JPH06504048A - ２−イミノ６−ポリフルオルアルキル３−複素環族アルキルベンゾチアゾリン誘導体、その製法、及びそれを含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ２−イミノ６−ボリフルオルアルキル３−複素環族アルキルベンゾチアゾリン誘 導体、その製法、及びそれを含む薬剤技術分野 本発明は式（Ｉ） ［式中、Ｒ，は４位が（ａ）フェニル基、（ｂ）少くとも１つの、ハロゲン原子 並びにアルキル及びアルコキン基から選択される置換基で置換されたフェニル基 、（Ｃ）フェニルアルキル基、（ｄ）ピリジル基、又は（ｅ）ピリミジニル基で 置換された１−ピペラジニル基、 ４位がフェニル基又は少くとも１つの、ハロゲン原子並びにアルキル及びアルコ キシ基から選択される置換基で置換されたフェニル基で置換された１、２．３． ６−テトラヒドロ−１−ピリジル基、・１位がフェニル基又は少くとも１つの、 ハロゲン原子並びにアルキル及びアルコキシ基から選択される置換基で置換され たフェニル基で置換されたピペリジノ基を表わし、 Ｒ１はポリフル剰レアルキル基を表わし、ｎは２又は３にｊしい］ の化合物、その塩、その製造法及びそれを含有する薬剤生成物に関する。

上述の定義及び後述するものにおいて、アルキル及びアルコキシ基並びにアルキ ル及びアルコキシ部分は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のものである。

ポリフルオルアルキル基は好ましくはトリフルオルメチル、２．２．２−トリフ ルオルエチル及びペンタフルオルエチル基である。

ハロゲン原子は好ましくは弗素、塩素及び臭素原子である。

更に本発明は式（Ｉ）の化合物の、無機又は有機酸の付加塩にも関する。

発明の説明 式（Ｉ）の化合物は式 ［式中、Ｒ１、Ｒ７及びｎは式（Ｉ）と同一の意味を有する］の誘導体の加水分 解により製造することができる。

この加水分解は一般に塩基例えばアルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウ ム又はカリウム）或いは濃アンモニア溶液を水／アルコール混合物中２０℃の範 囲の温度で用いることによって行われる。

一般式（ｎ）の誘導体は、式 ［式中、Ｒ２及びｎは式（１）と同一の！味を有し、そしてＲ３は反応性基例え ばメタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニル基を表わす］ の誘導体を式 ％式％（） １式中、Ｒ７は式（１）と同一の意味を有する］のアミンに作用させることによ って得ることができる。

この反応は一般に不活性な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）又はジ メチルホルムアミド中において２０℃ないし溶媒の非点の温度で行われる。

式（Ｉ［［）の誘導体は、式 ［式中、Ｒ７及びｎは式（Ｉ）と同一の意味を有する］の誘導体を、不活性な溶 媒例えば芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キルン）又は塩素化溶媒（例 えばクロロホルム、塩化メチレン）中第３級アミン例えばトリエチルアミンの存 在下に２０℃の範囲の温度で、或いはピリジン中０℃の範囲の温度でメタンスル ホニル又はｐ−トルエンスルホニルクロライドに作用させて製造させることがで きる。

式（Ｖ）の誘導体は、トリフルオル酢酸エチルを、式［式中、Ｒ，及びｎは式（ １）と同一の意味を有する］の誘導体に作用させることによって製造しうる。

この反応は一般にアルコール（例えばメタノール、エタノール）中篇３級塩基例 えばトリエチルアミンの存在下に２０℃の範囲の温度で行われる。

式（Ｖｌ）の誘導体は式 Ｈａｌ−（Ｃｕｔ）ｎ−ＯＲ（■） ［式中、ｎは式（Ｉ）と同一の意味を有し、モしてＨａｌはハロゲン（好ましく は臭素又は塩素）を表わす］のハロゲン化誘導体を２−アミノ−６−（ポリフル オルアルキル）−ベンゾチアゾールに作用させることによって製造できる。

この反応はアルコール（好ましくはエタノール又はメタノール）中において溶媒 の非点て行われる。

２−アミノ−６−（ポリフルオルアルキル）−ベンゾチアゾールは、Ｌ、　Ｍ、 ヤグポルスキー（Ｙａｇｕｐｏｌｓｋｉｉ）ら、Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ、Ｋｈｆ 、、　３３（７）　、２３０１　（１９６３）に記述されている方法を適用して 製造することができる。

