CA1315686C - Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un compose naphtylaromatique - Google Patents
Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un compose naphtylaromatiqueInfo
- Publication number
- CA1315686C CA1315686C CA000537776A CA537776A CA1315686C CA 1315686 C CA1315686 C CA 1315686C CA 000537776 A CA000537776 A CA 000537776A CA 537776 A CA537776 A CA 537776A CA 1315686 C CA1315686 C CA 1315686C
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- naphthyl
- methoxy
- dimethyl
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés naphtyl aromatiques de formule (I): <IMG> (I) dans laquelle: n est 0 ou 1, R' est hydrogène, OH, acyloxy, alkoxy ou NH2, R" est hydrogène, ou alkoxy inférieur, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo, méthano ou hydroxy-imino, R est -CH2OH ou -COR8, R8 est hydrogène, -OR9 ou <IMG> , R9 est hydrogène, alkyle, de 1 à 20 C, mono ou polyhydroxy alkyle, aryle ou aralkyle, ou un reste d'un sucre ou <IMG> , p étant 1, 2 ou 3, r' et r" identiques ou différents, étant hydrogène, alkyle, monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou polyhydroxyalkyle, aryle ou benzyle, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou forment un hétérocycle, R1, R2, R3 et R4, étant hydrogène, alkyle inférieur, alkoxy de 1 à 4 C, fluoroalkoxy, -CF3, cycloalkyle, acyle inférieur, halogène, OH, amino, acylamino ou alkoxy carbonyle, R5, R6 et R7 étant hydrogène ou methyle ou lorsque n = 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques. Ces compositions trouvent une application en médecine humaine et vétérinaire.
Description
I,a piesente invention a pour objet (le nouvelles compositiorls rellferlllant à titre de principe actif au moins un compose naphty:L arornatique. Ces compositions sont utiles en médecine humaine et véterinaire.
Les compositions selon l'invention présentent une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la keratinisation (différenciation-prolifération) et d'af-fections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu'une activité
antitumorale. En outre ces compositions peuvent être utiliseesdans le traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoide.
Ces compositions possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné.
Enfin, elles trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.
Tout particulièrement, l'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés naphtyl aromatiques répondant à la formule générale (I):
R2 Rl R' R"
R3 R4 R6 n la - ~L315686 <ians laquelle :
n est O ou 1 - ---R' représente un atome d'hydrogene, un radical OH, un radical acyloxy, un radical alkoxy inférieur ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (= O), méthano (=CH2) ou hydroxy-imino (=N-OH), R représente -CH2 OH ou le radical -COR8, r' R8 représentant un atome d'hydrogène, le radlcal - ORg ou - N
r"
Rg représeneane un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de I a 20 aeomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxy
Les compositions selon l'invention présentent une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la keratinisation (différenciation-prolifération) et d'af-fections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu'une activité
antitumorale. En outre ces compositions peuvent être utiliseesdans le traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoide.
Ces compositions possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné.
Enfin, elles trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.
Tout particulièrement, l'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés naphtyl aromatiques répondant à la formule générale (I):
R2 Rl R' R"
R3 R4 R6 n la - ~L315686 <ians laquelle :
n est O ou 1 - ---R' représente un atome d'hydrogene, un radical OH, un radical acyloxy, un radical alkoxy inférieur ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (= O), méthano (=CH2) ou hydroxy-imino (=N-OH), R représente -CH2 OH ou le radical -COR8, r' R8 représentant un atome d'hydrogène, le radlcal - ORg ou - N
r"
Rg représeneane un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de I a 20 aeomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxy
2 13l~6~6 alkyle, un radica1. aryle ou aralky].e éventuellement suhstitué (s), ou un reste d'un sucre ou enc~re Le radical - (CH2) p - N
\ r~
p étant 1, 2 ou 3 r' et r" identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radica] alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle;
un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle ~ntuell~nt ~tit~, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, fluoroalkoxy inférieur, un radical - CF3, un radical cycloalkyl.e, un radical acyle inférieur, un atome d'halo~ène, une fonction OH, une fonction amino éventuellement substituée, un radical acylamino inférieur ou un radical alkoxy carbonyl inférieur, les substituants R1 à R4 pouvant être répartis sur l'un des deux noyaux ou sur ].es deux à la fois, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5 - R7 = - CH = CH -), et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
Par radical alkyle inférleur, on peut entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radlcal monohydroxyalkyle, on peut entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radical po].yhydroxya].kyle, on peut entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à S groupes hydroxy]es tels que les radicaux dihydroxy-1,3 propyle, dihydroxy-2,3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on peut entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxy ou une fonctlon nitro.
Par reste d'aminoacide, on peut entendre un reste dérivant par exemple de la méthionine ou de l'~ ou~ alanine.
Par reste de sucre, on peut entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose Par reste d'un sucre aminé, on peut entendre un reste dérlvant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
131~;6~6
\ r~
p étant 1, 2 ou 3 r' et r" identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radica] alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle;
un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle ~ntuell~nt ~tit~, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, fluoroalkoxy inférieur, un radical - CF3, un radical cycloalkyl.e, un radical acyle inférieur, un atome d'halo~ène, une fonction OH, une fonction amino éventuellement substituée, un radical acylamino inférieur ou un radical alkoxy carbonyl inférieur, les substituants R1 à R4 pouvant être répartis sur l'un des deux noyaux ou sur ].es deux à la fois, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5 - R7 = - CH = CH -), et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
Par radical alkyle inférleur, on peut entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radlcal monohydroxyalkyle, on peut entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radical po].yhydroxya].kyle, on peut entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à S groupes hydroxy]es tels que les radicaux dihydroxy-1,3 propyle, dihydroxy-2,3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on peut entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxy ou une fonctlon nitro.
Par reste d'aminoacide, on peut entendre un reste dérivant par exemple de la méthionine ou de l'~ ou~ alanine.
Par reste de sucre, on peut entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose Par reste d'un sucre aminé, on peut entendre un reste dérlvant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
131~;6~6
- 3 -Lorsque les radicaux r' et r" pri.s ensemble forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical. piperidino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou thydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Par radical cycloalkyle on peut entendre un radical ayant de 5 à 12 atomes de carbone, notamment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle.
Le radical alkoxy inférieur est avantageusement un radical ayant de l à 4 atomes de carbone et de préférence un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou tertiobutoxy.
Le radical acyle inférieur est de préférence le radical acétyle ou propionyle.
L'atome d'halogène est avantageusement le chlore, le brome ou le fluor.
Quand les composés utilisables à titre de principe actif dans les compositions selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique pharmaceutiquement acceptable lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Selon une forme de réalisation préférée les composés utilisables à titre de principe actif dans les compositions selon l'invention, correspondent à l'une des formules suivantes:
R' R' R"
R'~ i - 3a - 1315~6 dans laquelle :
n est O ou R'l, R'2 et R'4 représentent un atome d'hydrogene ou un radical alkyle inférieur, R'3 représente un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical OH et R" représente un a~ome d'hydrogène ou R' et R" forment ensemble un radical oxo (=O) et R représente - CH2 OH ou CO R'8 / r' R'8 représentant - OR'g ou - N
r R'g étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' étant un atome d'hydrogène et r" un radical alkyle inférieur.
13~56~16 R'l ~' R"
R 2 \ ~ ~ ~ (III) 3 ~ R
R'4 dans laquelle :
R, R', R", Rll, R12, R'3, et R'4 ont les mêmes significations que celles données pour la formule (II) ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants:
1) - le (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 2) - l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, 3) - le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
Par radical cycloalkyle on peut entendre un radical ayant de 5 à 12 atomes de carbone, notamment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle.
Le radical alkoxy inférieur est avantageusement un radical ayant de l à 4 atomes de carbone et de préférence un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou tertiobutoxy.
Le radical acyle inférieur est de préférence le radical acétyle ou propionyle.
L'atome d'halogène est avantageusement le chlore, le brome ou le fluor.
Quand les composés utilisables à titre de principe actif dans les compositions selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique pharmaceutiquement acceptable lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Selon une forme de réalisation préférée les composés utilisables à titre de principe actif dans les compositions selon l'invention, correspondent à l'une des formules suivantes:
R' R' R"
R'~ i - 3a - 1315~6 dans laquelle :
n est O ou R'l, R'2 et R'4 représentent un atome d'hydrogene ou un radical alkyle inférieur, R'3 représente un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical OH et R" représente un a~ome d'hydrogène ou R' et R" forment ensemble un radical oxo (=O) et R représente - CH2 OH ou CO R'8 / r' R'8 représentant - OR'g ou - N
r R'g étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' étant un atome d'hydrogène et r" un radical alkyle inférieur.
13~56~16 R'l ~' R"
R 2 \ ~ ~ ~ (III) 3 ~ R
R'4 dans laquelle :
R, R', R", Rll, R12, R'3, et R'4 ont les mêmes significations que celles données pour la formule (II) ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants:
1) - le (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 2) - l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, 3) - le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
4) - ].'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2,
5) - le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naph~yl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2,
6) - le (methoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
7) - l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2,
8) - l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxy-méthyl-6 naphtalène carboxylique-2,
9) - le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxy-méthyl-6 r.aphtalène carboxamide -2,
10) - le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2, 13~56~6 Il) - le tr.lns (dimétllyl-5,8 méthoxy -6 nap~ty:l-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnamate d'étllyle, 12) - l'acide trans (diDléthyl-5,8 méLhoxy~6 naplltyl.-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnan~ique, 13) - le N--ét~lyl tran~ (dlméthyl-S,R méthoxy-6 naphty]-2) carbonyl-4 métllyl cinnamide, 14) - l'aclde trans (diméthyl-5,8 méthoxy -6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 ~ mé~hyl cinnamique, 15) - le (diméthyl-5,8 méthoxy -6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle, 16) - l'acide (diméthyl -5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzolque, 17) - l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzolque, 18) - le (diméthyl-5,8 méthoxy -6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phényl carbinol, 19) - le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde, 20) - Le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide, 21) - Le (dimethyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane, 22) - Le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2)-1 méthane.
Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo et n = O peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
6 ~ 568~
HOOC ~ 5 5C12 \~52R9 (1~ (2) R2 R~ R~ R O
(2) ~ ~ ( >~J~c0,~9 3 ~ R4 R3 4 2 R~ O
) I~OH, C2H50H ~J ~52H
(_) --HN~ > ~C0N~
3 ( 6 ) Rg = alkyle de I à 20 C
L'acide alkoxycarbonyl-4 benzo;que (1) de départ est obtenu par oxydation du formyl-4 benzoate d'alkyle de préférence du formyl-4 benzoate de méthyle qui est un produit commercial.
Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure de thionyle seion la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxy carbonyl-4 henzolque ('~ sur le dérive napiltdléllique (3) est efLectuée dans les conditions ~ie la r~.~ction de FriedeL~Crafts, c'es~-à-clire en présence de chlortlre d~luminlum anllydre dans un solvant or~r,arlique tel ~lue le dichloro~l,2 éthane <i une tem~erattlre comprise entre ~ et 25C sous a~itation.
A partlr de l'ester (4) on accède par saponification à l'acide correspondallt (5) qui peut ensuite être transormé en an;ide de formule (6) paraction d'une amine de formule HN r en présence de ~,N'-carbonyldiimidazole (CDI). r"
Pour certaines significations de R9 de la formule (I) en particulier lorsque Rg représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (5) à partir de l'ester méthylique (4) (Rg=-CH3) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool, choisi selon les méthodes connues.
Lorsque dans les composés de formule (I) n=l, ceux-ci peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
X~CO2 ~ I ~ l70H
(7) ~ k 7 (8) (Alkyl o12-~-C~I-C02R9 ~ 2~9 - (9) Le symbole Alkyl peut par exemple représenter un radical alkyle inférieur.
~ 131~i686 Ie c~to-lcide (IJ) est reduit ell pr(licnce d'll~(lrure de liti-iuln .ilUmini~lm ell diol (`Orrespon(lant ~ Ui ";t .ilots o~de Cll pré<,erl(e dc chlorochromate d(~ pyridi.uium (I~C(~) pOIII' couduirc~ aU ceto-al(li~llyde (~3). Ce lli.~ !.lr r('`a('tiC)Il (it` Wi~ti~ orner avcc on pllospllollo acétate d'alkyle.
su~stitllé ou non, collduit en présence d'~lydlure de sodium dans un solvant organique tel que le THF, a l'ester insaturé de formlJle (9).
I'ester de formule (9) peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une amine de formule HN ~~
r"
Les composés de formule (I) dans laquelle R' = OH et R"= H sont obtenus à partir des dérivés cétoniques, par réduction au borohydrure de sodium dans le THF.
Les composés de formule (I) dans laquelle R'=R"=H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques, dans l'acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique.
Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des différents substituants (Rl à R7) ainsi qu'avec le radical R. Il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune dlfficulté lorsque R=-C02H .
Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R'= acyloxy Cl-C4 et R"=H) sont obtenus en faisant réagir une forme ac~ivée d'acide tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (I) dans laquelle R'=OH et R"=H.
Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R'= alkoxy Cl-C4 et R"= H) sont de même obtenus à partir deY composés de formule (I) (R'=OH et R"=H) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide.
On peut avantageusement obtenir des composés de formule (I) dans laquelle R' et R" = hydroxyimino, en faisant réagir les composés carbonylés (R' et R" = oxo) avec un composé tel qu'un halohydrate d'hydroxylanine (de préférence le chlorhydrate d'hydroxylamine).
~31S6~36 - 8a --Les composes de formule (I) dans laquelle R6 représente un radical méthyle sont avantageusement obtenus a partir de composés de formule 8 où le groupement -CHO est C
S remplacé par un groupement cetone ~- -CH3).
Les composés dans lesquels R' et R" = méthano sont avantageusement obtenus par réaction de Wittig en faisant réagir un composé oxo tR' et R" = oxo) avec un composé de méthylène triphénylphosphorane de formule:
(C6H5)3P C 2 Les composés de formule (III) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
~3~5686 HOOC ~ 2 9 \2 9 Ry Rl /~ ~ .'~ R2 Rl ~J ~ COzR9 R3 (13) R~ Rl O
) OH ~ CH 3 0~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
R3 R4 ( 15) 02H
R2 Rl 0 CDI
NH~ ON~
3 4 ~ I 6 ) r ' X = Br ou Cl ~t Rg = Alkyle Cl - C20 - 1 o -- ~3:15~6 L'acide aLkoxycarhony1-6 naphtl~lene carboxyliq~le-2 (10) de départ est ohten~l par réaction de monosaponi~ication _ du naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6, de préférence à
partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2,6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (11) est prépare par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (11) peut être réalisée soit sur le dérivé naphtalénique (12) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit sur le magnésien du dérivé halogéno naphtalénique (13).
Les conditicns de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composés de formule (4). La préparation du magnésien du dérivé halogéno naphtalénique (13) est réalisée dans le THF anhydre au reflux et la condensation du chlorure d'acide est réalisée à une température d'environ 0 C dans le même solvant.
Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composes de formule (I) on peut accéder aux autres composés de formule (III) à savoir les composés des formules (15) et (16) ainsi qu'aux composés de formule (III) dans laquelle R' et R", pris ensemble, sont différents d'un radical oxo.
La presente invention a également pour objet à
titre de médicament, les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, au moins un des composés de formule (I) définis ci-dessus.
Ces compositions sont actives dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par"tape stripping", chez le rat nu (M. BOUCLIER et Coll. -Dermatologica 169 n 4, 1984). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative.
Ces compOsitions conv:i,enrlent particulie`rernerlt bien pour traiter Ies affections dermatologiqlles liées ~i un desordre de la kératinisation (diEférenciation-prolié-ration) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment:
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes sévères ou étendues.
Elles sont également actives dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoide, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
Les composés de fo r m u le (I) d a n s laquelle n = 0 ainsi que les composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.
Les composés de formule (I) lorsque associés à un excipient pharmaceutiquement acceptable pour définir une composition selon l'invention, sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 ~ug/kg à 2mg/kg de poids corporel.
Comme excipient pharmaceutiquement acceptable, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé
dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie --- ]2 - ~3~5~
ellt(~ral~, parcnlérale, topiqllc ou oculaire Par voie en~crale, lcs mcdicaments peuvent se preserlter sous forme de comprimeC~ dc gelu]es, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émul-sions. Par voie parentérale, les compositions peuvent seprésenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les cornpositions pharmaceutiques à base des composés de formule (I) se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire selon l'invention contiennent de préférence de 0,005 à 5% en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention, trouvent également une application pour le traitement des peaux à
tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute des cheveux ou pour le traitement des peauxphysiologiquement sèches.
La concentration en composé de formule (I), dans les compositions selon l'invention, peut être comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
- 12~ - ~31~
Les composit~oll~ nédicamentetlses selon L'illvcnL:io1l peuvent contenir des additifs ~nertes ou meme pharmclcodyllamlqllement actifs et notarnment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou 5 antiacnéiques, ~els que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 -pipéridino-6- pyrimidine-oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7-méthyl-3-benzothiadiazine -1,2,4 dioxyde -1,1~ et le Phénytoln (diphényl-5,5-imidazolidinedione -2,4); des agents anti-inflammatoires stéroIdiens et non stéroidiens; des caroténo~des et, notamment le ~ -carotène;
des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triynolque-5,8,11 ainsi que leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de l' ~ -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des~composés actifs de formule (I) utilisables à titre de principe actif dans les compositions selon l'invention, ainsi que des exemples de compositions selon l'invention.
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalè~e carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo, R'1=R'4=-CH3 , R'2=H , et R'3=OCH3 et R=-C02C~i3).
A une suspension de 1,86g (10mmoles) de diméthyl-1,4 mé~hoxy-2 13 13~6~
n~phtalsne et ~le 2,4~g (10mmoles) du c~lorure d'acide méti~oxyc.1rbonyl-6 naphtalène carbo~ylique-2 dans 60cm3 de dlchloro-1,2 e~i1ane anhydre, on ajoute par portions 1,87~ (l4mmoles) sie chlorure d'aluminiulll anhydre. Le mélange efit agité penddnt 5h a température aml)iante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. Ia phase organique est décantee. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80cm3 de dichloroéthane. Les pha.ses de dlchloroéthane sont rassemblées, Iavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous presslon réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60, élué au mélange dichlorométhane/toluène 70/30, puis recristallisé dans l'acétonitrile. Après séchage, on obtient 1,3g de cristaux jaunes de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 179C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H2504 Calculé: 78.37 5.57 16.06 Trouvé: 77.75 6.26 15.68 Préparation du (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 -(Composé de formule IIl dans laquelle: R' et R" = oxo, R'l=R'4=H , R'2=R'3=-CH3 et R= C2CH3) A une suspension de 2,3g (12mmoles) de diméthyl-2,3 naphtalène et de 3g (12mmoles) du chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 60cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,2g (24mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à
température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. Ia phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. I.e solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60, élue au mélange dichlorométhane/toluèl1e 60/40, puis recristallisé
dans le méthanol. Après séchage, on obtient 1,3g de cristaux jaunes de (diméthyl-6,7 naphtyl~2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de methyle-2 de point de fusion: 176C.
Le spectre ~ H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H2003 Calculé: 81.50 5.47 13.03 Trouvé: 81.48 5.44 13.28 14 ~3156;~6i .X~M1'1E: 3 répara lon dtl _m t ox~f~_n;1phtyl 2) _a b_nyl-6 na~ talène _arl)ox~la~e de methyle-2 __ __ (Compose de formnle T~I dans Laquelle: R' et R" = oxo, R'1=R'2=R'4=11 , 3 OCi~3 et R=-(O2C113~.
A une suspension de 2,U6g (13mmoles) de méthoxy-2 naphtalène et de 3,23g (13mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxyllque-2 dans 80cm3de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par por~ions 3,23g (25mmoles) de chlorure d'aluminlum anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à ~empérature ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodlum, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par deux recristallisations successives dans le méthanol. Après séchage, on obtient 1,95g de cristaux ~aunes de (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 160C.
