CA2099121A1

CA2099121A1 - Derives d'imino-2 polyfluoroalkyl-6 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant

Info

Publication number: CA2099121A1
Application number: CA002099121A
Authority: CA
Inventors: Claude Gueremy; Patrick Jimonet
Original assignee: Individual
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1991-01-02
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1992-07-03
Also published as: DK0565579T3; EP0565579A1; ES2056708T3; DE69103025T2; WO1992012142A1; ATE108783T1; FR2671081B1; EP0565579B1; FR2671081A1; JPH06504048A; DE69103025D1

Abstract

2099121 9212142 PCTABS00130 Composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical pipérazinyl-1 substitué, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué ou pipéridino substitué, R2 représente un radical polyfluoroalkyle et n est égal à 2 ou 3, les sels de ces composés avec un acide, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.

Description

W O 92~12142 PCT/FR91/01041 20n9121 DERIVES D'IMINO-2 POLYFLUOROALKYL-6 HETEROCYCLYLAL~YL-3 BENZOTHIAZOLINE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS
LES CONTENANT

La presente invention concerne des composes de formule :
.

R2 _~S~
~ j NH (I) (CH2)n ~ Rl leurs-sels, leurs proc~des de preparation et les médic~ments les contenant.
5 Dans la formule (I), - Rl represente . un radical piperDzinyl-l substitub en position -4 par (o) un rndical phenyle, ~b) ùn radical phenyle substitue par au moins un sùbstituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, (c~ un rodical phenylalkyle, (d) un radical pyridyle ou (e) un rad$cal pyrimidinyle, ~ . un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-l Jubstitue en - position -4 par un radical phenyle ou phenyle substitué par: au moins un substituant choisi pnrmi les atomes d'halogene, les radicnux alkyle et alcoxy, . un radical piperidino substitué en position -4 par un radical phenyle ou phenyle Jubstitue par au moin~ un ~ub~tituant cholsl parmi le~ utom-~ d'halog~ne, les radicaux alkyle et alcoxy, - R2 representQ un radical polyfluoroalkyle, - n est egal a 2 ou 3, Dans les definitions qui precedent et celles qui seront ~; citees ci-apres, les rrdicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent l a 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiee.

, : ' ~," ' -:'' ' "' :

: :-' - - ~ : .

2 Q ~ 3 ~ 2 ~ 2 Les radicaux polyfluoroalkyle sont de préférence les radicaux trifluorométhyle, trifluoro-2,2,2 éthyle, pentafluoroéthyle.
Les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de fluor, de chlore et de brome.
L'invention conoerne également les sels d'addition des co~posés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.
Les co~posés de formule (I) peuvent être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule :

R2 ~ ~ N - C0 - ~F3 ~II) . (1H2 )n - R1 dans laquelle R1, R2 et n ont les mêmes significations que dans la for~ule (I).
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base telle qu'un carbonate de ~étal alcal~n (sodium, potassium de préférence) ou l'ammoniaque concentrée, au sein d'un mélange eau-alcool, à une température voisine de 20C.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :

R2 ~ ~ N - C0 - CF3 (III) N
(cH2)n - O - R3 dans laquelle R2 et n ont l-s u&~es ~lgnlfl¢atlons qu- dans la formule ~ ) et R3 représente un groupe r~actlf tel qu'un radical méthanesulfonyle ou p-toluènesulfonyle, ur une am~n- de formule :

HR1 ~IV) dans laquelle R1 a les ~êmes significations que dans la formule ~I).

`

W 0 92/12142 2 0 ~ ~121 PCT/FR91/01041 Cette réaction s'effectue généralement au 6ein d'un 601~ant inerte tel qu'un solvant aromatique (benzène, toluène, xylene par exemple) ou le diméthylformamide, à une température compri6e entre 20C et la température d'ébullition du solvant Les dérivés de formule (III) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule N - CO - CF3 l~) (CH2)n - OH
dans laguelle R2 et n ont les memes slgnifications que dans la formule (I), sur le chlorure d'acide méthanesulfonigue ou p-toluène-sulfonique, so$t au sein d'un solvant lnerte tel qu'un solvant aromatigue (benzène, toluène, xylène par exemple) ou un ~olvant chloré ~chloroforme, chlorure de méthyl~ne par exemple), en présence d'une adne tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 20-C, soit au sein de la pyridine, à une te~pérature voisine de 0C
Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenu~ par action de trifluoroacétate d'éthyle sur un dérivé de formule R2 ~ N > NH ~VI) ~CH2)n - OH
dans l-quelle ~2 et n a le~ mêmeJ ignification~ qu dans la formule ~I) Cette r~action s'effectue général-ment au oein d'un alcool - ~ (méthanol, ethanol par exemple), en pr~sence d'une base tertlaire telle que la triéthylaoine, à une température vo~-ine de 20C
Les dérivés de formule ~VI) peuvent être préparé~ par action d'un déri~é halogéné de formule .
;' , , ~ :.-.