式ＣＩ）の化合物は、臭素及びアルカリ金属チオシアネートを式［式中、Ｒ１、 Ｒ２及びｎは式（Ｉ）と同一の意味を有する］の誘導体に作用させ４仁とによっ ても製造しつる。

この反応は好ましく１１酢酸中２０℃の範囲の温度で行われる。

アルカリ金属チオシアネートとしては、チオシアン酸カリウムが好適に使用され る。

式（■）の誘導体は式（ＩＶ）のアミンを式［式中、Ｒ２及びｎは式（１）と同 一の意味を有し、そしてＲ６及びＲ３はＩ）−トルエンスルホニル基を表ワス］ の誘導体に作用させることによって製造することができる。

この反応は好ましくは不活性な溶媒例えばジメチルホルムアミド中炭酸水素ナト リウムの存在下に５０〜１００℃の温度で行われる。

式（ＩＸ）の誘導体はｐ−）ルエンスルホニルクロライドを式１式中、Ｒ２及び ｎは式（１）と同一の意味を有する］の誘導体に作用させることによって製造し うる。

この反応は一般に不活性な溶媒例えば塩素化溶媒（例えばクロロホルム、塩化メ チレン）中０〜３０℃の温度で行われる。

式（Ｘ）の誘導体は４−（ポリフルオルアルキル）アニリンヲ式（■）の誘導体 に作用させて製造丈ＩＳる。

この反応は一般に１００”−１７０℃の温度で行われる。

上述した種々の方法で得られる反応混合物は、標準的な物理的方法（蒸発、抽出 、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど）又は化学的方法（塩の生成など）に よって処理される。

式（１）の、遊離の塩基形の化合物は、無機又は有機酸を用いて、不活性な有機 溶媒例えばアルコール、ケトン、エーテル又は塩素化溶媒中で随時酸付加塩に転 化できる。

式（Ｉ）の化合物及びその塩は有利な薬理学的な性質を有する。これらの化合物 はグルタメートで誘導される痙翠に対して活性があり、斯くして痙彎現像、精神 的変調特に精神分裂症の欠陥形態、睡眠変調、脳の虚血と関連する現象、グルタ メートの関係する神経学的病状例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎 縮性側索硬化症及びオリブ橋小脳皮質萎縮の処置及び予防に有用である。

式（１）の化合物の、グルタメートに誘導された痙常に対する活性は、１、Ｐ、 ラビン（Ｌａｐｉｎ）　、Ｊ　ニューラル・トランスミッション（Ｎｅｕｒａｔ 　Ｔｒａｎｓｌｌｉｓｓｉｏｎ）　、５４．２２９〜２３８　（１９８２）の教 示に基づいて決定される。グルタメートの脳室内注射は、Ｒ，チャーマド（Ｃｈ ｅｒｍａｔ）及びＰ、シモン（Ｓｉｍｏｎ）　、Ｊ、ファーマコル（Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、　）　（Ｐａｒｉｓ）　、６．４８９〜４９２　（１９７５）の教示 に基づいて行った。そのＥＤ５゜は一般にｌＱｍｇ／ｋｇに等しいか又はそれ以 下であった。

式（１）の化合物は低毒性を有する。またＬＤ、。はマウスに１．Ｐ。

投与で１５ｍｇ／ｋｇ以上である。

医薬に用いる場合、式（１）の化合物はそのままで、或いは製薬学的に許容しう る塩、即ち用いる投薬量で無毒性の塩の状態で使用しつる。

製薬学的に許容しうる塩の例として＋ｉｉ、無機又は有機酸の付加塩、例えば酢 酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、 ンユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリ チル酸塩、フェノールフタリン酸塩、メチレンビス（β）−オキシナフトエ酸塩 、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩が言及しうる。

次の実施例は本発明をいかに実施するかを示すが、本発明を限定するものではな い。

実施例１ ７％水性炭酸カリウム溶液５ｃｍ’及びメタノール５０ｃｍ３の混合物に溶解し た３−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）］−］２−トリフルオルアセ チルイミノ６−（トリフルオルメチル）−ベンゾチアジンン１．０ｇを２０℃の 範囲の温度で３時間撹拌した。反応媒体を減圧（水銀２０ｍｍ：　２．７ｋＰａ ）下に濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで捕捉した。不溶性の物質を濾別し 、濾液を減圧下に濃縮乾固した。次いて酢酸エチルを流出剤とするシリカでのク ロマトグラフィーによる精製、続くエーテル性塩化水素を用いるジ塩化水素塩の 生成後、２−イミノ−３−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］ ＝６−（トリプルオルメチル）ベンゾチアシリンジ塩酸塩０．５ｇを得た。