Le spectre RMN lH 60 MHæ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H1804 C H O
Calculé: 77.82 4.90 17.28 Trouvé: 77.95 4.91 17.15 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 __ (Composé de formule III dans laquelle: R' et R"=oxo, R'1=R'4=-CH3 , R'2=H , R'3=-OCH3 et R=-CO2H).
Une suspension de 1,15g (2,86mmoles) de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée pendant trois heures dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté lOOcm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. 1a phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 500cm3, refroidie entre O et 5C puis acidifiée par 30cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80C
sur potasse. Après recristallisation dans la méthyléthylcétone contenant un peu d'acide acétique, on obtient 0,77g de cristaux beiges d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 273C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
~na1yse élémentuire: C25H~0O4 C }I O
Calculé : 7~.10 5.25 16.64 Trouvé: 77.52 5.8816.43 EXI~rF 5 rréparation de l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxyli~ue-2 (Composé de formule III dans laquelle: R' et R" =oxo, R'l=R'4=H, R'2=R'3=-CH3 et R=-CO2H).
Une suspension de 1,1g (2,98mmoles) d'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à l'exemple 2, est agitée 2 heures dans un mélange de 20cm3 d'alcool et 20cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 200cm3, refroidie entre 0 et 5C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l~eau et séché à 80C sur potasse. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,67g de cristaux jaunes d'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 275C.
Le spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H1803 C H O
Calculé: 81.34 5.12 13.54 Trouvé: 80.89 5.13 13.96 Préparation de l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de fonnule III dans laquelle: R' et R" = oxo, R'1=R'2=R14=H , R'3=-OCH3 et R=-CO2H).
~ ne suspension de 1,5g (4mmoles) de (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylaee de méthyle-2, obtenu à l'exemple 3, est agitée 3h dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N
chauffé au reflux. Après addition de 150cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 500cm3, refroidie entre 0 et 5C puis acidifiée par 30cm3 d'acide chlorhydrique 12~. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse. Après recristallisation dans un mélange isopropanol/méthyléthylcétone contenant un peu d'acide acétique, on obtient 0,75g de cristaux jaunes d'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 174C.
Le spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
~31~ 6 Analyse e]ernentaire: C23111G O4 Calculé: 77.51 4.53 17.96 Trouvé: 77.81 4.80 17.42 LXEM1'1.E 7 Préparation c1u ~-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 -(Composé de formule III dans 1aquelle: R' et R"=oxo, R'1=R'4=-CH3 , R'2=H , R' =-OCH3 et R=-CONHC2H5).
Une suspension de 260mg (0,7mmole) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, obtenu à l'exemple 4, et de 135mg (0,84mmole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 5cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée lh à température ambiante. On ajoute alors O,~6cm3 (0,84mmole) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après lh d'agitation, le milieu réactionnel est dilué à environ 130cm3 pour solubiliser l'amide qui a précipité. La solution obtenue est lavée successivement par 40cm3 d'eau, 40cm3 d'acide chlorhydrique 0,5~ puis 40cm3 d'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. L'amide brut est recristallisé dans l'isopropanol contenant une trace d'acide acétique. Après séchage, on obtient 260mg de cristaux jaunes de N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion:236C.
Le spectre de RMN H 250 MHz est conforme à 12 structure attendue.
Analyse élémentaire: C27H25NO3 C H N O
Calculé: 78.81 6.12 3.40 11.67 Trouvé: 78.71 6.16 3.30 11.93 Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle.
(Composé de formule II dans laquelle : n=o, R' et R" = oxo R'1 = R'4 =-CH3, R'2 = H, R'3 = -OC113 et R=-CO2CH3).
a) Acide méthoxycarbonyl-4 benzoique :
A une solution de 20g de formyl-4 benzoate de methyle dans 150 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30g de bichromate de potassium dans 150 cm3 d'eau et 27cm3 d'acide sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant deux heures à la température ordinaire. Après évaporation de l'acétone sous pression réduite, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. On obtient 11g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzolque 17 131~6~6 brut ~lue i'oll recristallise dal7s ]'acétate d'étllyle. 1es cristaux sont ess-)ri-i et séchés. I.e point de ~usion est de 222C. 1e spectre de li R.M.N. correspondà la structure attenclue.
b) Chlorure de 1'acide métlloxycarbon~_-4 benzoIque :
Une suspension de 5g de ]'acide précédent dans 50cill3 de chlorure de thionyle est portée pendant trois heures à 40C. A la fin de la reaction, le milieu est homogène puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le chlorure d'acide attendu cristallise sous forme de paillettes roses. Le rendement est yuantitatif. Ce solide est directement utilisé pour la réaction de condensation.
c) A une solution agitée à une température de 5C, de 5g (0,0268mole) de diméthyl-1,4 mé~hoxy-2 naphtalène et de 4,85g (0,0245 mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4 benzoTque obtenu en (b) ci-dessus dans 200 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par petites portions 5,5g (0,0402mole) de chlorure d'aluminium. L'agitation est maintenue pendant une demi-heure après la fin de l'addition. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit à
température ordinaire, puis versé sur de la glace. Il se forme un précipité
insoluble dans les deux phases qui correspond à de l'acide méthoxy carbonyl-4 benzoIque. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. 1.es phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnésium.
Par concentration sous pression réduite des phases organiques, le produit attendu cristallise. Par recristallisation dans un mélange hexane/tc)luène on obtient 2,lg de cristaux jaunes de point de fusion : 145C.
Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoique.
(Composé de formule II dans laquelle : n=o, R' et R"=oxc, R'1=R'4 -CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 et R=-C02H).
Un mélange de 1,9g de l'ester obtenu à l'exemple 8 et de 0,55 g de potasse à 85 % dans 50 cm d'éthanol est porté au reflux pendant 2 heures.
I.'éthanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 100cm d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré.
L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché puis recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique-méthyléthylcétone. On isole 1,1g d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoique de point de fusion :
240C.
Le spectre H 250 MHz correspond à la structure attendue.
131568~
An<ll~se ~ i~nleTltclire C2~ 04 (` li () Calculé : 75.435.43 l9.L4 Irouve : 75.565.46 19.36 EX~:MPI~ 10 Préparation de N--éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 na~tyl-2) carbonyl-4 benzamide.
-(Composé de formule II dans laquelle : n = o, R' et R" = oxo, R'1-R~ =-CH3, 2 ' 3 3 2 5) A une suspenslon de 500mg (1,5moles) de l'acide obtenu à l'exemple 9 dans 50 cm de dichlorométhane anhydre, on ajoute 300mg (1,8moles~ de carbonyldiimidazole. Cn maintient l'agitation pendant 3 heures puis on additionne lcm d'éthylamine anhydre. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit. Le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous vide et le résidu est repris avec de la méthyléthylcétone. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène-CH2Cl2-acétate d'éthyle/2-~-1). On obtient 130mg de cristaux jaune clair de point de fusion :
Le spectre lH RMN correspond au N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 napthyl-2) carbonyl-4 benzamide.
Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoIque.
(Composé de formule II dans laquelle : n = o, R'1=R'4 =-CH3, R'= -OH, ~=R~=H, R'3=-OC1~3 et R C02 ) A une solution agitée à température ambiante de O,S g de l'acide (diméthy]-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzolque obtenu à l'exemple 9 dans 50cm de méthanol on ajoute par petites portions 0,25g de borohydrure de sodium. L'agitation est maintenue pendant 1 heure jusqu'à dlsparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 50cm d'eau puis acidifié avec l'acide chlorhydrique concentré. Après évaporation sous pression réduite du méthanol, la phase aqueuse est diluée avec 50cm d'eau et extraite dvec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après recristallisation dans un mélange hexane-acétone, on obtient 250mg d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzo~que de point de fusion : 196-197C. I,e spectre H RMN 80 ~Hz est conforme à la structure attendue I 9 131~6l~6 ~ 'réparation du (diméth~L-5,~3 méthoxy 6 napll~yl-2) ~ydroxymétlly] 4 E_lé y cllbinol (Composé de formule 1 r dAns ]aquelle : n=o, R'1=R'4=-~ll3, R'=-O~I, R"=R'2=1~, 3 ~C~3 ~t R=-(112011) A ulle suspellsion de 3,3g d'hydrure de lithium aluminlllm dans 200 cm c'e tétrahydrofurallne anllydre maintenue à -20C on ajoute goutte ti goutte unesolution de 5,30g d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoique obtenu ~ l'exemple 9 dans 150cm de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition on maintient l'agitation du milieu réactionnel à température ambiante jusqu'à disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction. Après addition de 50cm3 d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès d'hydrure, la solution est versée sur 200cm3 d'eau, acidifiée et extraite à
l'acetate d'éthyle. ~es phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 4g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol. Par recristallisation d'un échantillon dans un mélange toluène-hexane, on obtlent une poudre blanche de point de fusion : 140-141C dont le spectre H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue.
Préparatlorl clu (dlméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2~ carbonyl-4 benzaldéhyde ~Composé de formule II dans laquelle : n=o, R' et R"=oxo, R'1=R'4=CH3, R'3=-OCH3 , R'2=H et R=-CH=O) A une suspension de 3,5g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbino] obtenu à l'exemple 12 dans 200 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 8,5g de chlorochromate de pyridin~um.
L'agitation est maintenue pendant ellviron 4 heures jusqu'à
disparition totale du produit de départ puis, après addition d'une vingtaine de grammes de si]ice et de 300cm de dichlorométhane, la solution est filtrée, lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère une huile qui cristallise dans l'oxyde de diisopropyle.
On obtient une poudre jaune, de point de fusion : 139-140C, dont le spectre H ~IN 80 ~IHz correspond à la structure du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde attendu.
~31568~
~XE~PL~ 14 aration du trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 _ . _ _ _ _ ~méthyl cinnamate d'éthyle ___ (Composé de formule TI dans laquelle : n=1, R' et K"=oxo, R'1-R'4-R'7=-CH3, R~ =-OCH3 , R'2=H et R=-C02C2 5) 3 A une solution de 1,S cm de triéthyl-2 phosphonopropionate dans 100cm de tétrahydrofuranne anhydre, on a~joute par petites portions 0,4g d'hydrure de sodium. On observe un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue pendant environ 1 heure, puis à l'abri de la lumiere, on ajoute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 1,4g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 13 en solution dans 50cm de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition, llagitation est maintenue pendant 2 heures, puis le mllieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
Le produit attendu cristallise dans un mélange hexane-oxyde de diisopropyle et présente un point de fusion de : 112-114C.
