Goodrich"), ~e ballon, placé ~ur une 3ecoueuse, est sgité
énergi-quement pendant une heure.
La disper~lon obtenue e~t gélifiée le diamatre de~
~phérule~ e~t supérieur à 1 mioron.
EXE~PIE 2 Dans un ballon rond de 50 ml, on mélange intimement 250 mg d'alcool oléique oYy~thyléné ~ 10 mole~ (produit Bri~ 96 commer-ciali3~ par la Société ICI Atl~s), et 250 mg d'alcool oléique o~y-~thylén~ ~ 2 molee (produit Bri~ 92 comm~rciali~ par ln Soci~té
ICI Atlss); on met ensuite en contact le méla~ge obtenu avec 1 ml d'une solution 0.5M de glyc~rol, et on homog~n~ise le mélange.
~'e~p~rience est faite ~ temp~rature ambiante.
On a~oute en~uite 20 ml d'une ~olution 0.245 M (NaCl, KCl) Le ballon, plsc~ ~ur une secoueuse, eflt agité énergiquement pend~nt l heure.
~a disperYion obtenue est fluide e~ laiteu~e; le diam~tre * marque de commerce.
de~ sphérules est d'environ 1 micron.
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 500 mg du produit de formule générale:
R ~ ~2-CN ~ ON
~H2 R étant le r~dical alcoyle a~ 9 aloool~ de lanoline hydrogén~e et n ayant une ~aleur ~tati~tique moyenne de 3, avec 0.220 ml d'une ~olution 0,5M de pentaérythritol, et on homogénéise la mélange.
L'exp~rience e~t faite à temp~rature smbiante.
On s~oute eneuite 4 ml d'sau, le ballon, placé ~ur unQ
secoueu~e, est agité énergiquement pendant 30 minutes.
~a diapersion obtenue est d'aspect laiteux; le diamètre de~ sphérule~ eet 3upérieur ~ 1 micron.
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 500 mg du produit de ~ormule générale:
R ; OCH2-C~ ~ OH
~ ~H20H~n R étant le radlcal tétradécyle et n étant égal ~ 2, avec 0.75 ml ; d'une solution 0.4M de ~orbitol, et on homogénéise le mélange.
~'exp~rience est faite ~ 40C.
On a~oute ensuite 4 m- d'eau. Le ballon, placé sur une ~ecoueuse, est agité ~nergiquement pendant 30 mn.
La dispersion obtenue est claire, après pa~age aus ultra~ons~ le diamètre de~ ~phérules e~t inf~rieur ~ 1 mi¢ron.
Dan~ un ballon rond de 50 ml9 on met en contact 500 mg du produit de formule g~n~rale:
- 12 _ f R ~ OCH2-CH ~ OH
R étant le radical hexad~cyle et n étant égsl ~ 2, avec 0.335 ml d'une 301ution 0.3M de chlorhydrate de cy~téine, et on homog~néise le mélange. L'eYpérience e~t faite ~ 55C.
; Cn ajoute ensuite 4.1 ml d'une ~olution 0,145 M (NaCl, KCl). ~e b~llon, plac~ ~ur une ~eooueuse, e~t aglt~ ~nergiquement pendant 3 heures, La di~persion obtenue e~t pratiquement limp~de ~ 55C;
le diamatre des sphérule~ e~t d'environ 2 micron~. En refroidi~ssnt lentement la di~persion ~ la temp~rature ambiante, on obtient un gel opaque, blan¢.
La disper~ion pr~lev~e a 55C peut être diluée avec une ~olution i~oo~motique ou non, contenant un ~pai~3issant tel que des gomme~ ou polym~res; on obtient une solution légarçment opaque:
le r~pport de dilution étant choi~i ~uivant l'aapect de la solution ~ue l'on d~ire obtenir.
~XEMPIE 6 Dans un ballon rond de 50 ml, pla¢~ dan~ un bain-marie a 55C, on met en contact 500 mg du produit de formule générale:
R t CH2 CH toH
~ CH20H/n R étant le r~dical hesad~cyle et n ~tant égal ~ 2, avec 10 ml d'une ~olution 0.3~ de m~thionine, et on homogénéi~e le m~lange. ~'eYp~-rience e~t faite ~ 55C.
Le ballon, placé ~ur une secoueu3e, est agité énergique-
On peut utiliser une phase aqueuse à encapsuler compor-tant des substances actives de toutes sortes et, en particulier, des substances ayant un intérêt pharmaceutique, ou alimentaire, ou des substances ayant une activité cosmétique. Les substances acti-ves peuvent ~tre par exemple, en ce qui concerne la substance cosmétique; les produits destinés aux soins de la peau et du cheveu, par e~emple des humectants, tels que la glycérine, le ~orbitol, le pentsérythritol, l'ino~itol, l'acide pyrrolidone-carbo~ylique et ses sels; des agents de bruni~sage artificiel tel3 que 18 dihydroxyacétone, l'érythrulo~e, la glycéraldéhyde, le~
~-dialdéhydes tels que l'aldéhyde tartrique (ce~ prQduits pouvant ~tre éventuellement associés ~ dee colorant~)t de~ agents anti~olai-re~ hydro~oluble~; de~ antiperspirants, de~ déodorants, des a3trin-gents~ des produit~ r~frai¢hlcoant~ toniques, ci¢atrisants, kératolytiques, dépila~oire~5 des eaus parfumées~ de~ extraits de tissu~ animaux ou végétaux; tel~ que prot~ine~, polgsaccharide~, liquide amniotique; des colorants hydrosolublesf de~ agents snti-pelli¢ulaires, des agent~ antiséborrhéiques, des oxydants (agents de décoloration) comme l'eau osygén~e, de~ reducteurs tels que l'acide thioglycolique et ae~ sel~. Comme ~ubstance~ sctives pharmaceutiques on peut citer : lee vita~ines, le~ hormones, les enzymes, (par eYemple, le superoxyde dismuta~e), le~ vac¢ins, les antl-inflammatoires (hydrocortisone, par exemple), les antibioti-que~, les bsct~rioide~, Il e~t olair que l'on ohoi~ira, en fonotion de la subs-tance aotive contenue dan3 la phase aqueuse ~ encapauler, des lipide~ susceptible~ d'encap~uler de façon stable la phase aqueu~e consid~ré. Pour que les lipide~ constituant la pha~e lamellaire donnent des sphérule~ stables, il e~t néce~saire ~util y ait une interaction lst~rale suffisante entre les chaines de lipides qui, placées c8te ~ cote, constituent lee couches ou feuillets des sphérules, c'eot-~-dire que le~ forces de Van der Waals entre les chaine~ as~urent une cohesion suffisante des feuillets. Cette con-dition est satisfaite pour le~ lipides ayant les caractéristiques indiquée~ dan~ la définition gén~rale du procéd~ c~-dessus donné.
~es lipides pouvant 8tre utilis~ dans le procéd~ ~elon l'inven-tion appartiennent ~ la cla~se des ~mulsionnants du type eau dan~
l'huile.