融点２６０℃。

３−　［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］−２−１−リフルオ ルアセチルイミノ−６−（トリフルオルメチル）ベンゾチアゾリンは次の方法で 製造したニジメチルホルムアミド５０ｃｍ”に溶解した２−（２−トリフルオル アセチルイミノ−６−ドリフルオルメチルー３−ベンゾチアゾリニル）エチルｐ −トルエンスルホネート３．５ｇに、炭酸水素ナトリウム０．６ｇ及び続いてジ メチルホルムアミド１０ｃｍ”に溶解したｎ−フェニルピペラジン１．２ｇを添 加した。５０℃で２０時間撹拌した後、反応混合物を減圧（水銀７ｍｍ；０．９ ５ｋＰａ）下に濃縮乾固した。ペースト状の残渣をジクロルメタン５９ｃｍ”に 入れ、不溶な物質を濾別し、濾液を減圧（水銀２０ｍｍ；２．７ｋＰａ）下に濃 縮した。次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（容量比３０ニア０）の混合物を流 出剤とするシリカカラムでのクロマトグラフィーによる精製後、３−　［２−（ ４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］−２−トリフルオルアセチルイミノ −６−（トリフルオルメチル）ベンゾチアジンン１．０ｇを無色の油の形で得た 。

２−（２−）リフルオルアセチルイミノ−６−トリフルオルメチルー３−ベンゾ チアゾリニル）エチルｐ−トルエンスルホネートは次の方法に従って製造した： 無水ピリジン１０ｃｍ’に溶解したｐ−トルエンスルホニルクロライド５．７ｇ を、同一の溶媒４０ｃｍ”に懸濁させた２−（２−トリフルオルアセチルイミノ −６−ドリフルオルメチルー３−ベンゾチアゾリニル）エタノール５．３ｇに、 窒素下及び０℃の範囲の温度で約１０分間にわたり添加した。反応を２０℃の範 囲の温度で２時間続けた。反応媒体を水冷した水に添加し、５Ｎ塩酸を用いて２ の範囲のｐＨまて酸性にした。生成した白色の沈殿を濾別し、中性になるまで水 洗し、次いで減圧（水銀１ｍｍ；０．１４ｋＰａ）下に７０℃で乾燥した。この 結果融点１６３℃の２−（２−１−リフルオルアセチルイミノー６−トリフルオ ルメチル−３−ベンゾチアゾリニル）エチルｐ−）ルエンスルホネート７．２ｇ を得た。この生成物は２１５℃で再び溶融しはじめた。

２−（２−１−リフルオルアセ欠藻イミノ−６−ドリフルオルメチルー３−ベン ゾチアゾリニル）エタノールは次の方法で製造した：無水エタノール５Ｑｃｍ３ に溶解した２−（２−イミノ−６−ドリフルオルメチルー３−ベンゾチアゾリニ ル）エタノール臭化水素酸塩１０．５　ｇにトリエチルアミン９．５　ｃｍ３、 次いでトリフルオル酢酸エチル５．２ｇを添加した。この反応媒体を２０℃の範 囲の温度で２４時間撹拌した。減圧（水銀２０ｍｍ；２．７ｋＰａ）下に濃縮乾 固後、得られた固体をエタノール／水（容量比７０：３０）混合物中で再結晶し た。この結果融点１９８℃の２−（２−１−リプルオルアセチルイミノ−６−ト リフルオルメチル−３−ベンゾチアゾリニル）エタノール６．５５ｇを得た。

２−（２−イミノ−６−ドリフルオルメチルー３−ベンゾチアゾリニル）エタノ ール臭化水素酸塩は次の方法で製造した：無水エタノール５０ｃｍ３中２−アミ ノ−６−（トリフルオルメチル）ベンゾチアゾール１７．９ｇ及び２−ブロムエ タノール４１．０ｇを非点まで４０時間加熱した。次いで混合物を２０℃の範囲 まで冷却し、減圧（水銀２０ｍｍ；２．７ｋＰａ）下に濃縮した。得られた残渣 をジエチルエーテル中に入れ、不溶な物質をガラスフィルターで濾別し、同一の 溶媒で複数回洗浄し、乾燥して２−（２−イミノ−６−ドリフルオルメチルー３ −ベンゾチアゾリニル）エタノール臭化水素酸塩１０．５ｇを得た。