~'0 92/121~2 PCTiFR91/01041 2~99~ 4 -Hal - (CH2)n - OH (VII) dans laguelle n a les mêmes significations gue dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (brome ou chlore de préférence) sur un amino-2 polyfluoroalkyl-6 benzothiazole.
Cette réaction s'effectue au seln d'un alcool (éthanol, méthanol de préférence), à la température d'ébull~tion du Eolvant.
Les a~ino-2 polyfluoroalkyl-6 benzothiazoles peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301, (1963).
Les composés de formule (I) peuvent également ;tre préparés par action de brome et d'un th~ocyanate de métal alcalin sur un dérivé de formule :

R2 ~ (VIII) NH - ~cH2)n ~ R1 dans laquelle R1, R2 et n ont l-s m;mes ~i~nifications que dans la formule (~).
Cette réaction ~'effectue de préférence au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 20-C.
Co~me th~ocyanate de métal alcalin, on utili~e de préférence le thiocyanate de potassium.
Les dérivés de formule ~VIII) peuvent ;tre obtenus par action d'une a~ine de formule ~IV) sur un d~rivé de for~ule :

R~`'l; - (C:N2)~ - O - R5 (IY) : R4 .:

W 0 92/12142 ~99~21 PCI/FRgl/01041 dans laguelle R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R4 et Rs représentent un radical p-toluènesulfonyle Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le di~éthylformamide, à une température compri6e entre 50C et 1 OOC.
~ es dérivés de formule ~IX) peuvent être obtenus par action de chlorure de p-toluènesulfonyle sur un dérivé de formule R2~

~NH - (CH2)n - OH ~X) dans laquelle R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exe~ple), à une température comprise entre 0C et 30 C
15Les dérivés de formule ~X) peuvent être obtenus par action d'une polyfluoroalkyl-4 aniline sur un dérivé de formule (VII) Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 100 C et 170 C
Les mélanges réactionnels obtenus par les dlvers procédés décrits précéd~mment ~ont traltés ulvant des méthodes classigues physiques ~6vaporatlon, extraction, di~tillation, cristalli6ation, chromatographle ) ou chlmlques (format$on de ~els Les composés de ~or~ule ~I), BOUJ foroe de ba~o l~bre, peu~ent ;tre ~-ntuellem~nt tran-~orn~ on ~el~ d'atdltlon avec un aclde mlnéral ou organlque par ctlon d'un t-l acldo au ~eln d'un ~ol~ant organlque tel qu'un alcool, une cétone, un ~ther ou un solvant chloré
~Les composés de formule (I) et leurs ~els présentent des ;~ propriétés pharmacologigues intéressantes Ces composés ~ont actifs vi~-à-vis des convulsions lnduites par le glutamate et sont donc W O 92~12142 PCT/FR91/01041 , ~ ~ 6 utiles dans le traitement et la -prévention des phénomènes con~ulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du ~ommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologigues où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleu~e L'activité des compo~és de formule (I) vi~-à-vis des convulsions $ndultes par le glutamat- a été déterminée selon une technique inspirée de celle de ~ P LAP~N, J Neural Transmission, vol 54, 229-238, (1982) ; l'injection du glutamate par voie i~tracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R CHERMAS et P SIM0~, J Pharmacol (Paris), vol 6, 489-492 (1975) Leur DE50 est généralement égale ou inférieure à 10 mg/kg Le~ co~posés de formule ~I) présentent une toxlcité faible Leur DLso eet supérieure à 15 ~g/kg par voie S P chez la souris Pour l'-mploi médicinal, ll peut otre fait wage des composés de formule ~I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utili~ation Comme exemples de sels pharmac-utiqu ment cceptabl-s, peuvent etre cités les sels d'-dditlon avec l-s cid - m~n~raux ou organiques tel6 que acétate, proplonate, ~uccinate, benzoate, fu arate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, lséthionate, theophyllinac~tate, ~allcylate, phénolphtalinato, méthylène-bis-B-oxynaphtoate, chlorhydrate, culfate, nltrate ot phosphat-Le~ xenpl-~ sul~ants, donn~ ~ tlts- non llmltatl~, nontr~nt como nt l'lnventlon p ut ;tr~ a ~n pratlqu-; 30 1,0 g de [lphénYl-4 plperazinyl-1)-2 ~thyl]-3 trifluoroacétyli~ino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolino n solution dans un mélange de 5 cm3 d'une ~olutlon aqueu8e de carbonate de potassium à 7% et de S0 cm3 de méthanol ~ont agités à une . .