~ - `
Le procédé ~elon l'invention permet d'obtenir des dis-persion~ de aphérules qui sont constltu~es de composés lipldique~ . .
non-ioniques et qui, de ce falt, forment des composition~ nouvelles permettant un encapsulage de substan¢es actives, utili~ables par e~emple en pharmacie, en alimentation ou en co~métique. ~'utili-~ation de composés non-ionlques pour constituer les sphérules d'en-capsulage préaente un intérèt non négligeable dans le ca3 où l'on déslre éviter que les sph~rules aient une surface extérleure chargée électriquement, 0 ~8 prése~te invention a donc pour obJet le produit indu~triel nouveau que constitue une dispersion de ~phérules ¢onstituées de couches moléculaires organisées de composés lipidi-ques, caractéri~ée par le fait que les compo~és lipidiques sont de 8 composés amphiphiles non-ionique 8 ~ ~ su~¢eptibles d'être dispersés dans l'eau et que les ~phérule~ ont un diamètre compris entre 100 et 50,000 ~ environ, Dans un mode préféré de réslieation, les sphérules de la di~persion selon l'invention enferment une phsse ~queuse ~
: encapsuler5 le~ ¢ompos~s lipidiques non-ionique~ ont un rapport 20 llpophile/hgdrophile tel que le compos~ gon~le dans la phsse . aqueuse ~ encap~uler en formant une phase lamellaire; le~ groupes : hydrophiles de~ composés lipidiques non-ioniques sont des groupes polyo~yéthylén~s, polyglycérolé~, de~ ester~ de polyols oxyéthyle-! né~:ou non et, par e~emple, - ~ de~ esters de ~orbitol poly-oxy~thyléné~; le~ compo~és lipidique~ non-ionique~ ~ont pris, de préf~rence, dans le groupe formé par :
- le~ éther~ de polygly~érol lin~aire~ ou ramifi~ de formule3 re~pectives :
R - (OCH2 CH OH CH2)n OH
et ` R~ 0 CH2 CH ~ - ~H
n étant un entier compri~ entre 1 et 6, R étant une chaine ali-phatique lin~aire ou ramifiée, saturée ou insaturée de 12 ~ 30 atome~ de carbone; le3 radicaux hydrocarboné~ de~ alcool~ de lanoline; le~ re~tes hydroxy-2-alkyle de~ -diol~ ~ longue cha~ne;
- les alcool~ gras polyoxyéthyl~nés;
- les e~ters de polyols oxyéthyléné~ ou no~ et, en particuller, le~ estera de sorbltol polyoxyéthyléné;
- le~ glycolipides d~origine naturelle ou synthétique, psr e~em-ple les c~rébrosides.
~a pha9e continue de la disper~ion, qui entoure le~
~ph~rules, est une pha~e aqueuse; la phase aqueuse encapsulée dan~ les ~phérule 8 e~t une solution aqueuse de sub~tance active, de préférence isoosmotique par rapport ~ la pha~e continue de la di~per~ion.
Diver~ additif~ peuvent être as~oci~s aux compos~
lipidique~ non-ioniqu~ en vue de modifier la perm~abilité ou la charge ~uperficielle des sph~rules. On citera a cet égard l'addi-tion éventuelle de~ aloool~ et diol~ ~ longue cha~ne, de~ ~érola, par exemple le ohole~térol, de~ amine~ a longue chaine et de leurs dérivé~ ammonium-quaternaire~, de~ dihydroxyalkyl-smine 8, des emine~ gra~se~ polyoxyéthylénée~, de~ ester~ d~amino-alcools longue chaine, de leurs sels et dérivé3 ammonium-quaternaires, des e3ter~ phosphoriques d'alcools gras, par exemple le dic~thyl-pho~phate de sodium, de~ alkylsulfstes, par e~emple le c~tyl-sulfzte de sodium, de certains polym~re~, tel~ que le~ polypep-tide~ et les protéines.
Ia pré~ente invention ~ également pour ob~et le produit indu~triel nouveau que oon~titue une di~persion de ~ph~rules con~titu~e~ de couches mol~culaire~ orgsnisée~ enfermant une phase aqueuse ~ encap~uler, ces couchec étant con~tituées d~au moins un compo3~ lipidique de formule X Y, X désignant un groupe hydroph~le ionique et Y un groupe lipophile, caract~ri~ée par le fait que le~ ~ph~rule~ ont un diamatre compris entre 1,000 ~ et 50,000 ~ environ.
Dans un mode préféré de réali~tion, la pha~e aqueuse a encapsuler eat une solution aqueuse de substance active ; le~
substan¢es actives de la phase aqueuse a encsp~uler sont des produits ~ action co métique; 18 phase continue de la dispersion e~t une pnase squeuse; la proportion du poids des ~phérule 9 par rapport aù poida de la phase continue de le disper~ion est comprise entre 0,01 et 0.5 environ; la phase continue de ~ dlspersion e~t avanta-geusement iaoo~motique par rapport ~ la phase aqueu~e en¢ap~ul~eaans le 9 sphérule~.
~ es ~ubstance~ actives, qui peuvent être encapsulées dans les ~ph~rules de3 deux types de disper~ion ¢i-dessus aéfinis, sont extrêmement vari~es et corre~pondent a celles ~ui ont été indiqu~es pr~cédemment pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
Il en r~sulte que les compositions peuvent ~tre utilisées dan~
des domsines vsri~s et, en particulier, en pharmscie et en cosméti-que.
Les di~persions aqueu~e~, qui viennent d'etre d~finies en dernier lieu, ont un int~rêt tout particulier en cosm~tique en raison du fait que l'utiliaation de ~phérules de grandes dimensions permet de r~duire les risque~ de passage de ces prép~ration~
travers la peau.
Il convient de noter que l'utilisation des dispersion~
aqueuses selon l'invention en cosm~tique, qu'il ~'agisse des di~persions contenant dea compos~s lipidiques non-ioniques ou des di~per~ion~ contenant des compos~s lipidiques ioniques, pr~sente un avantage consid~rable par rspport ~ l'utilisation bien connue des ~mul~ions. En effet, lorsque l'on d~a~re utili~er des pr~pars-tion~ contenant ~ la fois des corps gra~ et de l'eau, il e~tné~essaire, pour assurer 1~ stsbilité de l'~mul~ion, d'utili~er des compo~é~ amphiphiles ~mulsionnant~ pour a~surer la ~tabilité de~
dispersions. Il e~t connu que certains émulsionnant~ peuvent 8tre relati~ement irritant~ lorsqu'il~ sont appliqués sur la peau.
On 8 découvert, au cours des travau~ relatifs a 19 pr~ente invention, que cet ef~et des ~mul3ionnant~, pour une ~truoture chimique donn~e~ d~pend considérsblement de la forme 30U9 laquelle ils ~ont appliqués. Ainsl, on a pu mettre en ~vidence le fait qu'une énulsion eau/huile compo~e de 42% de perhydrosqualène, de 8% d'émulsionn~nt et de 50% d'eau est fortement irritante, alors qu'une di~per~ion aqueu~e ~ 8~o du m~me ~mul~ionnant a un indice d'irritation pratlquement inslgniflant et que le perhydrosqualane est ab~olument inoffensif. Il en r~sulte qu'il y a une synergie d'irritation, loraque l'on a en pr~ence un émul~ionnant et une phase huile. Ie~ disper~ion~ aqueuses selon l'invention permettent d'é~lter l'utili~ation simultan~e a'un ~mulsionnant et d'une huile ce qui con~titue un progr`es important dans le domaine de~ cosméti-que~.
Il convie~t de noter que l'on peut ajouter aux aisper-aions de aph~rules ~elon l'invention différents produits au~iliaires ayant pour but d'en modifier la pr~entation ou les oaractares organoleptiques, tels que de~ opacifiants, des gélifiants, de~
Drômes~ de 8 parfUm9 OU des colorants.