２−アミノ−６−（トリフルオルメチル）ベンゾチアゾールは米国特許第２．８ ２２．３５９号に記述した方法に従って製造した。

実施例２ ３−　＋２−　［４−（４−フルオルフェニル）−１−ピペラジニル］エチルｌ −１トリフルオルアセチルイミノ−６−（トリフルオルメチル）−ベンゾチアゾ リン３．５ｑ、７％水性炭酸カリウム溶液１５ｃｍ３及びメタノール１５０ｃｍ ３を用いる以外実施例１に記述した方法に従い、融点２５０℃の２−イミノ−３ −＋２−　［４−（４−フルオルフェニル）−１−ピペラジニル］エチルｌ　− ６−（１−リフルオルメチル）ベンゾチアゾリントリ塩酸塩２．２ｇを得た。

３−＋２−　［４−（４−フルオルフェニル）−１−ピペラジニル］エチルｌ− ２−１−リフルオルアセチルイミノ−６−（トリフルオルメチル）−ベンゾチア ゾリンは次の方法で製造した：即ち２−（２−トリフルオルアセチルイミノ−６ −ドリフルオルメチルー３−ベンゾチアゾリニル）エチルｐ−トルエンスルホネ ート８．７ｇ％Ｎ−（４−フルオルフェニル）ピペラジン３．２　ｇ＜炭酸水素 ナトリウム１．４３ｇ及びジメチルホルムアミド１２５ｃｍ３を用いる以外実施 例１の方法に従い、意図する生成物をペースト状の黄色固体の形で得、これを続 く合成に使用した。

実施例３ ３−　（２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル１エチルｌ− ２−１−リフルオルアセチルイミノ−６−（トリフルオルメチル）−ベンゾチア ゾリン０．１ｇ、７％水性炭酸カリウム溶液０．５ｃｍ３及びメタノール５ｃｍ ３を用いる以外実施例１に記述した方法に従い、融点的２７０℃の２−イミノ− ３−［２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチルｌ−６ −（）リフルオルメチル）ベンゾチアシリンジ塩酸塩０．０９５ｇを得た。

３−１２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチルｌ−２ −）リフルオルアセチルイミノ−６−（トリフルオルメチル）−ベンゾチアゾリ ンは次の方鴇で製造した：即ち２−（２−１−リフルオルアセチルイミノー６− トリフ□ルオルメチル−３−ベンゾチアゾリニル）エチルｐ−トルエンスルホネ ート３．５ｇ、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ビベラジンジ塩酸塩１．９ｇ、炭 酸水素ナトリウム１．２ｇ及びジメチルホルムアミド５９ｃｍ’を用いる以外実 施例１の方法に従い、意図する生成物を非晶質の白色がかった融点１２０℃の固 体の形で得た。

本発明は、式（１）の少くとも１種の化合物又はそのような化合物の塩を、純粋 な状態で或いは不活性又は生理学的に活性であってよい他の製薬学的に適合しう る生成物と組合せた組成物の形で含有する薬剤生成物にも関する。本発明による 薬剤生成物は経口、非経口、直腸又は局所的に使用することができる。

経口投与に対する固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤、ゼラチンカプセル、 ウェハカプセル又は顆粒剤が使用しうる。これらの組成物において、本発明によ る活性成分は１種又はそれ以上の希釈剤例えば殿粉、セルロース、ショ糖、麦芽 糖又はシリカと混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質例えば１種又は それ以上の滑剤例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、着色剤、コーティ ング（糖衣）剤又はワニスを含んでいてもよい。

経口投与のための液体組成物としては、不活性な希釈剤例えば水、エタノール、 グリセロール、植物油又は液体パラフィンを含む製薬学的に許容しうる溶液、懸 濁液、乳化液、シロップ又はエリキサ−剤を使用することができる。これらの組 成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘剤、風味剤又は安定剤を 含有しうる。

非経口投与のための無菌組成物は好ましくは懸濁液、乳化液又は非水性溶液であ ってよい。溶昨は賦形剤としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレング リコール、植物油特にオリーブ油、注射しつる有機エステル例えばオレイン酸エ チル、又は他の適当な有機溶媒が使用できる。これらの組成物は補助剤、特に湿 潤剤、強壮剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含有しうる。殺菌はいくつかの方法 で、例えば無菌濾過により、殺菌剤の組成物への混入により、照射又は加熱によ り行うことができる。またそれは無菌固体組成物の形で製造し、次いで使用時点 において無菌水又は他の無菌の注射しつる媒体に溶解してもよい。