~O 92/121~2 2 0 9 ~ ~ 2 1 PCT/FR91/01041 température voisine de 20C pendant 3 heures Le milieu réactionnel est concentré à sec ~ous pression réduite t20 ~m de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu repris par de l'éther diéthylique L'insoluble est filtré et le filtrat concentré à 6ec eous pres~ion réduite Après purification par chromatographie 6ur s~lice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant pui6 formation du dichlorhydrate à l'aide d'éther chlorhydrigue, on obtient 0,5 g de dichlorhydrate d'imino-2 [(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyll-3 tr~fluorométhyl-6 benzothiazo-line fondant à 260 C
10La ~phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl~-3 trifluoroacétylimi-no-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline peut atre préparée selon le procédé suivant à 3,5 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacéty-limino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle en solution dans 50 cm3 de diméthylformamide, on a~oute 0,6 g d'hydrogénocarbo-15nate de sodiuu puis 1,2 9 de N-phényl pipérazine solubili6és dans 10 cm3 de diméthylformamide Après agitation à 50C pendant 20 heures, le milieu réactionnel est concentré à 6ec eous pre~sion rédu$te ~7 ~m de mercure ; 0,95 kPa) Le résidu pâteux est r-pris par 50 cm3 de dichlorométhane, l'insoluble f~ltré et le filtrat concentré à eec soue pre~slon réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) Après purifica-tion par ohromatographie eur colonne de ~illce vec un élange acétate d'éthyle-cycloh xane (30-70 en volu~ s) oo~me éluant, on - obtient 1,0g de ~(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 ~thyll-3 trifluoroacéty-limino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline 80U8 forme d'une huile incolore Le p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle p ut etr- préparé
eelon le procédé suivant ~ 5,3 g de (trl~luoro-c~tyll~lno-2 trifluorom~thyl-6 b nzothi-zolinyl-3)-2 ~thunol n u-pon~lon dans 40 cm3 de pyridine e~che, eous azote et a une te~p~r-ture volsine de O C, on a~oute en environ 30 minutes, 5,7 g de ohlorure de p-toluène~ulfonyle en solution dans 10 c~3 du ême ~olvant La réaction e~t pourfiuivie 2 heures ~ une température voisine de 20C
Le miliou réactionnel est ajouté à de l'eau glacée et acidifié à
l'aide d'acide chlorhydrique 5N jusqu'à un pH voisin de 2 Le ~'0 92/121~2 PCT/FR91/01041 2099~2~ ~ .
précipité blanc formé est filtré, lavé à l'eau ~usqu'à neutralité
pUi6 ~éché à 70C sous vide partiel (1mm de mercure ; 0,14 kPa ) On obtient ainsi 7,2 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle fondant à 163C, se reprenant pour fondre à nouveau à 215C
Le (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoli-nyl-3)-2 éthanol peut être préparé de la ~anière suivante à 10,5 g de bromhydrate d'(imino-2 tr$fluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol n ~olution dans SO cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 9,5 cm3 de tri~thyl ine pui~ 5,2 g de trlfluoroacétate d'éthyle Le milieu réactionnel est agité 24 heures à une température voisine de 20C
Aprè~ concentration à 6ec BOU8 pre~sion r-duite ~20 ~ de mercure ;
2,7 kPa), le ~olide obtenu est recri~talli~é dans un mélange étha-nol-eau (70-30 en volumes) On obtient 6,55 g de (trifluoroacéty-; 15 Limino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazollnyl-3)-2 ~thanol fondant à