De façon g~n~rale, l'int~rêt des disper~ion~ selon l'ln-vention ré~ide dans le fait qu'elles permettent d'introduire des substances hydrophile3 dans un milieu e~sentiellement lipophile.
Il en r~ulte que, dans ce~ conditions~ celles-ci se trouvent masqu~e3, d'où un effet de protection vis-à-vis des diff~rents age~ts d'altération possibles: oxydant3, ~UC8 digeatif~ et plu9 g~néralement, compo3é~ r~actif~ vis-~-vis des ~ubstances encapsu-lée~. ~a p~n~tration et/ou 18 fixation des 3ub~tancea sctives peuvent être moaul~es par variation de la taille de~ globules et de leur charge ~lectrique. Ieur action peut également ~tre différée (effet retard). En outre, le fait qu'elles ~oient masqu~es, ~ermet ` - ` ` 1063908 de supprimer ou d'altérer sensiblement leurs caract~re~ orgsno-leptiques, en particulier le goût. Enfin, les lipides utilis~s dans ces pr~parations po~sèdent, par eu~-mêmes, une action bén~flque, par eYemple ~mollience, lubrification, lu~trage.
Pour mieux faire comprendre l'ob~et de l'invention, on va en décrire maintenant à tltre d'esemple~ purement illustratif~
et non limitatif~, plusieurs modes de mise en oeuvre.
E~EYPI~ 1 Dans un bsllon rond de 50 ml, on met en contact 500 ~g de trioléate de sorbitol o~yéthyl~né ~ 20 mole~ d'oYyde d'éthylène (produit Tween 85 commercialisé par la Sociét~ IaI Atla~) avec 0.335 ml d'une solution 0,7M de sorbitol et on homogénéi~e le m~lange, ~'o~périence e~t faite à la température amblante.
On ajoute ensuite 3 ml d'une ~olution aqueuse à 1% du produit connu 80U~ le nom commercial de Carbopol 934 (acide polya¢rylique r~ticulé psr le polyallyl~ucro~e, vendu par la Société "Goodrich"), ~e ballon, placé ~ur une 3ecoueuse, est sgité
énergi-quement pendant une heure.
La disper~lon obtenue e~t gélifiée le diamatre de~
~phérule~ e~t supérieur à 1 mioron.
EXE~PIE 2 Dans un ballon rond de 50 ml, on mélange intimement 250 mg d'alcool oléique oYy~thyléné ~ 10 mole~ (produit Bri~ 96 commer-ciali3~ par la Société ICI Atl~s), et 250 mg d'alcool oléique o~y-~thylén~ ~ 2 molee (produit Bri~ 92 comm~rciali~ par ln Soci~té
ICI Atlss); on met ensuite en contact le méla~ge obtenu avec 1 ml d'une solution 0.5M de glyc~rol, et on homog~n~ise le mélange.
~'e~p~rience est faite ~ temp~rature ambiante.
On a~oute en~uite 20 ml d'une ~olution 0.245 M (NaCl, KCl) Le ballon, plsc~ ~ur une secoueuse, eflt agité énergiquement pend~nt l heure.
~a disperYion obtenue est fluide e~ laiteu~e; le diam~tre * marque de commerce.
de~ sphérules est d'environ 1 micron.
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 500 mg du produit de formule générale:
R ~ ~2-CN ~ ON
~H2 R étant le r~dical alcoyle a~ 9 aloool~ de lanoline hydrogén~e et n ayant une ~aleur ~tati~tique moyenne de 3, avec 0.220 ml d'une ~olution 0,5M de pentaérythritol, et on homogénéise la mélange.
L'exp~rience e~t faite à temp~rature smbiante.
On s~oute eneuite 4 ml d'sau, le ballon, placé ~ur unQ
secoueu~e, est agité énergiquement pendant 30 minutes.
~a diapersion obtenue est d'aspect laiteux; le diamètre de~ sphérule~ eet 3upérieur ~ 1 micron.
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 500 mg du produit de ~ormule générale:
R ; OCH2-C~ ~ OH
~ ~H20H~n R étant le radlcal tétradécyle et n étant égal ~ 2, avec 0.75 ml ; d'une solution 0.4M de ~orbitol, et on homogénéise le mélange.
~'exp~rience est faite ~ 40C.
On a~oute ensuite 4 m- d'eau. Le ballon, placé sur une ~ecoueuse, est agité ~nergiquement pendant 30 mn.
La dispersion obtenue est claire, après pa~age aus ultra~ons~ le diamètre de~ ~phérules e~t inf~rieur ~ 1 mi¢ron.
Dan~ un ballon rond de 50 ml9 on met en contact 500 mg du produit de formule g~n~rale:
- 12 _ f R ~ OCH2-CH ~ OH
R étant le radical hexad~cyle et n étant égsl ~ 2, avec 0.335 ml d'une 301ution 0.3M de chlorhydrate de cy~téine, et on homog~néise le mélange. L'eYpérience e~t faite ~ 55C.
; Cn ajoute ensuite 4.1 ml d'une ~olution 0,145 M (NaCl, KCl). ~e b~llon, plac~ ~ur une ~eooueuse, e~t aglt~ ~nergiquement pendant 3 heures, La di~persion obtenue e~t pratiquement limp~de ~ 55C;
le diamatre des sphérule~ e~t d'environ 2 micron~. En refroidi~ssnt lentement la di~persion ~ la temp~rature ambiante, on obtient un gel opaque, blan¢.
La disper~ion pr~lev~e a 55C peut être diluée avec une ~olution i~oo~motique ou non, contenant un ~pai~3issant tel que des gomme~ ou polym~res; on obtient une solution légarçment opaque:
le r~pport de dilution étant choi~i ~uivant l'aapect de la solution ~ue l'on d~ire obtenir.
~XEMPIE 6 Dans un ballon rond de 50 ml, pla¢~ dan~ un bain-marie a 55C, on met en contact 500 mg du produit de formule générale:
R t CH2 CH toH
~ CH20H/n R étant le r~dical hesad~cyle et n ~tant égal ~ 2, avec 10 ml d'une ~olution 0.3~ de m~thionine, et on homogénéi~e le m~lange. ~'eYp~-rience e~t faite ~ 55C.
Le ballon, placé ~ur une secoueu3e, est agité énergique-
3 ment pendant 3 heures ~ 55C.
Ia dispersion obtenue est limpide; le diamatr~ de~
~phé~ule3 e~t d'environ 1 micron. Par refroidiseement ~ la .
_ 13 -tempér~ture ambisnte~ on obtient une gel~e blanche.
Dana un ballon rond de 50 ~1, on met en contact 500 mg du produit de formule générale:
R t OCH2-CH
CH20H/n R ~tant le radicsl alkyle de l~alcool isoatéarylique, n syant une valeur ~tati~tique moyenne de 2, avec 5 ml d'eau, et on homogén~ise le m~lange. ~'expérience est faite ~ température ambi~nte.
Ie ballon, plac~ ~ur une ~ecoueuse, eat agité énergique-ment pendant 4 hQures.
Ia di~persion obtenue e~t laiteu~e; le diamatre de~
~phérule~ est d'environ 5 micron~.
Ia disper~ion peut ~tre soumise auY ultra-sons, afin de r~duire notablement 18 taille de 8 ~phérules.