Le spectre H R~IN 80 MHz correspond à la structure du trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4~méthyl cinnamate d'éthyle.
Préparation de l'_cide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnamique (Composé de formule II dans laquelle : n=1, R' et R"=oxo, R'l=R'4=R'7=-CH3, 3 OCH3 , R 2 H et R C02H) Une suspension de 1,1g de trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 14 est agitée pendant 2 heures dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et 50C. Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est repris ~vec 500 cm d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N. Le precipité obtenu est filtré, lavé abondamment à l'eau et séché.
On récupère lg d'acide qui, après rccristallisation dans le toluène présellte un point de fusion de : 190-191C.
Analyse élémentaire : C24H2204 C H O
Calculé : 76.98 5.92 17.09 Trouvé : 77.07 5.98 17.09 13156~36 ~EMPLE 16 I'r~ atiorl du N-(thy1 (~diméthyl-5,8_m~tlloxy-6 naphtyl-2) llydroxy _ ~y1-f, _ _ _ ___ __ .
aaphtalètle carboxami.(le-~' ' _ ((omposé de formllle Lll dans 1aquel]e: R'=Oil , R"=ll , K'1=R'4=-(il3 ~ R'2~H
K~3=-O~13 ~t 1~ l(2 5 A une soluti(-n de 0,74g (1,8 mmoles) de N-éthy1 (dlméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 obtenu à l'exemple 7 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3g (8 mmoles) de borohydrure de sodlum. Après une nuit d'agitation à
température ambiante on chauffe 3h au reflux. La réduction est alors complète et le milieu réactionnel est refroidi entre O et 5C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O,lN et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à
sec. Le solide obtenu est recristallisé dans l'alcool isopropylique. Après séchage on obtient 0,55g de cristaux blancs de N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxa~ide-2 de point de fusion: 198C.
Le spectre H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C27H27NO3 C ~ ~ O
Calculé: 78.42 6.58 3.39 11.61 Trouvé: 78.26 6.62 3.32 11.48 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: R'=OH , R"=H , R'l=R'4=-CH3 , R'2=H , R'3=-OCH3 et R=-C02H) A une solution de 0,77g (2 mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3g (8 mmoles) de borohydrure de sodium. Après 30h d'agitation le milieu réactionnel est refroidl entre O et 5C puis acidifié par addition len~e d'acide chlorhydrique 0,1~ et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le solide brut obtenu est recristallisé dans de l'alcool isopropylique contenant un peu de méthyl éthylcétone. Après séchage, on obtient 0,58g d~ cristaux blancs d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 223-225C.
Le spectre H RMN 250 Mllz est conforme à la structure attendue.
22 ~31S~
Analyse eLenent.1ire: (`25~1224 C )I () Calculé: 7`7.70 5.74 Ih.56 Trouvé: 77.31 5.~5 16.22 E~FAMP1.E 18 -Préparation du diméthyl-5,8 méthoxy-6 naplltyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 (Composé de formule III dans laquelle : R'=OH, R"=H, R'1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 et R=-CH2OH) A une suspension de 230mg (6 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroldie à -5C on ajoute 0,65g (1,7 mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4. Après 6h d'agitation en laissant revenir à tempéra~ure ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O,lN et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à
sec. Le solide brut obtenu es~ purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant: Acide acétique/dioxanne/toluene (2:8:90) suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. Après séchage, on obtient 0,45g de cristaux blancs de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 de point de fusion: 164-165C.
Les spectres IR et H R~fN sont conformes à la structure attendue.
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl=2)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthan (Composé de formule III dans laquelle : R'=R"=R'2=H, R'l=R'4=-CH3, R'3=-OCH3 et R=-C02H).
A une suspension de 2,5g (37,5 mmoles) de zinc en poudre dans 25cm3 d'acide acétique glaclal, on ajoute 0,96g (2,5mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4 et chauffe 1 heure au reflux. Cn ajoute alors goutte à goutte 2,5cm3 d'acide chlorhydrique 12h et maintient le reflux 1 heure. Après refroidissement à
température ambiante et addition de 50cm3 d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane (2x100cm3). La phase organ~que est lavée a l'eau, séchée sur sulfate de sodlum et concentrée sous pression réduite. Le solide ,aune isolé est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 avec une élution par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (80/20) suivie d'une recristallisation dans 1'alcool isopropylique.
23 ~31S6136 Après ;6chage, on obtient n,62g ~e cristaux blancs de (dimétllyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane de point de fusion : 179C.
T.e spectre RMN l~ 25n Mll~ est conforme à la structure attendue.
EX~MPLE 20 Prépara iOII du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2 -~ métllane (Composé de Eormule III dans laquelle : R'=R"=R'2=H, R'l=R'4=-CH3, R'3=-OCH3 et R=-CONHC2H5).
A une suspension de 2,5g (37,5 mmoles) de zinc en poudre dans 25cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute Ig (2,43 mmoles) de N-éthyl (diméthyl-S,8 méthoxy-6 naphtyl-2)carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 obtenu à l'exemple 7 et chauffe 1 heure au reflux. On a~oute alors goutte à goutte 2,5cm3 d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux 20 mlnutes. Après refroidissement à
température ambiante et addition de 80cm3 d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune récupéré est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60 avec élution au dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (95/5). Après évaporation, le solide blanc isolé est recrista]lisé dans un mélange hexane/acétone. On obtient, après séchage, 0,64g de cristaux blancs de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2)-1 méthane de point de fusion : 166C.
I.e spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
Exemple I - Comprimé de 0,2g - Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2............ 0,005g - Amidon.......................................... 0,114g osphate bicalcique............................ 0,020g - Silice........................... ............ 0,020g - Lactose......................................... ..... 0,030g - Talc............................................ ..... 0,010g - Stéarate de magnésium........................... ..... 0,005g - 24 - ~31~6~6 Exemple II - Suspension buvable en ampoules 5~1 - Acide trans (dimétllyl-S,8 methoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnamique .................. 0,005g - Glycérine........................................ 0,500g - Sorbitol à 70%.............. .......... ...... 0,500g - Saccharinate de sodium................. ......... O,OlOg - Parahydroxybenzoate de méthyle................... 0,040g - Arôme............................................ ~s - Eau purif1ée.... qsp...................................... S,OOOm1 ~315686 Exemple lrI- (rème anti-séborrhéique Stéar~te de polyoxyéthylène (40 mole cl'oxyde d'éthylè11e) vendu sous le nom de "~yr; 52*
par la Société ATLAS ............................ 4,000g Mélange d'esters lauriques de sorbltol et de sorbitant, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20* par la Société ATLAS................................. 1,800g Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL* par la Société GATTEFOSSE............................... 4,200g Propylène glycol ................................ 10,000g Butylhydroxyanisole ............................. 0,010g Butylhydroxytoluène ............................. 0,020g Alcool céto-stéarylique ......................... 6,200g Conservateurs ................................... q.s.
Perhydrosqualène ................................ 18,000g Mélange de triglycérides caprylique/caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812~!
par la Société DY~A~fIT NOBEL ................... 4 000g S-carboxyméthyl cystéine ........................ 3,000g Triéthanolamine 99 ~ ............................ 2,500g Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2........ 0,200g Eau q.s~p ....................................... 100,000g Exemple IV - Crème anti-séborrhéique Stéarate de po]yoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myr; 52*"par la Société ATJ.AS................................ 4,000g Mélange d'esters lauriques de sor~ito] et de sorbitarl, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylene, vendu sous le no~ de "Tween 20*"
par la Société ATLAS ............................ 1,800g Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la denomination de "GELEOL par la Société GATTEFOSSE............................... 4,200g Propylène glycol ................. ~....................... 10,000g Butylhydroxyanisole ........................... ............ 0,010g ~6 13156&Ç6 - Butylhydroxyto1uèlle .................................. 0,020g - Alcool céto-stéarylique ............................... ~,200g - Conservateur~ ..................~.......................... qs - Perhydrosqualène .................................. ... 18,000K
- Mélange cle triglycérides capry~ique/caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812*"
par la Société DYNAMIT NOBEL....................... .... 4,000g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium ........................ .... 3,000g - N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy~-6 naphtyl-2) carbonyl-4 q~méthyl cinnamide .................. 0,500g - Eau q.s.p....................................... lOO,OOOg Exemple V - Lotion pour les cheveux - Propylène glycol ............................... 20,000g - Ethanol ........................................ 34,87g - Polyéthylène glycol de masse moléculaire 400. 40,000g - Eau ............................................ 4,000g - Butylhydroxyanisole ............................ O,OlOg - Butylhydroxytoluène .....~............................. 0,020g - Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnamique ................. O,lOOg - Minoxidil ...................................... l,OOOg Exemple V I- Gel anti-acné
- Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 napthyl-2) carbonyl-4 qlméthyl cinnamique ................. 0,100g - Alcool isopropylique ........................... 40,000g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "Carbopol 940 par la Société
GOODRICH CHEMICAL CO ........................... 1,000g - Triéthanolamine 99 % ........................... 0,600g - Butylhydroxyanisole ............................ O,OlOg - Butylhydroxytoluène ............................ 0,020g - Tioxolone ...................................... 0,500g - Propylène glycol ............................... 8,000g - Eau purifiée q.s.p ............................. 100,000g * (marque de commerce)
Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo et n = O peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
6 ~ 568~
HOOC ~ 5 5C12 \~52R9 (1~ (2) R2 R~ R~ R O
(2) ~ ~ ( >~J~c0,~9 3 ~ R4 R3 4 2 R~ O
) I~OH, C2H50H ~J ~52H
(_) --HN~ > ~C0N~
3 ( 6 ) Rg = alkyle de I à 20 C
L'acide alkoxycarbonyl-4 benzo;que (1) de départ est obtenu par oxydation du formyl-4 benzoate d'alkyle de préférence du formyl-4 benzoate de méthyle qui est un produit commercial.
Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure de thionyle seion la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxy carbonyl-4 henzolque ('~ sur le dérive napiltdléllique (3) est efLectuée dans les conditions ~ie la r~.~ction de FriedeL~Crafts, c'es~-à-clire en présence de chlortlre d~luminlum anllydre dans un solvant or~r,arlique tel ~lue le dichloro~l,2 éthane <i une tem~erattlre comprise entre ~ et 25C sous a~itation.
A partlr de l'ester (4) on accède par saponification à l'acide correspondallt (5) qui peut ensuite être transormé en an;ide de formule (6) paraction d'une amine de formule HN r en présence de ~,N'-carbonyldiimidazole (CDI). r"
Pour certaines significations de R9 de la formule (I) en particulier lorsque Rg représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (5) à partir de l'ester méthylique (4) (Rg=-CH3) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool, choisi selon les méthodes connues.
Lorsque dans les composés de formule (I) n=l, ceux-ci peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
X~CO2 ~ I ~ l70H
(7) ~ k 7 (8) (Alkyl o12-~-C~I-C02R9 ~ 2~9 - (9) Le symbole Alkyl peut par exemple représenter un radical alkyle inférieur.
~ 131~i686 Ie c~to-lcide (IJ) est reduit ell pr(licnce d'll~(lrure de liti-iuln .ilUmini~lm ell diol (`Orrespon(lant ~ Ui ";t .ilots o~de Cll pré<,erl(e dc chlorochromate d(~ pyridi.uium (I~C(~) pOIII' couduirc~ aU ceto-al(li~llyde (~3). Ce lli.~ !.lr r('`a('tiC)Il (it` Wi~ti~ orner avcc on pllospllollo acétate d'alkyle.
su~stitllé ou non, collduit en présence d'~lydlure de sodium dans un solvant organique tel que le THF, a l'ester insaturé de formlJle (9).
I'ester de formule (9) peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une amine de formule HN ~~
r"
Les composés de formule (I) dans laquelle R' = OH et R"= H sont obtenus à partir des dérivés cétoniques, par réduction au borohydrure de sodium dans le THF.
Les composés de formule (I) dans laquelle R'=R"=H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques, dans l'acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique.
Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des différents substituants (Rl à R7) ainsi qu'avec le radical R. Il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune dlfficulté lorsque R=-C02H .
Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R'= acyloxy Cl-C4 et R"=H) sont obtenus en faisant réagir une forme ac~ivée d'acide tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (I) dans laquelle R'=OH et R"=H.
Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R'= alkoxy Cl-C4 et R"= H) sont de même obtenus à partir deY composés de formule (I) (R'=OH et R"=H) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide.
On peut avantageusement obtenir des composés de formule (I) dans laquelle R' et R" = hydroxyimino, en faisant réagir les composés carbonylés (R' et R" = oxo) avec un composé tel qu'un halohydrate d'hydroxylanine (de préférence le chlorhydrate d'hydroxylamine).
~31S6~36 - 8a --Les composes de formule (I) dans laquelle R6 représente un radical méthyle sont avantageusement obtenus a partir de composés de formule 8 où le groupement -CHO est C
S remplacé par un groupement cetone ~- -CH3).
Les composés dans lesquels R' et R" = méthano sont avantageusement obtenus par réaction de Wittig en faisant réagir un composé oxo tR' et R" = oxo) avec un composé de méthylène triphénylphosphorane de formule:
(C6H5)3P C 2 Les composés de formule (III) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
~3~5686 HOOC ~ 2 9 \2 9 Ry Rl /~ ~ .'~ R2 Rl ~J ~ COzR9 R3 (13) R~ Rl O
) OH ~ CH 3 0~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
R3 R4 ( 15) 02H
R2 Rl 0 CDI
NH~ ON~
3 4 ~ I 6 ) r ' X = Br ou Cl ~t Rg = Alkyle Cl - C20 - 1 o -- ~3:15~6 L'acide aLkoxycarhony1-6 naphtl~lene carboxyliq~le-2 (10) de départ est ohten~l par réaction de monosaponi~ication _ du naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6, de préférence à
partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2,6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (11) est prépare par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (11) peut être réalisée soit sur le dérivé naphtalénique (12) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit sur le magnésien du dérivé halogéno naphtalénique (13).
Les conditicns de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composés de formule (4). La préparation du magnésien du dérivé halogéno naphtalénique (13) est réalisée dans le THF anhydre au reflux et la condensation du chlorure d'acide est réalisée à une température d'environ 0 C dans le même solvant.
Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composes de formule (I) on peut accéder aux autres composés de formule (III) à savoir les composés des formules (15) et (16) ainsi qu'aux composés de formule (III) dans laquelle R' et R", pris ensemble, sont différents d'un radical oxo.
La presente invention a également pour objet à
titre de médicament, les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, au moins un des composés de formule (I) définis ci-dessus.
Ces compositions sont actives dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par"tape stripping", chez le rat nu (M. BOUCLIER et Coll. -Dermatologica 169 n 4, 1984). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative.
Ces compOsitions conv:i,enrlent particulie`rernerlt bien pour traiter Ies affections dermatologiqlles liées ~i un desordre de la kératinisation (diEférenciation-prolié-ration) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment:
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes sévères ou étendues.
Elles sont également actives dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoide, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
Les composés de fo r m u le (I) d a n s laquelle n = 0 ainsi que les composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.
Les composés de formule (I) lorsque associés à un excipient pharmaceutiquement acceptable pour définir une composition selon l'invention, sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 ~ug/kg à 2mg/kg de poids corporel.
Comme excipient pharmaceutiquement acceptable, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé
dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie --- ]2 - ~3~5~
ellt(~ral~, parcnlérale, topiqllc ou oculaire Par voie en~crale, lcs mcdicaments peuvent se preserlter sous forme de comprimeC~ dc gelu]es, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émul-sions. Par voie parentérale, les compositions peuvent seprésenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les cornpositions pharmaceutiques à base des composés de formule (I) se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire selon l'invention contiennent de préférence de 0,005 à 5% en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention, trouvent également une application pour le traitement des peaux à
tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute des cheveux ou pour le traitement des peauxphysiologiquement sèches.
La concentration en composé de formule (I), dans les compositions selon l'invention, peut être comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
- 12~ - ~31~
Les composit~oll~ nédicamentetlses selon L'illvcnL:io1l peuvent contenir des additifs ~nertes ou meme pharmclcodyllamlqllement actifs et notarnment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou 5 antiacnéiques, ~els que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 -pipéridino-6- pyrimidine-oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7-méthyl-3-benzothiadiazine -1,2,4 dioxyde -1,1~ et le Phénytoln (diphényl-5,5-imidazolidinedione -2,4); des agents anti-inflammatoires stéroIdiens et non stéroidiens; des caroténo~des et, notamment le ~ -carotène;
des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triynolque-5,8,11 ainsi que leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de l' ~ -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des~composés actifs de formule (I) utilisables à titre de principe actif dans les compositions selon l'invention, ainsi que des exemples de compositions selon l'invention.
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalè~e carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo, R'1=R'4=-CH3 , R'2=H , et R'3=OCH3 et R=-C02C~i3).
A une suspension de 1,86g (10mmoles) de diméthyl-1,4 mé~hoxy-2 13 13~6~
n~phtalsne et ~le 2,4~g (10mmoles) du c~lorure d'acide méti~oxyc.1rbonyl-6 naphtalène carbo~ylique-2 dans 60cm3 de dlchloro-1,2 e~i1ane anhydre, on ajoute par portions 1,87~ (l4mmoles) sie chlorure d'aluminiulll anhydre. Le mélange efit agité penddnt 5h a température aml)iante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. Ia phase organique est décantee. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80cm3 de dichloroéthane. Les pha.ses de dlchloroéthane sont rassemblées, Iavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous presslon réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60, élué au mélange dichlorométhane/toluène 70/30, puis recristallisé dans l'acétonitrile. Après séchage, on obtient 1,3g de cristaux jaunes de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 179C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H2504 Calculé: 78.37 5.57 16.06 Trouvé: 77.75 6.26 15.68 Préparation du (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 -(Composé de formule IIl dans laquelle: R' et R" = oxo, R'l=R'4=H , R'2=R'3=-CH3 et R= C2CH3) A une suspension de 2,3g (12mmoles) de diméthyl-2,3 naphtalène et de 3g (12mmoles) du chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 60cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,2g (24mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à
température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. Ia phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. I.e solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60, élue au mélange dichlorométhane/toluèl1e 60/40, puis recristallisé
dans le méthanol. Après séchage, on obtient 1,3g de cristaux jaunes de (diméthyl-6,7 naphtyl~2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de methyle-2 de point de fusion: 176C.
Le spectre ~ H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H2003 Calculé: 81.50 5.47 13.03 Trouvé: 81.48 5.44 13.28 14 ~3156;~6i .X~M1'1E: 3 répara lon dtl _m t ox~f~_n;1phtyl 2) _a b_nyl-6 na~ talène _arl)ox~la~e de methyle-2 __ __ (Compose de formnle T~I dans Laquelle: R' et R" = oxo, R'1=R'2=R'4=11 , 3 OCi~3 et R=-(O2C113~.
A une suspension de 2,U6g (13mmoles) de méthoxy-2 naphtalène et de 3,23g (13mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxyllque-2 dans 80cm3de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par por~ions 3,23g (25mmoles) de chlorure d'aluminlum anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à ~empérature ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodlum, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par deux recristallisations successives dans le méthanol. Après séchage, on obtient 1,95g de cristaux ~aunes de (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 160C.
Le spectre RMN lH 60 MHæ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H1804 C H O
Calculé: 77.82 4.90 17.28 Trouvé: 77.95 4.91 17.15 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 __ (Composé de formule III dans laquelle: R' et R"=oxo, R'1=R'4=-CH3 , R'2=H , R'3=-OCH3 et R=-CO2H).
Une suspension de 1,15g (2,86mmoles) de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée pendant trois heures dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté lOOcm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. 1a phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 500cm3, refroidie entre O et 5C puis acidifiée par 30cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80C
sur potasse. Après recristallisation dans la méthyléthylcétone contenant un peu d'acide acétique, on obtient 0,77g de cristaux beiges d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 273C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
~na1yse élémentuire: C25H~0O4 C }I O
Calculé : 7~.10 5.25 16.64 Trouvé: 77.52 5.8816.43 EXI~rF 5 rréparation de l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxyli~ue-2 (Composé de formule III dans laquelle: R' et R" =oxo, R'l=R'4=H, R'2=R'3=-CH3 et R=-CO2H).