Le bromhydrate d'(imino-2 tr$fluorométhyl-6 b nzothiazoli-nyl-3)-2 ~thanol p ut être obtenu de la façon ulvante 17,9 g d'aml-2 trlfluorométhyl-6 b~nzothlazol- t 41,0 g de bromo-2 ~thanol dans SO c-3 d'~thanol absolu ~ont chauff~ pendant 40 heures ~¦~ à ébullltlon Le mélange est n~ulte r-fro$d$ i une température ;, qo$s$ne de 20C et concentré ; -c ~ou~ pr --lon r~dulte ~20 m de nercure ; 2,7 kPa) L r~s$du obt nu ~t r pri- dans l'~ther dl~thy-lique et l'$nsoluble filtré ur verre frltté, lavé abondbmment avec 1- ê e olvant et ~ché pour condu$re i 10,5 g de bromhydrate d'(lmlno-2 trlfluorométhyl-6 benzoth$azollnyl-3)-2 éthanol L'um$no-2 trlfluoro éthyl-6 benzothlazol- peut ~tr- pr-paré
~elon 1- proc~d~ décrlt dan~ 1- br-v-t US 2 B22 359 rXEMPLE 2 .
En opérant co ~e i 1'exemple 1 mais ~ partlr de 3,5 g de ~fluoro-4 phényl)-4 pipéraz$nyl-1~-2 éthyl}-3 trifluoroac~tyllmi-no-2 trlfluorom~thyl-6 benzothlazoline, de 15 cm3 d'une olution aqueuse de carbonate de potassium à 7% et de 150 cm3 de methanol, on ~. . .
:

, - , . '- , - .

W O 92~12142 2 ~ 9 9121 PCT/FR91/01041 ' 9 obtient 2,2 g de trichlorhydsate d'imino-2 {ltfluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-11-2 étbyl)-3 trifluorométhyl-6 benzothiazollne fondant à.250C.
La ~fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl)-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline peut être préparée de la façon suivante: on opère comme à l'exemple 1, à
partir de 8,7 g de p-toluènesulfonate de ~trlfluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle, de 3,2 g de N-(fluoro-4 phényl)-pipérazine, de 1,43 g d'hydrogénocarbonate de sodium et de 125 cm3 de diméthylformamide. On obtlent 3,5 g de produit attendu sous forme d'un solide ~aune pâteux utilisé dans les ~ynthèses ultérieures.

En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,1 g de tl(méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-11-2 éthyl)-3 tr$fluoroacétyli-mino-2 trlfluoro~éthyl-6 benzoth$azollne, de 0,5 cm3 d'une solut$on aqueuse de carbonate de potass$um à 7% et de S cm3 de méthanol, on obtient 0,095 g de dichlorhydrate d'lmino-2 ~[(-éthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-11-2 éthyl)-3 trifluorométhyl-6 benzothiazoline fondant à en~iron 270-C.
La ll(méthoxY-4 phényl)-4 plpérazinyl-11-2 Cthyl~-3 trifluo-roacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline peut être préparée de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1, à partir de

3,5 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 tr$fluoromé-thyl-6 benzoth$azolinyl-3)-2 éthyle, de 1,9 g de dlchlorhydrate de N-(méthoxy-4 phényl)-p$pérazine, de 1,2 g d'hydrog~nocarbonate de ~odium et de 60 cm3 de dlm~thylformamide. on obt$ent 0,1 g de produ$t attendu BOUS forme de sollde blanch~tre amorphe fondant 120C.
La présente invention concerne ogalement los m~d~caments constltués par au moins un composé de formule (') ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou ~ous forme d'une composit$on dans laquelle il est associé à tout autre produ~t pharmaceutiquement compatible, - ~ , W O 92/121~2 PCT/FR91/01041 ~9~2~ ,o -pouvant etre inerte ou physiologiquement actif -Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par vo$e orale, parentérale, rectale ou topigue Comme compositions solides pour administration orale, peUvent être utilisés de6 comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, ca d ets ou granuléc Dans ces co~positions, le principe actif 6elon l'invention est mélangé à un ou plu6ieur6 diluant6 inertes, tels que amidon, cellulose, 6acd arose, lactose ou 6$1ice Ces co~position peuvent également comprondre des fiubstances autres gue les diluants, par exemple un ou plu61eur6 lubrifiants tel6 que le 6téarate de magnésium ou le talc, un colorant, un onrobage (dragées) ou un verni6 Comme compositions liquide6 pour admini~tration orale, on peut utiliser des 601utions, des su6pen6ions, de6 émul6ions, des 6irop6 et de6 élixir6 pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tel6 que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'hu$1e de paraffine Ce6 compos$tions peuvent com-prondre de6 substances autro6 que les diluant6, par exemple des produ$ts mou$11ants, édulcorants, * a$s6i~sants, aromatisants ou 8tabil$6ants Les coupo6itions stériles pour admini~tration parentérale, pouvent être de préférence des solution6 non queuses, d s ~uspen-sion6 ou des émulsions Co~me solvant ou veh$cule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des hu$1es végé-tales, en pæ-ticulier l'huile d'olive, des ester6 organiques injec-tables, par xemple l'oléate d'éthyle ou autres 601vant6 organiques conv nabl-s Ces oomposit$ons peuvent ~gal-n-nt conten$r d-~ ad~u-vants, n part~cul~-r de~ g nt~ ~ouill~nt~ otoni~ant~, ~oul~i-f$ants, d$~p r~ants et tab~ nts La ~t~ril~ation peut ~- falre de plusieurs fa~ons, par x~ple par f$1trat$on a~-pti-ant-, en $ncorporant à la compo6it$0n des agents 6tér$1$sants, par irradia-tion ou par chauffage Elles peuvent ~galement être pr~paré-s sous for~e de compo~itions 601$des stériles qui peuvent etre di~oute6 au moment de l'emploi dans de l'eau stér$1e ou tout autre milieu stérile injeetable W O 92/121~2 PCT/FR91/01041 --- 2Q,99121 Les compositions pour admlnistration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectables qui contiennent, outre le produit actif, des exciplents tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthyl~neglycols Les compositlons pour admin~stration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosol6 En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utlles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles sch~zophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurolosiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzhelmer, la maladie d'Huntlngton, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du tra~tement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises cntre 30 et 300mg par ~our par voie orale pour un adulte avec de~ doses unitalres allant de 10 à 100mg de sub~tance acti~e D'une fagon générale, le médec$n dét 0 lnera la posologie - appropriée en fonction de l'âge, du polds t d tous les autres facteur~ propres au ~ujet à traiter Les exemples ~uivants illustrent des conpositions selon l'~nvention ~XEMPLE A