Dsns un ballon rond de 50 ml, on disaout 83.2 mg (200 ~-moles) du produit de formule générsle:
R ~ CH2- ~ ~ OH
R 6tant le radical alkyle de l'alcool~oléique et n ~tant égal à 2, dan~ 2 ml d'un mélange chloroforme-m~thanol dan~ le rapport 2:1.
On ~vapore le ~olvant ~ l'aide d'un ~vaporateur rotatif, et on ~limlne le~ dernière~ trace~ de solvsnt par passage ~ la pompe à palette pendant une heure.
Qn m~t en contact 10 ml d'une solution 0.3M de gluco~e avec le lipide. Ie ballon, mis sur une aecoueuse, e~t agité
fortement dursnt 4 heure~. ~'e~périence est ~aite ~ température ambiante.
La di~per~ion e~t soumise auY ultra-son~ durant 20 minutes, afin de réduire le diamètre de~ sphérules ~ une valeur inf~rieure ~ 0.5 micron. On filtre alors la dispers$on sur colonne de gel "Sephadez G 50 coarse" gonflé dans une solution 0.145M
(NaCl~ KCl). La solution obtenue est légère~ent bleut~e.
Dans un ballon rond de 50 ml, on mélange intimement 58 mg du produit de formule g~nérale:
R ~ OCH2_CH ~ OH
~ ~ 2~ Jn R étant le radlcal alkyle de l'alcool i~ost~arylique, n étant égal ~ 2, avec 58 mg du produit de formule générale :
R - ( OC~2_CH ~ OH
~ CH2H n R étant le radlcal alcoyle de l'alcool "ieo~t~arglique", n étant ~gal ~ 6, et on met en conta¢t le m~lange obtenu ave¢ 10 ml d~une solution IM de glucose. Llexp~rience est faite ~ la température ambiante. Le bsllon, placé sur une secoueuse, est fortement agité
durant 4 heure 9, ~ a disper~ion obtenue est très fine; les sphérules ont un diamètre d'environ 1 micron. On peut ~oumettre 1~ disper~ion au~
ultra-sons durant 30 mn, afin d'abaisser la taille des sphérules une valeur inf~rieure à 0.5 micron.
Ie~ dispersions ayant, soit de~ sphérules d'un diamètre 3upérieur ~ 1 micron, ~oit de~ sph~rule~ d'un diamatre inf~rieur ~ 0,5 micron, sont filtrées eur colonne de gel "Sephadex G 50 coarse" gonfl~ dan~ une solution 0.475 M (NaCl, KCl).
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 500 mg :
monolauryl-~ther de t6tra~thylane-glycol, avec 0.4 ml d'une ~olu-tion 0.3M de glucose~ et on homogén~ise le mélunge. ~'eYpérlence est faite ~ température ~mbiante.
On s~oute enauite 5 ml d'une ~olution 0~145 M (NaCl~ KCl~.
Le ballon, placé sur une secoueu3e, est agit~ énergique-ment pendant 15 minutes.
La disper~ion obtenue est limpide; le diam~tre dea sphé-rulea e~t d'environ 1 micron, EXE~PIE 11 Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 500 mg du produit de *ormule gén~rale:
R t OCH2-lH ~ OH
CH20H/ n ' .
R étant le radioal heYad~cyle ~t n ayant une valeur ~tati~tique moyenne de 3, svec 0.5 ml d'une ~olution à 50 mg/ml ae Crotéine C (protéine de poid~ moléculaire d'environ 10,000, commercialis~e par la So¢i~té 'ICRODAll), On homogén~ise le mélange. ~'expérien¢e e~t faite ~ 60C.
On a~oute en~uite 4 ml d'une ~olution 0.145 M (NaCl~ KCl).
~e bsllon, plac~ ~ur une ~ecoueuse, est agité ~nergique-ment pendant 3 heures.
IB di~persion obtenue est limpide; le diam~tre de 9 ~phé-rules est d'environ 1 micron. Par refroidiasement lent ~ la tempé-rature ambiante, on obtient un gel op~que blanc.
-Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 300 mg de sphingomyéline, avec 0.350 ml d'une aolution 0.3 M de glucose, et on homogénéise le m~lange. ~'e~p~rience est faite ~ la tempéra-ture ambisnte.
On a~oute en~uite 5 ml d'une solution 0.145 M (NaCl,KCl) * marque de commerce.
B~ - 16 -Le ballon, pl9c~ ~ur une ~ecoueuse, e~t agit~ énergiquement pen-dant 2 heure~.
~ a dispersion obtenue est laiteu~eS le diam~tre des ~phérule~ est d'environ 2 micron~.
IB di~persion peut être ~oumise aux ultra-~on~ durant 1 heure afin de diminuer le diamatre des sphérules.
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on mélange intimement 300 mg du produit obtenu par distillation moléculaire~ de formul~
générale:
R { OCH2-CH ~ 0 CH2 n R ~tant le rsdicsl alkyle de l'alcool oléique et n étant ~gal ~
2; 150 mg de cholest~rol; 50 mg d'une amine de ~ormule gén~rale:
Rcoo(cH2cH2o)ncH2c ~ \ C H
RCOO ~tant le re~te du ooprah et n étsnt un nombre camprie entre 2 et 5, et on met en contact le mélange obtenu avec 0.5 ml d'une ~olution 0.3 M de ~orbitol; on homogén~ise le m~lange. ~'expérience est faite ~ la température smbiante.
`~ On a~oute ensuite 4 ml d'une ~olution 0.145 M (NaCl, KCl).
~e ballon, placé ~ur une secoueu~e, est agit~ énergi~ue-ment pendant 4 heures.
~a di~per~ion obtenue e~t opalescente; le diamatre des -~ sphérules est d'environ 2 microns.
Dans un ballon rond ae 50 ml, on met en contact 425 mg du produit, deformule générale:
lOb3908 R _ ( OCH2_CH ~ - OH
R étant le radical slkyle de l'alcool oléique et n ~tant un nombre égal ~ 2, et 75 mg d'une amine de ~ormule suivante :
R _ ~ OCH2-~H ~ -OCH2CHOH _CH2N~
R étant le radical ol~yl et n ayant une valeur ststistique moyenne de 1, avec 0.5 ml d'une sol~tion 0.3 M de glucose, et on homogé-néi~e le mélange. ~'e~périence e~t faite ~ température ambiante.
Cn ajoute en~uite 4 ml d'une solution 0.145 M (NaCl~KCl).
Ie ballon, placé eur une ~ecoueu~e, est agité ~nergique-ment pendant 4 heure~.
~a disper~ion obtenue est op~queS le diamètre de~ ~ph~-rules est ~upérleur ~ 2 micron~.
Ia di~peraion peut 8tre soumise aux ultra-~ons, la taille de~ ~phérule~ devenant alor~ inf~rieure au mi¢ron.
Dans un ballon rond de 50 ml, 300 mg de ~phingomyéline ~ont mi~ en contact a~ec 0.350 ml d'une ~olution 0.3M d'scide a~cor-bique, et on homogé~éi~e le mélange. L'e~périence e~t faite temp~rature ambiante.
On ajoute ensuite 2,650 ml d'-me solution 0.145M
(NaCl,~Cl). ~e ballon, pl~c~ ~ur une ~e¢oueu~e, e~t agité ~nergi-quement pendant 4 heure~.
Ia di~per~ion obtenue e~t laiteu~e; le diamatre de~
aph~rule~ e~t d'en~iron 2 microns.
Si on 1~ d~sire, la di~per~ion peut 8tre filtr~e sur colonne de gel "Sephadex G 50 coar~e" gonfl~ dan~ une solution 0.145 M (NaCl,KCl).