直腸投与のための組成物は、活性生成物とは別に賦形剤例えばココアバター、半 合成グリセリド又はポリエチレングリコールを含有する坐薬又は直腸用カプセル である。

局所的投与のための組成物は例えばクリーム、軟こう、ローション、眼洗浄液、 うがい薬、鼻点滴薬又はエーロゾルであってよい。

人間の治療において、本発明の化合物は特に痙ψ現像、精神的変調特に精神分裂 症の欠陥形態、睡眠変調、脳の虚血と関連する現象、グルタメートの関係する神 経学的病状例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び オリブ橋小脳皮質萎縮の処置及び予防に有用である。

投薬量は請求める効果、処置の期間及び用いる投薬法に依存する。それは一般に 経口投与の場合成人に対して３０〜３００ｍｇ／日であり、１回の投薬量は活性 物質１０〜１００ｍｇの範囲である。

一般的に述べて、医者は処置すべき患者の年令、体重及びそれに特異的なすべて の他の因子に従って適当な投薬量を決定しよう。

次の実施例は本発明に従って組成物を例示する。

実施例Ａ 活性成分の５０ｍｇ投薬量ｉ有し且つ次の組成を有する硬質のゼラチンカプセル を普通の技術に従って製造した：セルロース　１８ｍｇ 麦芽糖　５５ｍｇ コロイド状シリカ　１ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル殿粉　１０ｍｇタルク　１０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ 実施例Ｂ 活性成分の５０ｍｇ投薬量を含有し且つ次の組成を有する硬質のゼラチンカプセ ルを普通の技術に従って製造した：ラクトース　１０４ｍｇ セルロース　４０ｍｇ ポビドン　１０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル殿粉　２２ｍｇタルク　１０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ コロイド状シリカ　２ｍｇ の調製に十分な量 実施例Ｃ 活性成分１０ｍｇを含み且つ次の組成を有する注射しうる溶液を調製した： 安息香酸　８０ｍｇ ベンジルアルコール　０．０６　ｃｍ’安息香酸ナトリウム　８０ｍｇ エタノール、９５％　０．４ｃｍ” 水酸化ナトリウム　２４ｍｇ ポリビニルアルコール　１．６ｃｍ” 補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条８）平成５年６月２９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は４位が（ａ）フェニル 基、（ｂ）少くとも１つの、ハロゲン原子並びにアルキル及びアルコキシ基から 選択される置換基で置換されたフェニル基、（ｃ）フェニルアルキル基、（ｄ） ピリジル基、又は（ｅ）ピリミジニル基で置換された１−ピペラジニル基、 ４位がフェニル基又は少くとも１つの、ハロゲン原子並びにアルキル及びアルコ キシ基から選択される置換基で置換されたフェニル基で置換された１，２，３， ６−テトラヒドロ−１−ピリジル基、４位がフェニル基又は少くとも１つの、ハ ロゲン原子並びにアルキル及びアルコキシ基から選択される置換基で置換された フェニル基で置換されたピペリジノ基を表わし、 Ｒ２はポリフルオルアルキル基を表わし、ｎは２又は３に等しく 但し上記のアルキル及びアルコキシ基並びにアルキル及びアルコキシ部分は直鎖 又は分岐鎖に１〜４の炭素原子を有する］の化合物並びにその無機又は有機酸と の塩。 ２．Ｒ２がトリフルオルメチル、２，２，２−トリフルオルエチル又はペンタフ ルオルエチル基を表わす請求の範囲１の式（Ｉ）の化合物。 ３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは請求の 範囲１と同一の意味を有する］の誘導体を加水分解し、生成物を単離し、そして これを随時無機又は有機酸との付加塩に変える請求の範囲１の式（Ｉ）の化合物 の製造法。 ４．臭素及びアルカリ金属チオシアネートを式▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは式（Ｉ）と同一の意味を有する］の誘 導体と反応させ、そして生成物を単離し且つ随時無機又は有機酸との酸付加塩に 変える請求の範囲１の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ５，請求の範囲１の少くとも１つの化合物又はそのような化合物の塩を活性成分 として含有する医薬生成物。 ６．請求の範囲２の少くとも１つの化合物又はそのような化合物の塩を活性成分 として含有する医薬生成物。 ７．グルタメートの関係する病気の処置のための請求の範囲５及び６の薬剤生成 物。