Une suspension de 1,1g (2,98mmoles) d'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à l'exemple 2, est agitée 2 heures dans un mélange de 20cm3 d'alcool et 20cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 200cm3, refroidie entre 0 et 5C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l~eau et séché à 80C sur potasse. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,67g de cristaux jaunes d'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 275C.
Le spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H1803 C H O
Calculé: 81.34 5.12 13.54 Trouvé: 80.89 5.13 13.96 Préparation de l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de fonnule III dans laquelle: R' et R" = oxo, R'1=R'2=R14=H , R'3=-OCH3 et R=-CO2H).
~ ne suspension de 1,5g (4mmoles) de (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylaee de méthyle-2, obtenu à l'exemple 3, est agitée 3h dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N
chauffé au reflux. Après addition de 150cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 500cm3, refroidie entre 0 et 5C puis acidifiée par 30cm3 d'acide chlorhydrique 12~. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse. Après recristallisation dans un mélange isopropanol/méthyléthylcétone contenant un peu d'acide acétique, on obtient 0,75g de cristaux jaunes d'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 174C.
Le spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
~31~ 6 Analyse e]ernentaire: C23111G O4 Calculé: 77.51 4.53 17.96 Trouvé: 77.81 4.80 17.42 LXEM1'1.E 7 Préparation c1u ~-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 -(Composé de formule III dans 1aquelle: R' et R"=oxo, R'1=R'4=-CH3 , R'2=H , R' =-OCH3 et R=-CONHC2H5).
Une suspension de 260mg (0,7mmole) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, obtenu à l'exemple 4, et de 135mg (0,84mmole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 5cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée lh à température ambiante. On ajoute alors O,~6cm3 (0,84mmole) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après lh d'agitation, le milieu réactionnel est dilué à environ 130cm3 pour solubiliser l'amide qui a précipité. La solution obtenue est lavée successivement par 40cm3 d'eau, 40cm3 d'acide chlorhydrique 0,5~ puis 40cm3 d'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. L'amide brut est recristallisé dans l'isopropanol contenant une trace d'acide acétique. Après séchage, on obtient 260mg de cristaux jaunes de N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion:236C.
Le spectre de RMN H 250 MHz est conforme à 12 structure attendue.
Analyse élémentaire: C27H25NO3 C H N O
Calculé: 78.81 6.12 3.40 11.67 Trouvé: 78.71 6.16 3.30 11.93 Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle.
(Composé de formule II dans laquelle : n=o, R' et R" = oxo R'1 = R'4 =-CH3, R'2 = H, R'3 = -OC113 et R=-CO2CH3).
a) Acide méthoxycarbonyl-4 benzoique :
A une solution de 20g de formyl-4 benzoate de methyle dans 150 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30g de bichromate de potassium dans 150 cm3 d'eau et 27cm3 d'acide sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant deux heures à la température ordinaire. Après évaporation de l'acétone sous pression réduite, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. On obtient 11g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzolque 17 131~6~6 brut ~lue i'oll recristallise dal7s ]'acétate d'étllyle. 1es cristaux sont ess-)ri-i et séchés. I.e point de ~usion est de 222C. 1e spectre de li R.M.N. correspondà la structure attenclue.
b) Chlorure de 1'acide métlloxycarbon~_-4 benzoIque :
Une suspension de 5g de ]'acide précédent dans 50cill3 de chlorure de thionyle est portée pendant trois heures à 40C. A la fin de la reaction, le milieu est homogène puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le chlorure d'acide attendu cristallise sous forme de paillettes roses. Le rendement est yuantitatif. Ce solide est directement utilisé pour la réaction de condensation.
c) A une solution agitée à une température de 5C, de 5g (0,0268mole) de diméthyl-1,4 mé~hoxy-2 naphtalène et de 4,85g (0,0245 mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4 benzoTque obtenu en (b) ci-dessus dans 200 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par petites portions 5,5g (0,0402mole) de chlorure d'aluminium. L'agitation est maintenue pendant une demi-heure après la fin de l'addition. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit à
température ordinaire, puis versé sur de la glace. Il se forme un précipité
insoluble dans les deux phases qui correspond à de l'acide méthoxy carbonyl-4 benzoIque. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. 1.es phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnésium.
Par concentration sous pression réduite des phases organiques, le produit attendu cristallise. Par recristallisation dans un mélange hexane/tc)luène on obtient 2,lg de cristaux jaunes de point de fusion : 145C.
Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoique.
(Composé de formule II dans laquelle : n=o, R' et R"=oxc, R'1=R'4 -CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 et R=-C02H).
Un mélange de 1,9g de l'ester obtenu à l'exemple 8 et de 0,55 g de potasse à 85 % dans 50 cm d'éthanol est porté au reflux pendant 2 heures.
I.'éthanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 100cm d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré.
L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché puis recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique-méthyléthylcétone. On isole 1,1g d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoique de point de fusion :
240C.
Le spectre H 250 MHz correspond à la structure attendue.
131568~
An<ll~se ~ i~nleTltclire C2~ 04 (` li () Calculé : 75.435.43 l9.L4 Irouve : 75.565.46 19.36 EX~:MPI~ 10 Préparation de N--éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 na~tyl-2) carbonyl-4 benzamide.
-(Composé de formule II dans laquelle : n = o, R' et R" = oxo, R'1-R~ =-CH3, 2 ' 3 3 2 5) A une suspenslon de 500mg (1,5moles) de l'acide obtenu à l'exemple 9 dans 50 cm de dichlorométhane anhydre, on ajoute 300mg (1,8moles~ de carbonyldiimidazole. Cn maintient l'agitation pendant 3 heures puis on additionne lcm d'éthylamine anhydre. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit. Le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous vide et le résidu est repris avec de la méthyléthylcétone. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène-CH2Cl2-acétate d'éthyle/2-~-1). On obtient 130mg de cristaux jaune clair de point de fusion :
Le spectre lH RMN correspond au N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 napthyl-2) carbonyl-4 benzamide.
Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoIque.
(Composé de formule II dans laquelle : n = o, R'1=R'4 =-CH3, R'= -OH, ~=R~=H, R'3=-OC1~3 et R C02 ) A une solution agitée à température ambiante de O,S g de l'acide (diméthy]-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzolque obtenu à l'exemple 9 dans 50cm de méthanol on ajoute par petites portions 0,25g de borohydrure de sodium. L'agitation est maintenue pendant 1 heure jusqu'à dlsparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 50cm d'eau puis acidifié avec l'acide chlorhydrique concentré. Après évaporation sous pression réduite du méthanol, la phase aqueuse est diluée avec 50cm d'eau et extraite dvec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après recristallisation dans un mélange hexane-acétone, on obtient 250mg d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzo~que de point de fusion : 196-197C. I,e spectre H RMN 80 ~Hz est conforme à la structure attendue I 9 131~6l~6 ~ 'réparation du (diméth~L-5,~3 méthoxy 6 napll~yl-2) ~ydroxymétlly] 4 E_lé y cllbinol (Composé de formule 1 r dAns ]aquelle : n=o, R'1=R'4=-~ll3, R'=-O~I, R"=R'2=1~, 3 ~C~3 ~t R=-(112011) A ulle suspellsion de 3,3g d'hydrure de lithium aluminlllm dans 200 cm c'e tétrahydrofurallne anllydre maintenue à -20C on ajoute goutte ti goutte unesolution de 5,30g d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoique obtenu ~ l'exemple 9 dans 150cm de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition on maintient l'agitation du milieu réactionnel à température ambiante jusqu'à disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction. Après addition de 50cm3 d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès d'hydrure, la solution est versée sur 200cm3 d'eau, acidifiée et extraite à
l'acetate d'éthyle. ~es phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 4g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol. Par recristallisation d'un échantillon dans un mélange toluène-hexane, on obtlent une poudre blanche de point de fusion : 140-141C dont le spectre H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue.
Préparatlorl clu (dlméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2~ carbonyl-4 benzaldéhyde ~Composé de formule II dans laquelle : n=o, R' et R"=oxo, R'1=R'4=CH3, R'3=-OCH3 , R'2=H et R=-CH=O) A une suspension de 3,5g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbino] obtenu à l'exemple 12 dans 200 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 8,5g de chlorochromate de pyridin~um.
L'agitation est maintenue pendant ellviron 4 heures jusqu'à
disparition totale du produit de départ puis, après addition d'une vingtaine de grammes de si]ice et de 300cm de dichlorométhane, la solution est filtrée, lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère une huile qui cristallise dans l'oxyde de diisopropyle.
On obtient une poudre jaune, de point de fusion : 139-140C, dont le spectre H ~IN 80 ~IHz correspond à la structure du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde attendu.
~31568~
~XE~PL~ 14 aration du trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 _ . _ _ _ _ ~méthyl cinnamate d'éthyle ___ (Composé de formule TI dans laquelle : n=1, R' et K"=oxo, R'1-R'4-R'7=-CH3, R~ =-OCH3 , R'2=H et R=-C02C2 5) 3 A une solution de 1,S cm de triéthyl-2 phosphonopropionate dans 100cm de tétrahydrofuranne anhydre, on a~joute par petites portions 0,4g d'hydrure de sodium. On observe un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue pendant environ 1 heure, puis à l'abri de la lumiere, on ajoute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 1,4g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 13 en solution dans 50cm de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition, llagitation est maintenue pendant 2 heures, puis le mllieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
Le produit attendu cristallise dans un mélange hexane-oxyde de diisopropyle et présente un point de fusion de : 112-114C.
Le spectre H R~IN 80 MHz correspond à la structure du trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4~méthyl cinnamate d'éthyle.
Préparation de l'_cide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnamique (Composé de formule II dans laquelle : n=1, R' et R"=oxo, R'l=R'4=R'7=-CH3, 3 OCH3 , R 2 H et R C02H) Une suspension de 1,1g de trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 14 est agitée pendant 2 heures dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et 50C. Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est repris ~vec 500 cm d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N. Le precipité obtenu est filtré, lavé abondamment à l'eau et séché.