- 18 _ E ~IE 16 Dans un ballon rond de 50 ml, 142 mg du sel de Na de la I~2(alcoyl_suif)_N dodécyl-N(N', N'_diéthylaminoéthyl)-asparagine 80nt dissous dan~ 2 ml d'un m~lange chloroforme-méthanol dans le rapport 2sl~ On évapore le solvant ~ ide d'un évsporateur rota-tif, pui~ on élimine le~ derniares traces de sol~nt en soumettant le produit pendant une heure ~ la pression réduite donnée par une pompe ~ palettes, On met en contsct 10 ml d'une solution 0 3M de glucose ave¢ le lipide.
~ e ballon mis sur une secoueu~e, est fortement agit~
durant 4 heurea. ~'expérience e~t faite ~ la température ambiante ~a taille de~ ~phérule~ e~t d'environ 1 micron. Ia aispersion est alors flltr~e ~ur colonne de gel "Sephadex G 50 coarse" gonflé
dans une solution 0.145 ~ (NaCl,KCl).
Dan~ un ballon de 50 ml, on dis~out 80 mg du produit de for~ule g~nérale:
R ~ CH2-PH ~ OH
CH20H/n R ~tant le radical he~décyle et n étant égal à 2, 10 mg de cholest~rol et lO mg de dicétyl-phosphate dans 2 ml d'un m~lange chloroforme/méthanol dans le rapport 2/1.
5n évapore le solvant à l'~ide d'un évaporateur rotatif et on ~limine le~ derni~re~ trace~ de sol~ant par pa~3age ~ la pompe . ~
pslette~ pendant 1 heure.
On met en contact 10 ml d'une solution 0.15 M du sel de sodium de l'acide pyroglutamique avec le~ lipide~. ~e ballon, mi~
sur une secoueuae, e~t agité fortement durant 2 heure~ BU bsin-marie ~ 55C pUi3 en refroidissant progre~sivement jusqu'~ revenir ~ 18 temp~rature ambiante.
~a di~persion est ~oumise auy ultrason~ pendant l heure une temp~rsture maintenue pr~s de 19 température ambiante. Cn filtre ~lors la di~per3ion sur une colonne de gel "Sephadex G 50 coarse" gonflé d~ns l'eau distillée. r ~a di~persion obtenue e~t fluide et clslre aprac pas~age auY ultrasons ; le diamatre des sphérules est inférieur ~ 1 micron.
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on m~lange intimement 240 mg du produit de formule génér~le :
~
R t OCH2-qH ~ OH
2 n R étant le radical alcoyle de~ alcools de lanoline hydrogénée et n aysnt une valeur statistique moyenne de 3, et 60 mg de cholesté-rol.
On met en contact le mélange obtenu avec 0.4 ml d'une ~olution 0.15 M du ~el de sodium de l'acide pyroglytamique et on homogéné~se le m~lange. ~'espérience est faite à 45C On ajoute en~uite 4 6 ml d'une ~olution de chlorure de sodlum ~ 9 /oo.
~e ballon, plac~ dans u~ bain-marie, est agité énergique-ment ~ l'aide d'une ~ecoueu~e pendant 2 heures à 45C puia en refroidissant progre~sivement ~u~qu'~ revenir ~ la température smbiante.
~a dispersion obtenue est fluide et laiteu3e; le diamètre des sphérules est supérieur ~ un micron EXEMPIE l9 Dan~ un ballon rond de 50 ml, on mélan6e intimement 200 mg du produit de formule générale :
~0 R
C~2 ~ - .
R ~tant le radi~sl he~adécyle et n étant ~gal ~ 2, 25 mg de cholest~rol et 25 ~g de dlcétyl-phonphate; on m2t en contact le m~lange obtenu svec 0.3 ml d'une ~olution d'aldéhyde tartrique ~
10 % et on homogénise le mélange. ~'eYpérience est faite ~ 55C.
On ajoute en~uite 4.7 ml d'~ne solution 0.145 M (NaCl~KCl).
Ie ballon, placé dan~ un bain-mzrie, est agit~ énergique-ment ~ l'aide d'une ~ecoueu~e pendant 2 heures ~ 55C pui~ en refroidissant progres~ivement jusqu'~ revenir à 1~ température ambiante.
La di~per~ion obtenue e~t g~lifi~e et d'a~pect légèrement bleuté, ~ 'spplication ~imultan~e sur la peau de oette di~persion de niosome~ et d'une solution aqueu~e à même concentration finale en aldéhydetartrique, permet d'appr~cier deuY effets de~ niosome~
le~quel~, renforçant considérablement la coloration développ~e, améliorent nettement la tenue de cette coloration au~ lavage~
l'eau et aux détergent~.
Il e~t bien entendu que le~ mode~ de réali~ation ci-des~u~
deorit~ ne sont auounem~nt limitatifs et pourront donner lieu a toute~ modifications désirable~, ssns aortir pour cela du cadre de l'invention.
. ' .
.--;
.
Ia dispersion obtenue est limpide; le diamatr~ de~
~phé~ule3 e~t d'environ 1 micron. Par refroidiseement ~ la .
_ 13 -tempér~ture ambisnte~ on obtient une gel~e blanche.
Dana un ballon rond de 50 ~1, on met en contact 500 mg du produit de formule générale:
R t OCH2-CH
CH20H/n R ~tant le radicsl alkyle de l~alcool isoatéarylique, n syant une valeur ~tati~tique moyenne de 2, avec 5 ml d'eau, et on homogén~ise le m~lange. ~'expérience est faite ~ température ambi~nte.
Ie ballon, plac~ ~ur une ~ecoueuse, eat agité énergique-ment pendant 4 hQures.
Ia di~persion obtenue e~t laiteu~e; le diamatre de~
~phérule~ est d'environ 5 micron~.
Ia disper~ion peut ~tre soumise auY ultra-sons, afin de r~duire notablement 18 taille de 8 ~phérules.
Dsns un ballon rond de 50 ml, on disaout 83.2 mg (200 ~-moles) du produit de formule générsle:
R ~ CH2- ~ ~ OH
R 6tant le radical alkyle de l'alcool~oléique et n ~tant égal à 2, dan~ 2 ml d'un mélange chloroforme-m~thanol dan~ le rapport 2:1.
On ~vapore le ~olvant ~ l'aide d'un ~vaporateur rotatif, et on ~limlne le~ dernière~ trace~ de solvsnt par passage ~ la pompe à palette pendant une heure.
Qn m~t en contact 10 ml d'une solution 0.3M de gluco~e avec le lipide. Ie ballon, mis sur une aecoueuse, e~t agité
fortement dursnt 4 heure~. ~'e~périence est ~aite ~ température ambiante.
La di~per~ion e~t soumise auY ultra-son~ durant 20 minutes, afin de réduire le diamètre de~ sphérules ~ une valeur inf~rieure ~ 0.5 micron. On filtre alors la dispers$on sur colonne de gel "Sephadez G 50 coarse" gonflé dans une solution 0.145M
(NaCl~ KCl). La solution obtenue est légère~ent bleut~e.