On prépare, elon la t-chnique habltuelle, d-s y~lul-~ do-~es à 50 mg de produit actlf ayant la compositlon suivante - lmino-2 l~phényl-4 pipérazinyl-1)-2 athyll-3 trifluorométhyl-6 benzothiazoline 50 mg - Cellulose 18 mg - Lactose 55 mg 2,~99~2~ 12 -- Silice collo~dale ............................... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique ..................... 10 mg - Talc ............................................ 10 mg - Stéarate de magnésium ........................... 1 mg EXEMPLE ~

On prépare, aelon la technique habltuelle, de~ comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la compos~tion habituelle :
.
- imino-2 (~tfluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1~-2 : éthyl)-3 trifluorométhyl-6 benzothiazDline ...... 50 mg - Lactose ......................................... 104 mg - Cellulose ....................................... 40 mg - Polyvidone ...................................... 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique ..................... 22 mg - ~alc ............................................ 10 mg - St~arat- de magnéslum ........................... 2 mg - Sll~ce colloïdale ............................... 2 g - Mélange d'hydroxym~thylcellulose, ~lycérine, .: oxyde de titane (71-3,5-24,5) ......... q.s.p. 1 comprimé
pelllculé terminé ~ 245 mg . 20 EXEMPLE C
s .~ On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la compositlon ~ulvante :
,...
: - imlno-2 ll~m~thoxY-~ ph~nyl)-4 p~p~razlnyl-11-2 ~thyl~-3 trl~luorométhyl-6 b~nzothlazolino ................ 10 mg - Aclde benzo~que .................................. 80 mg - Alcool benzylique ................................ 0,06 cm3 - ~enzoate de sodium ............................... B0 mg - Ethanol à 95 % ................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodlum .............................. 24 mg W 0 92~12142 2 0 9 9121 PCT/FR91/01041 - Propylène glycol ................................. 1,6 cm3 - Eau ........................ q. 5 .p. 4 cm3 .

~~ .

. . .
. ~ .
~. ,

Claims

REVENDICATIONS

1 - Composés de formule (I) dans laquelle - R1 représente . un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par (a) . un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, (c) un radical phénylalkyle, (d) un radical pyridyle ou (e) un radical pyrimidinyle, . un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical phényle ou phényle subtitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, . un radical pipéridino substitué en position -4 par un radical phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, - R2 représente un radical polyfluoroalkyle, - n est égal à 2 ou 3, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou rumifiée, ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique

2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical trifluorométhyle, trifluoro-2,2,2 éthyle ou pentafluoroéthyle,

3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule :
(II) dans laquelle R1 , R2 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique

4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir du brome et un thiocyanate de métal alcalin sur un dérivé de formule (VIII) dans laquelle R1, R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique.

5 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé.

6 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé selon la revendication 2 ou un sel d'un tel composé.

7 - Médicaments selon la revendication 5 et 6 pour le traite-ment des affections où le glutamate est impliqué.