On récupère lg d'acide qui, après rccristallisation dans le toluène présellte un point de fusion de : 190-191C.
Analyse élémentaire : C24H2204 C H O
Calculé : 76.98 5.92 17.09 Trouvé : 77.07 5.98 17.09 13156~36 ~EMPLE 16 I'r~ atiorl du N-(thy1 (~diméthyl-5,8_m~tlloxy-6 naphtyl-2) llydroxy _ ~y1-f, _ _ _ ___ __ .
aaphtalètle carboxami.(le-~' ' _ ((omposé de formllle Lll dans 1aquel]e: R'=Oil , R"=ll , K'1=R'4=-(il3 ~ R'2~H
K~3=-O~13 ~t 1~ l(2 5 A une soluti(-n de 0,74g (1,8 mmoles) de N-éthy1 (dlméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 obtenu à l'exemple 7 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3g (8 mmoles) de borohydrure de sodlum. Après une nuit d'agitation à
température ambiante on chauffe 3h au reflux. La réduction est alors complète et le milieu réactionnel est refroidi entre O et 5C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O,lN et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à
sec. Le solide obtenu est recristallisé dans l'alcool isopropylique. Après séchage on obtient 0,55g de cristaux blancs de N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxa~ide-2 de point de fusion: 198C.
Le spectre H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C27H27NO3 C ~ ~ O
Calculé: 78.42 6.58 3.39 11.61 Trouvé: 78.26 6.62 3.32 11.48 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: R'=OH , R"=H , R'l=R'4=-CH3 , R'2=H , R'3=-OCH3 et R=-C02H) A une solution de 0,77g (2 mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3g (8 mmoles) de borohydrure de sodium. Après 30h d'agitation le milieu réactionnel est refroidl entre O et 5C puis acidifié par addition len~e d'acide chlorhydrique 0,1~ et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le solide brut obtenu est recristallisé dans de l'alcool isopropylique contenant un peu de méthyl éthylcétone. Après séchage, on obtient 0,58g d~ cristaux blancs d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 223-225C.
Le spectre H RMN 250 Mllz est conforme à la structure attendue.
22 ~31S~
Analyse eLenent.1ire: (`25~1224 C )I () Calculé: 7`7.70 5.74 Ih.56 Trouvé: 77.31 5.~5 16.22 E~FAMP1.E 18 -Préparation du diméthyl-5,8 méthoxy-6 naplltyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 (Composé de formule III dans laquelle : R'=OH, R"=H, R'1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 et R=-CH2OH) A une suspension de 230mg (6 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroldie à -5C on ajoute 0,65g (1,7 mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4. Après 6h d'agitation en laissant revenir à tempéra~ure ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O,lN et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à
sec. Le solide brut obtenu es~ purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant: Acide acétique/dioxanne/toluene (2:8:90) suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. Après séchage, on obtient 0,45g de cristaux blancs de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 de point de fusion: 164-165C.
Les spectres IR et H R~fN sont conformes à la structure attendue.
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl=2)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthan (Composé de formule III dans laquelle : R'=R"=R'2=H, R'l=R'4=-CH3, R'3=-OCH3 et R=-C02H).
A une suspension de 2,5g (37,5 mmoles) de zinc en poudre dans 25cm3 d'acide acétique glaclal, on ajoute 0,96g (2,5mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4 et chauffe 1 heure au reflux. Cn ajoute alors goutte à goutte 2,5cm3 d'acide chlorhydrique 12h et maintient le reflux 1 heure. Après refroidissement à
température ambiante et addition de 50cm3 d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane (2x100cm3). La phase organ~que est lavée a l'eau, séchée sur sulfate de sodlum et concentrée sous pression réduite. Le solide ,aune isolé est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 avec une élution par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (80/20) suivie d'une recristallisation dans 1'alcool isopropylique.
23 ~31S6136 Après ;6chage, on obtient n,62g ~e cristaux blancs de (dimétllyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane de point de fusion : 179C.
T.e spectre RMN l~ 25n Mll~ est conforme à la structure attendue.
EX~MPLE 20 Prépara iOII du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2 -~ métllane (Composé de Eormule III dans laquelle : R'=R"=R'2=H, R'l=R'4=-CH3, R'3=-OCH3 et R=-CONHC2H5).
A une suspension de 2,5g (37,5 mmoles) de zinc en poudre dans 25cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute Ig (2,43 mmoles) de N-éthyl (diméthyl-S,8 méthoxy-6 naphtyl-2)carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 obtenu à l'exemple 7 et chauffe 1 heure au reflux. On a~oute alors goutte à goutte 2,5cm3 d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux 20 mlnutes. Après refroidissement à
température ambiante et addition de 80cm3 d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune récupéré est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60 avec élution au dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (95/5). Après évaporation, le solide blanc isolé est recrista]lisé dans un mélange hexane/acétone. On obtient, après séchage, 0,64g de cristaux blancs de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2)-1 méthane de point de fusion : 166C.
I.e spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
Exemple I - Comprimé de 0,2g - Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2............ 0,005g - Amidon.......................................... 0,114g osphate bicalcique............................ 0,020g - Silice........................... ............ 0,020g - Lactose......................................... ..... 0,030g - Talc............................................ ..... 0,010g - Stéarate de magnésium........................... ..... 0,005g - 24 - ~31~6~6 Exemple II - Suspension buvable en ampoules 5~1 - Acide trans (dimétllyl-S,8 methoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnamique .................. 0,005g - Glycérine........................................ 0,500g - Sorbitol à 70%.............. .......... ...... 0,500g - Saccharinate de sodium................. ......... O,OlOg - Parahydroxybenzoate de méthyle................... 0,040g - Arôme............................................ ~s - Eau purif1ée.... qsp...................................... S,OOOm1 ~315686 Exemple lrI- (rème anti-séborrhéique Stéar~te de polyoxyéthylène (40 mole cl'oxyde d'éthylè11e) vendu sous le nom de "~yr; 52*
par la Société ATLAS ............................ 4,000g Mélange d'esters lauriques de sorbltol et de sorbitant, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20* par la Société ATLAS................................. 1,800g Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL* par la Société GATTEFOSSE............................... 4,200g Propylène glycol ................................ 10,000g Butylhydroxyanisole ............................. 0,010g Butylhydroxytoluène ............................. 0,020g Alcool céto-stéarylique ......................... 6,200g Conservateurs ................................... q.s.
Perhydrosqualène ................................ 18,000g Mélange de triglycérides caprylique/caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812~!
par la Société DY~A~fIT NOBEL ................... 4 000g S-carboxyméthyl cystéine ........................ 3,000g Triéthanolamine 99 ~ ............................ 2,500g Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2........ 0,200g Eau q.s~p ....................................... 100,000g Exemple IV - Crème anti-séborrhéique Stéarate de po]yoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myr; 52*"par la Société ATJ.AS................................ 4,000g Mélange d'esters lauriques de sor~ito] et de sorbitarl, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylene, vendu sous le no~ de "Tween 20*"
par la Société ATLAS ............................ 1,800g Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la denomination de "GELEOL par la Société GATTEFOSSE............................... 4,200g Propylène glycol ................. ~....................... 10,000g Butylhydroxyanisole ........................... ............ 0,010g ~6 13156&Ç6 - Butylhydroxyto1uèlle .................................. 0,020g - Alcool céto-stéarylique ............................... ~,200g - Conservateur~ ..................~.......................... qs - Perhydrosqualène .................................. ... 18,000K
- Mélange cle triglycérides capry~ique/caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812*"
par la Société DYNAMIT NOBEL....................... .... 4,000g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium ........................ .... 3,000g - N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy~-6 naphtyl-2) carbonyl-4 q~méthyl cinnamide .................. 0,500g - Eau q.s.p....................................... lOO,OOOg Exemple V - Lotion pour les cheveux - Propylène glycol ............................... 20,000g - Ethanol ........................................ 34,87g - Polyéthylène glycol de masse moléculaire 400. 40,000g - Eau ............................................ 4,000g - Butylhydroxyanisole ............................ O,OlOg - Butylhydroxytoluène .....~............................. 0,020g - Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ~ méthyl cinnamique ................. O,lOOg - Minoxidil ...................................... l,OOOg Exemple V I- Gel anti-acné
- Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 napthyl-2) carbonyl-4 qlméthyl cinnamique ................. 0,100g - Alcool isopropylique ........................... 40,000g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "Carbopol 940 par la Société
GOODRICH CHEMICAL CO ........................... 1,000g - Triéthanolamine 99 % ........................... 0,600g - Butylhydroxyanisole ............................ O,OlOg - Butylhydroxytoluène ............................ 0,020g - Tioxolone ...................................... 0,500g - Propylène glycol ............................... 8,000g - Eau purifiée q.s.p ............................. 100,000g * (marque de commerce)
Claims (18)
1. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principes actifs en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés naphtyl aromatiques répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
n est 0 ou 1 R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy, un radical alkoxy inférieur ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo, méthano ou hydroxy-imino R représente -CH2OH ou le radical -COR8, R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical - OR9 ou .
R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle ou aralkyle non-substitué(s) ou substitué(s), ou un reste d'un sucre ou encore le radical p étant 1, 2 ou 3 r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle non-interrompu ou interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle non-substitué(s) ou substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, non-substitué ou substitué, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, fluoroalkoxy inférieur, un radical -CF3, un radical cycloalkyle, un radical acyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction OH, une fonction amino non-substituée ou substituée, un radical acylamino inférieur ou un radical alkoxy carbonyle inférieur, les substituants, R1 à
R4 pouvant être répartis sur l'un des deux noyaux ou sur les deux à la fois, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5 - R7 = -CH = CH-), et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
(I) dans laquelle:
n est 0 ou 1 R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy, un radical alkoxy inférieur ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo, méthano ou hydroxy-imino R représente -CH2OH ou le radical -COR8, R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical - OR9 ou .