Dans un ballon rond de 50 ml, on mélange intimement 58 mg du produit de formule g~nérale:
R ~ OCH2_CH ~ OH
~ ~ 2~ Jn R étant le radlcal alkyle de l'alcool i~ost~arylique, n étant égal ~ 2, avec 58 mg du produit de formule générale :
R - ( OC~2_CH ~ OH
~ CH2H n R étant le radlcal alcoyle de l'alcool "ieo~t~arglique", n étant ~gal ~ 6, et on met en conta¢t le m~lange obtenu ave¢ 10 ml d~une solution IM de glucose. Llexp~rience est faite ~ la température ambiante. Le bsllon, placé sur une secoueuse, est fortement agité
durant 4 heure 9, ~ a disper~ion obtenue est très fine; les sphérules ont un diamètre d'environ 1 micron. On peut ~oumettre 1~ disper~ion au~
ultra-sons durant 30 mn, afin d'abaisser la taille des sphérules une valeur inf~rieure à 0.5 micron.
Ie~ dispersions ayant, soit de~ sphérules d'un diamètre 3upérieur ~ 1 micron, ~oit de~ sph~rule~ d'un diamatre inf~rieur ~ 0,5 micron, sont filtrées eur colonne de gel "Sephadex G 50 coarse" gonfl~ dan~ une solution 0.475 M (NaCl, KCl).
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 500 mg :
monolauryl-~ther de t6tra~thylane-glycol, avec 0.4 ml d'une ~olu-tion 0.3M de glucose~ et on homogén~ise le mélunge. ~'eYpérlence est faite ~ température ~mbiante.
On s~oute enauite 5 ml d'une ~olution 0~145 M (NaCl~ KCl~.
Le ballon, placé sur une secoueu3e, est agit~ énergique-ment pendant 15 minutes.
La disper~ion obtenue est limpide; le diam~tre dea sphé-rulea e~t d'environ 1 micron, EXE~PIE 11 Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 500 mg du produit de *ormule gén~rale:
R t OCH2-lH ~ OH
CH20H/ n ' .
R étant le radioal heYad~cyle ~t n ayant une valeur ~tati~tique moyenne de 3, svec 0.5 ml d'une ~olution à 50 mg/ml ae Crotéine C (protéine de poid~ moléculaire d'environ 10,000, commercialis~e par la So¢i~té 'ICRODAll), On homogén~ise le mélange. ~'expérien¢e e~t faite ~ 60C.
On a~oute en~uite 4 ml d'une ~olution 0.145 M (NaCl~ KCl).
~e bsllon, plac~ ~ur une ~ecoueuse, est agité ~nergique-ment pendant 3 heures.
IB di~persion obtenue est limpide; le diam~tre de 9 ~phé-rules est d'environ 1 micron. Par refroidiasement lent ~ la tempé-rature ambiante, on obtient un gel op~que blanc.
-Dan~ un ballon rond de 50 ml, on met en contact 300 mg de sphingomyéline, avec 0.350 ml d'une aolution 0.3 M de glucose, et on homogénéise le m~lange. ~'e~p~rience est faite ~ la tempéra-ture ambisnte.
On a~oute en~uite 5 ml d'une solution 0.145 M (NaCl,KCl) * marque de commerce.
B~ - 16 -Le ballon, pl9c~ ~ur une ~ecoueuse, e~t agit~ énergiquement pen-dant 2 heure~.
~ a dispersion obtenue est laiteu~eS le diam~tre des ~phérule~ est d'environ 2 micron~.
IB di~persion peut être ~oumise aux ultra-~on~ durant 1 heure afin de diminuer le diamatre des sphérules.
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on mélange intimement 300 mg du produit obtenu par distillation moléculaire~ de formul~
générale:
R { OCH2-CH ~ 0 CH2 n R ~tant le rsdicsl alkyle de l'alcool oléique et n étant ~gal ~
2; 150 mg de cholest~rol; 50 mg d'une amine de ~ormule gén~rale:
Rcoo(cH2cH2o)ncH2c ~ \ C H
RCOO ~tant le re~te du ooprah et n étsnt un nombre camprie entre 2 et 5, et on met en contact le mélange obtenu avec 0.5 ml d'une ~olution 0.3 M de ~orbitol; on homogén~ise le m~lange. ~'expérience est faite ~ la température smbiante.
`~ On a~oute ensuite 4 ml d'une ~olution 0.145 M (NaCl, KCl).
~e ballon, placé ~ur une secoueu~e, est agit~ énergi~ue-ment pendant 4 heures.
~a di~per~ion obtenue e~t opalescente; le diamatre des -~ sphérules est d'environ 2 microns.
Dans un ballon rond ae 50 ml, on met en contact 425 mg du produit, deformule générale:
lOb3908 R _ ( OCH2_CH ~ - OH
R étant le radical slkyle de l'alcool oléique et n ~tant un nombre égal ~ 2, et 75 mg d'une amine de ~ormule suivante :
R _ ~ OCH2-~H ~ -OCH2CHOH _CH2N~
R étant le radical ol~yl et n ayant une valeur ststistique moyenne de 1, avec 0.5 ml d'une sol~tion 0.3 M de glucose, et on homogé-néi~e le mélange. ~'e~périence e~t faite ~ température ambiante.
Cn ajoute en~uite 4 ml d'une solution 0.145 M (NaCl~KCl).
Ie ballon, placé eur une ~ecoueu~e, est agité ~nergique-ment pendant 4 heure~.
~a disper~ion obtenue est op~queS le diamètre de~ ~ph~-rules est ~upérleur ~ 2 micron~.
Ia di~peraion peut 8tre soumise aux ultra-~ons, la taille de~ ~phérule~ devenant alor~ inf~rieure au mi¢ron.
Dans un ballon rond de 50 ml, 300 mg de ~phingomyéline ~ont mi~ en contact a~ec 0.350 ml d'une ~olution 0.3M d'scide a~cor-bique, et on homogé~éi~e le mélange. L'e~périence e~t faite temp~rature ambiante.
On ajoute ensuite 2,650 ml d'-me solution 0.145M
(NaCl,~Cl). ~e ballon, pl~c~ ~ur une ~e¢oueu~e, e~t agité ~nergi-quement pendant 4 heure~.
Ia di~per~ion obtenue e~t laiteu~e; le diamatre de~
aph~rule~ e~t d'en~iron 2 microns.
Si on 1~ d~sire, la di~per~ion peut 8tre filtr~e sur colonne de gel "Sephadex G 50 coar~e" gonfl~ dan~ une solution 0.145 M (NaCl,KCl).
- 18 _ E ~IE 16 Dans un ballon rond de 50 ml, 142 mg du sel de Na de la I~2(alcoyl_suif)_N dodécyl-N(N', N'_diéthylaminoéthyl)-asparagine 80nt dissous dan~ 2 ml d'un m~lange chloroforme-méthanol dans le rapport 2sl~ On évapore le solvant ~ ide d'un évsporateur rota-tif, pui~ on élimine le~ derniares traces de sol~nt en soumettant le produit pendant une heure ~ la pression réduite donnée par une pompe ~ palettes, On met en contsct 10 ml d'une solution 0 3M de glucose ave¢ le lipide.
~ e ballon mis sur une secoueu~e, est fortement agit~
durant 4 heurea. ~'expérience e~t faite ~ la température ambiante ~a taille de~ ~phérule~ e~t d'environ 1 micron. Ia aispersion est alors flltr~e ~ur colonne de gel "Sephadex G 50 coarse" gonflé
dans une solution 0.145 ~ (NaCl,KCl).