R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle ou aralkyle non-substitué(s) ou substitué(s), ou un reste d'un sucre ou encore le radical p étant 1, 2 ou 3 r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle non-interrompu ou interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle non-substitué(s) ou substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, non-substitué ou substitué, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, fluoroalkoxy inférieur, un radical -CF3, un radical cycloalkyle, un radical acyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction OH, une fonction amino non-substituée ou substituée, un radical acylamino inférieur ou un radical alkoxy carbonyle inférieur, les substituants, R1 à
R4 pouvant être répartis sur l'un des deux noyaux ou sur les deux à la fois, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5 - R7 = -CH = CH-), et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme de sels il s'agit soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique pharmaceutiquement acceptable, soit de sels d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
3. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone.
4. Compositions selon la revendication 3, caractérisées par le fait que le radical alkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
5. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le radical monohydroxyalkyle a de 2 à 6 atomes de carbone.
6. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le radical monohydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle et le radical monohydroxyalkyle interrompu par un hétéroatome est l'hydroxy-2 éthoxyéthyle.
7. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le radical polyhydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone.
8. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle et le reste du pentaérythritol.
9. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le radical cycloalkyle est un radical ayant de 5 à 12 atomes de carbone.
10. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le radical cycloalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et adamantyle.
11. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle non-substitué ou substitué
choisi dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino et (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
choisi dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino et (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
12. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un des composés répondant à la formule suivante:
(II) dans laquelle:
n est 0 ou 1 R'1, R'2 et R'4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'3 représente un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical OH et R" représente un a-tome d'hydrogène ou R' et R" forment ensemble un radical oxo et R représente -CH2 OH ou CO R'8 R'8 représentant - OR'9 ou R'9 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' étant un atome d'hydrogène et r" un radical alkyle inférieur.
(II) dans laquelle:
n est 0 ou 1 R'1, R'2 et R'4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'3 représente un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical OH et R" représente un a-tome d'hydrogène ou R' et R" forment ensemble un radical oxo et R représente -CH2 OH ou CO R'8 R'8 représentant - OR'9 ou R'9 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' étant un atome d'hydrogène et r" un radical alkyle inférieur.
13. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un des composés répondant à la formule suivante:
(III) dans laquelle:
R, R', R", R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 12.
(III) dans laquelle:
R, R', R", R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 12.
14. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un des composés choisis dans le groupe constitué par:
le (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-7, l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, le (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2, le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2, le trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamate d'éthyle, l'acide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamique, le N-éthyl trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamide, l'acide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 .alpha. méthyl cinnamique, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoïque, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phényl carbinol, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde, le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide.
le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane.
et le (diméthyl 5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2)-1 méthane.
le (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-7, l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, le (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2, le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2, le trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamate d'éthyle, l'acide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamique, le N-éthyl trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 .alpha. méthyl cinnamide, l'acide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 .alpha. méthyl cinnamique, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoïque, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phényl carbinol, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde, le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide.
le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane.
et le (diméthyl 5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2)-1 méthane.
15. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le ou les composés de formule (I) sont associés à un excipient pharmaceutiquement acceptable et approprié pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
16. Compositions selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le ou les composés de formule (I) sont associés à un excipient pharmaceutiquement acceptable et appropriée pour une application topique ou oculaire, et par le fait qu'elles contiennent de environ 0,005 à environ 5% en poids d'un ou plusieurs composés de formule (I).
17. Compositions selon la revendication 15, caractérisées par le fait qu'elles contiennent entre 0,0005 et 2% en poids d'un ou plusieurs composes de formule (1), par rapport au poids total de la composition considérée.
18. Compositions selon la revendication 17, caractérisées par le fait qu'elles contiennent entre 0,01 et 1% en poids d'un ou plusieurs composés de formule (I), par rapport au poids total de la composition considérée.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8607405A FR2599031B1 (fr) | 1986-05-23 | 1986-05-23 | Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| FR8607405 | 1986-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1315686C true CA1315686C (fr) | 1993-04-06 |
Family
ID=9335563
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000537776A Expired - Fee Related CA1315686C (fr) | 1986-05-23 | 1987-05-22 | Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un compose naphtylaromatique |
| CA000537775A Expired - Lifetime CA1297125C (fr) | 1986-05-23 | 1987-05-22 | Composes naphtylaromatiques, leur procede de preparation et leurutilisation en cosmetique |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000537775A Expired - Lifetime CA1297125C (fr) | 1986-05-23 | 1987-05-22 | Composes naphtylaromatiques, leur procede de preparation et leurutilisation en cosmetique |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4892940A (fr) |
| JP (1) | JP2760985B2 (fr) |
| AU (1) | AU606869B2 (fr) |
| BE (1) | BE1004233A4 (fr) |
| CA (2) | CA1315686C (fr) |
| CH (1) | CH673278A5 (fr) |
| DE (1) | DE3717389B4 (fr) |
| DK (1) | DK170558B1 (fr) |
| FR (1) | FR2599031B1 (fr) |
| GB (1) | GB2190915B (fr) |
| IT (1) | IT1208048B (fr) |
| NO (1) | NO166937C (fr) |
| SE (1) | SE500215C2 (fr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| FR2601670B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-10-07 | Cird | Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5466861A (en) * | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
| US7501441B1 (en) * | 1994-09-20 | 2009-03-10 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| US7115728B1 (en) * | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
| CA2233888A1 (fr) * | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Modulateurs rxr selectifs pour les dimeres et leurs methodes d'utilisation |
| US5917038A (en) * | 1996-11-22 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | Process of preparing substituted acrylamides |
| US7098025B1 (en) | 1997-07-25 | 2006-08-29 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor |
| FR2802808B1 (fr) * | 1999-12-22 | 2002-08-09 | Oreal | Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique |
| US20090187040A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Tong Sun | Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT324314B (de) * | 1972-09-04 | 1975-08-25 | Roussel Uclaf | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(m-benzoylphenyl)-butan (bzw. -buten-2)-sauren |
| DE3265715D1 (en) * | 1981-03-24 | 1985-10-03 | Fisons Plc | Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| US4783549A (en) * | 1984-09-05 | 1988-11-08 | L'oreal | Benzonorbornene derivatives, processes for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them |
| LU85562A1 (fr) * | 1984-10-01 | 1986-06-11 | Oreal | Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| LU85849A1 (fr) * | 1985-04-11 | 1986-11-05 | Cird | Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques |
| LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| FR2601670B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-10-07 | Cird | Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
-
1986
- 1986-05-23 FR FR8607405A patent/FR2599031B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-05-22 CH CH1984/87A patent/CH673278A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-22 IT IT8720649A patent/IT1208048B/it active
- 1987-05-22 US US07/052,930 patent/US4892940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-22 SE SE8702147A patent/SE500215C2/sv unknown
- 1987-05-22 NO NO872158A patent/NO166937C/no unknown
- 1987-05-22 BE BE8700585A patent/BE1004233A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-22 DK DK261287A patent/DK170558B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-22 DE DE3717389A patent/DE3717389B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-22 CA CA000537776A patent/CA1315686C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-22 CA CA000537775A patent/CA1297125C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-23 JP JP62125043A patent/JP2760985B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-25 AU AU73363/87A patent/AU606869B2/en not_active Expired
- 1987-05-26 GB GB8712369A patent/GB2190915B/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4892940A (en) | 1990-01-09 |
| DK261287D0 (da) | 1987-05-22 |
| DK261287A (da) | 1987-11-24 |
| BE1004233A4 (fr) | 1992-10-20 |
| JPS62283940A (ja) | 1987-12-09 |
| AU7336387A (en) | 1987-11-26 |
| NO166937C (no) | 1991-09-18 |
| SE8702147D0 (sv) | 1987-05-22 |
| SE500215C2 (sv) | 1994-05-09 |
| CA1297125C (fr) | 1992-03-10 |
| NO166937B (no) | 1991-06-10 |
| AU606869B2 (en) | 1991-02-21 |
| JP2760985B2 (ja) | 1998-06-04 |
| SE8702147L (sv) | 1987-11-24 |
| CH673278A5 (fr) | 1990-02-28 |
| DE3717389B4 (de) | 2004-09-16 |
| GB2190915A (en) | 1987-12-02 |
| DK170558B1 (da) | 1995-10-23 |
| GB2190915B (en) | 1990-04-18 |
| GB8712369D0 (en) | 1987-07-01 |
| FR2599031B1 (fr) | 1988-07-22 |
| NO872158D0 (no) | 1987-05-22 |
| NO872158L (no) | 1987-11-24 |
| IT1208048B (it) | 1989-06-01 |
| FR2599031A1 (fr) | 1987-11-27 |
| IT8720649A0 (it) | 1987-05-22 |
| DE3717389A1 (de) | 1987-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0260162B1 (fr) | Dérivés bicycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique | |
| CA1266646A (fr) | Derives benzonaphtaleniques, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique | |
| CA1267420A (fr) | Derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire | |
| EP0584191B1 (fr) | Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| LU86351A1 (fr) | Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire | |
| CA1256378A (fr) | Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive naphtalenique | |
| CH671395A5 (fr) | ||
| CA1247123A (fr) | Derives polysubstitues du naphtalene et leur procede de preparation | |
| CA1272448A (fr) | Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive du benzonorbornene | |
| CA1328611C (fr) | Compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif au moins un compose aromatique | |
| CA1315674C (fr) | Compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif au moins un derive aromatique bicyclique | |
| CA1294971C (fr) | Derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant | |
| CA1315686C (fr) | Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un compose naphtylaromatique | |
| EP0297995B1 (fr) | Nouveaux dérivés polycycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique | |
| CA1332061C (fr) | Composes benzofuranniques, leur procede de preparation, compositions pharmaceutique et cosmetique les contenant et utilisation de ces compositions | |
| FR2613360A1 (fr) | Nouveaux derives aromatiques d'acide butyrique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique | |
| CA2018959A1 (fr) | Derives de tetrahydro-5,6,7,8 naphtalenol-1, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antioxydants dans les compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant | |
| CA1247122A (fr) | Derives insatures du camphre et leurs procedes de preparation | |
| LU85777A1 (fr) | Derives insatures cycloaliphatiques,leurs procedes de preparation et leur utilisation | |
| LU86259A1 (fr) | Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| FR2601359A1 (fr) | Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. | |
| FR2573755A1 (fr) | Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKLA | Lapsed |