Dan~ un ballon de 50 ml, on dis~out 80 mg du produit de for~ule g~nérale:
R ~ CH2-PH ~ OH
CH20H/n R ~tant le radical he~décyle et n étant égal à 2, 10 mg de cholest~rol et lO mg de dicétyl-phosphate dans 2 ml d'un m~lange chloroforme/méthanol dans le rapport 2/1.
5n évapore le solvant à l'~ide d'un évaporateur rotatif et on ~limine le~ derni~re~ trace~ de sol~ant par pa~3age ~ la pompe . ~
pslette~ pendant 1 heure.
On met en contact 10 ml d'une solution 0.15 M du sel de sodium de l'acide pyroglutamique avec le~ lipide~. ~e ballon, mi~
sur une secoueuae, e~t agité fortement durant 2 heure~ BU bsin-marie ~ 55C pUi3 en refroidissant progre~sivement jusqu'~ revenir ~ 18 temp~rature ambiante.
~a di~persion est ~oumise auy ultrason~ pendant l heure une temp~rsture maintenue pr~s de 19 température ambiante. Cn filtre ~lors la di~per3ion sur une colonne de gel "Sephadex G 50 coarse" gonflé d~ns l'eau distillée. r ~a di~persion obtenue e~t fluide et clslre aprac pas~age auY ultrasons ; le diamatre des sphérules est inférieur ~ 1 micron.
Dan~ un ballon rond de 50 ml, on m~lange intimement 240 mg du produit de formule génér~le :
~
R t OCH2-qH ~ OH
2 n R étant le radical alcoyle de~ alcools de lanoline hydrogénée et n aysnt une valeur statistique moyenne de 3, et 60 mg de cholesté-rol.
On met en contact le mélange obtenu avec 0.4 ml d'une ~olution 0.15 M du ~el de sodium de l'acide pyroglytamique et on homogéné~se le m~lange. ~'espérience est faite à 45C On ajoute en~uite 4 6 ml d'une ~olution de chlorure de sodlum ~ 9 /oo.
~e ballon, plac~ dans u~ bain-marie, est agité énergique-ment ~ l'aide d'une ~ecoueu~e pendant 2 heures à 45C puia en refroidissant progre~sivement ~u~qu'~ revenir ~ la température smbiante.
~a dispersion obtenue est fluide et laiteu3e; le diamètre des sphérules est supérieur ~ un micron EXEMPIE l9 Dan~ un ballon rond de 50 ml, on mélan6e intimement 200 mg du produit de formule générale :
~0 R
C~2 ~ - .
R ~tant le radi~sl he~adécyle et n étant ~gal ~ 2, 25 mg de cholest~rol et 25 ~g de dlcétyl-phonphate; on m2t en contact le m~lange obtenu svec 0.3 ml d'une ~olution d'aldéhyde tartrique ~
10 % et on homogénise le mélange. ~'eYpérience est faite ~ 55C.
On ajoute en~uite 4.7 ml d'~ne solution 0.145 M (NaCl~KCl).
Ie ballon, placé dan~ un bain-mzrie, est agit~ énergique-ment ~ l'aide d'une ~ecoueu~e pendant 2 heures ~ 55C pui~ en refroidissant progres~ivement jusqu'~ revenir à 1~ température ambiante.
La di~per~ion obtenue e~t g~lifi~e et d'a~pect légèrement bleuté, ~ 'spplication ~imultan~e sur la peau de oette di~persion de niosome~ et d'une solution aqueu~e à même concentration finale en aldéhydetartrique, permet d'appr~cier deuY effets de~ niosome~
le~quel~, renforçant considérablement la coloration développ~e, améliorent nettement la tenue de cette coloration au~ lavage~
l'eau et aux détergent~.
Il e~t bien entendu que le~ mode~ de réali~ation ci-des~u~
deorit~ ne sont auounem~nt limitatifs et pourront donner lieu a toute~ modifications désirable~, ssns aortir pour cela du cadre de l'invention.
. ' .
.--;
.
Claims (32)
1. Procédé d'obtention d'une dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées renfermant une phase aqueuse à encapsuler, caractérisé par le fait que l'on met en contact, d'une part, au moins un lipide liquide dispersible dans l'eau et ayant pour formule générale:
X - Y
formule dans laquelle X représente un groupe hydrophile ionique ou non-ionique et Y représente un groupe lipophile, et d'autre part la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules, le rapport lipophile/hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler, pour former une phase lamellaire; que l'on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire; que l'on ajoute ensuite un liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité
de phase lamellaire obtenue et que l'on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15 mn à 4 heures environ, le rapport pondéral entre la quantité de phase aqueuse à
encapsuler mise en contact avec les lipides et la quantité
de lipides formant la phase lamellaire, étant compris entre 0.1 environ et 3 environ, et le rapport pondéral de la quantité de phase de dispersion, que l'on ajoute à la quantité de phase lamellaire, que l'on disperse, étant compris entre 2 et 100 environ.
X - Y
formule dans laquelle X représente un groupe hydrophile ionique ou non-ionique et Y représente un groupe lipophile, et d'autre part la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules, le rapport lipophile/hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler, pour former une phase lamellaire; que l'on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire; que l'on ajoute ensuite un liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité
de phase lamellaire obtenue et que l'on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15 mn à 4 heures environ, le rapport pondéral entre la quantité de phase aqueuse à
encapsuler mise en contact avec les lipides et la quantité
de lipides formant la phase lamellaire, étant compris entre 0.1 environ et 3 environ, et le rapport pondéral de la quantité de phase de dispersion, que l'on ajoute à la quantité de phase lamellaire, que l'on disperse, étant compris entre 2 et 100 environ.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la phase aqueuse à encapsuler est de l'eau.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que la phase aqueuse à encapsuler est une solution aqueuse de produit actif.
par le fait que la phase aqueuse à encapsuler est une solution aqueuse de produit actif.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que la phase de dispersion et la phase aqueuse à encapsuler sont isoosmotiques.
par le fait que la phase de dispersion et la phase aqueuse à encapsuler sont isoosmotiques.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que la phase de dispersion est une solution aqueuse.
par le fait que la phase de dispersion est une solution aqueuse.
6. Procésé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il est mis en oeuvre à une température au moins égale à la température de fusion du lipide.
par le fait qu'il est mis en oeuvre à une température au moins égale à la température de fusion du lipide.
7. Procédé selon la revendication 1, utilisable lorsque l'on désire que les sphérules aient un diamètre moyen inférieur à 1,000 .ANG., caractérisé par le fait que l'on soumet la dispersion de sphérules obtenues à un traitement aux ultra-sons.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le (ou les) lipide (s) utilisé (s) comporte (nt) une chaîne lipophile comportant de 12 à 30 atomes de carbone.
par le fait que le (ou les) lipide (s) utilisé (s) comporte (nt) une chaîne lipophile comportant de 12 à 30 atomes de carbone.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
par le fait que le (ou les) lipide (s) utilisé (s) sont choisis dans le groupe formé par les lipides comportant une chaîne oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphényl.
par le fait que le (ou les) lipide (s) utilisé (s) sont choisis dans le groupe formé par les lipides comportant une chaîne oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphényl.
10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le groupement hydrophile du lipide formant la phase lamellaire est un groupement non-ionique, caractérisé par le fait que ledit groupement non-ionique est un groupement polyoxyéthylène, polyglycérol, ester de polyol oxyéthyléné ou non.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
par le fait que le groupement non-ionique est un ester de sorbitol polyoxyéthyléné.
par le fait que le groupement non-ionique est un ester de sorbitol polyoxyéthyléné.
12. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, dans lequel le groupement hydrophile du lipide formant la phase lamellaire est un groupement ionique, caractérisé
par le fait que ledit groupement hydrophile est un composé
amphotère comportant deux chaînes lipophiles ou une association de deux ions organiques à longue chaîne de signes opposés.
par le fait que ledit groupement hydrophile est un composé
amphotère comportant deux chaînes lipophiles ou une association de deux ions organiques à longue chaîne de signes opposés.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que l'on utilise, comme lipides formant la phase lamellaire, au moins un composé non-ionique pris dans le groupe formé par:
- les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives:
et n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, com-prenant de 12 à 30 atomes de carbone; les radicaux hydrocar-bonés des alcools de lanoline; les restes hydroxy-2-alkyle des .alpha.-diols à longue chaîne;
- les alcools gras polyoxyéthylénés;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non ;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique.
par le fait que l'on utilise, comme lipides formant la phase lamellaire, au moins un composé non-ionique pris dans le groupe formé par:
- les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives:
et n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, com-prenant de 12 à 30 atomes de carbone; les radicaux hydrocar-bonés des alcools de lanoline; les restes hydroxy-2-alkyle des .alpha.-diols à longue chaîne;
- les alcools gras polyoxyéthylénés;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non ;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que les glycolipides d'origine naturelle sont le cérébrosides.
15. Dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées de composés lipidiques, caractérisée par le fait que les sphérules enferment une phase aqueuse à
encapsuler, que les composés lipidiques sont des composés amphiphiles non-ioniques à chaîne liquide susceptibles d'être dispersés dans l'eau, que les sphérules ont un diamètre compris entre 100 et 50,000 .ANG. environ, que les composés lipidiques non-ioniques ont un rapport lipophile/hydrophile tel que le composé gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler en formant une phase lamellaire.
encapsuler, que les composés lipidiques sont des composés amphiphiles non-ioniques à chaîne liquide susceptibles d'être dispersés dans l'eau, que les sphérules ont un diamètre compris entre 100 et 50,000 .ANG. environ, que les composés lipidiques non-ioniques ont un rapport lipophile/hydrophile tel que le composé gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler en formant une phase lamellaire.
16. Dispersion selon la revendication 15, caractérisée par le fait que les groupes hydrophiles des composés lipidiques non-ioniques sont des groupes polyoxyéthylénés, polyglycérolés, des esters de polyol oxyéthyléné ou non.
17. Dispersion selon la revendication 16, caractérisée par le fait que les groupes hydrophiles des composés lipidiques non-ioniques sont des esters de sorbitol polyoxyéthyléné.
18. Dispersion selon la revendication 15, caractérisée par le fait que les composés lipidiques non-ioniques sont pris dans le groupe formé par:
- les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives et n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone; les radicaux hydro-carbonés des alcools de lanoline; les restes hydroxy-2-alkyle des .alpha.-diols à longue chaîne;
- les alcools gras polyoxyéthylénés;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique.
- les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives et n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone; les radicaux hydro-carbonés des alcools de lanoline; les restes hydroxy-2-alkyle des .alpha.-diols à longue chaîne;
- les alcools gras polyoxyéthylénés;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique.
19. Dispersion selon la revendication 18, caractérisée par le fait que les glycolipides d'origine naturelle sont les cérébrosides.
20. Dispersion selon la revendication 15, caractérisée par le fait que les composés lipidiques non ioniques sont asso-ciés à des additifs choisis dans le groupe formé par des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, des amines à longue chaîne et de leurs dérivés ammonium-quaternaires, des dihydroxyalkyl-amines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'amino-alcools à longue chaîne, de leurs sels et dérivés ammonium-quater-naires, des esters phosphoriques d'alcools gras, des alkylsulfates, de certains polymères.
21. Dispersion selon la revendication 20, caractérisée par le fait que le stérol employé comme additif est le cholesté-rol, l'ester phosphorique d'alcool gras est le dicétylphosphate de sodium, l'alkylsulfate est le cétylsulfate de sodium et les polymères sont les polypeptides et les protéines.
22. Dispersion selon la revendication 15, caractérisée par le fait que la phase continue de la dispersion, qui entoure les sphérules, est une phase aqueuse.
23. Dispersion selon la revendication 15, caractérisée par le fait que la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules est une solution aqueuse de substance active, de préférence isoosmotique par rapport à la phase continue de la dispersion.
24. Dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse à encapsuler, ces couches étant constituées d'au moins un compose lipidique de formule X-Y, X désignant un groupe hydrophile ionique et Y
un groupe lipophile, caractérisée par le fait que les sphérules ont un diamètre compris entre 1,000 .ANG. et 50,000 .ANG. environ, les composés lipidiques ayant un rapport lipophile/hydrophile tel que le composé gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler en formant une phase lamellaire.
un groupe lipophile, caractérisée par le fait que les sphérules ont un diamètre compris entre 1,000 .ANG. et 50,000 .ANG. environ, les composés lipidiques ayant un rapport lipophile/hydrophile tel que le composé gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler en formant une phase lamellaire.
25. Dispersion selon la revendication 24, caractérisée par le fait que la phase aqueuse à encapsuler est une solution aqueuse de substance active à action cosmétique.
26. Dispersion selon la revendication 24, caractérisée par le fait que la phase continue de la dispersion est une phase aqueuse.
27. Dispersion selon l'une des revendications 24 ou 26, caractérisée par le fait que la proportion du poids des sphérules par rapport au poids de la phase continue de la dispersion est comprise entre 0.01 et 0.5 environ.
28. Dispersion selon l'une des revendications 24, 25 ou 26, caractérisée par le fait que la phase continue de la dispersion est isoosmotique par rapport à la phase aqueuse encap-sulée dans les sphérules.
29. Dispersion selon la revendication 25, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse encapsulée dans les sphérules contient au moins un produit choisi dans le groupe formé par des humectants choisis parmi la glycé-rine, le sorbitol, le pentaérythritol, l'inositol, l'acide pyrro-lidone-carboxylique et ses sels; des agents de brunissage arti-ficiel choisis parmi la dihydroxyacétone, l'érythrulose, la gly-céraldéhyde, les ?-dialdéhydes,ces produits pouvant être éven-tuellement associes à des colorants; des agents antisolaires hydrosolubles; des antiperspirants, des déodorants, des astrin-gents, des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires; des eaux parfumées; des extraits de tissus animaux ou végétaux, choisis parmi les protéines, polysaccharides et le liquide amniotique; des colorants hydroso-lubles, des agents antipelliculaires, des agents antiséborrhéiques, des oxydants et des réducteurs.
30. Dispersion selon la revendication 29, caractérisée en ce que l'oxydant est l'eau oxygénée et les réducteurs, l'acide thioglycolique et ses sels.
31. Dispersion selon la revendication 25, utilisable en pharmacie ou en industrie alimentaire, caractérisée par le fait que la phase aqueuse encapsulée dans les sphérules contient au moins un produit choisi dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibiotiques et les bactéricides.
32. Dispersion selon l'une des revendications 15 ou 24, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un pro-duit choisi parmi les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums et les colorants.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7520456A FR2315991A1 (fr) | 1975-06-30 | 1975-06-30 | Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantes |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1063908A true CA1063908A (fr) | 1979-10-09 |
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ID=9157266
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CA255,929A Expired CA1063908A (fr) | 1975-06-30 | 1976-06-29 | Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantes |
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