CA2307748A1

CA2307748A1 - Derives d'aminomethyl-benzo[a]quinolizidine, leur preparation et leur application en therapeutique pour les maladies neurodegeneratives

Info

Publication number: CA2307748A1
Application number: CA002307748A
Authority: CA
Inventors: Patrice Mayer; Jean-Louis Vidaluc; Thierry Imbert; Marc Marien
Original assignee: Individual
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1997-10-28
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 1999-05-06
Also published as: JP2001521034A; BR9813303A; WO1999021856A1; AU9751798A; FR2770215A1; CN1278260A; EP1027350A1; FR2770215B1

Abstract

La présente invention concerne les nouveaux dérivés de 2-aminométhyl-benzo¢a!quinolizidine répondant à la formule générale (I), oú: R1 représente soit un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl de C1-4, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-4, ramifié, linéaire ou cyclique, un atome d'halogène comme F ou Cl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-6, R3 représente un atome d'hydrogène ou bien peut constituer un motif (C=X)-NR4R5 et constitue alors une urée ou thiourée comme avec X = oxygène ou soufre, R4 et R5 peuvent être indépendemment un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl en C1-8 linéaire, ramifié, cyclique, un groupe aryl, aralkyl, aroyl, ces groupes aryl pouvant également être substitués, R4 et R5 peuvent être liés par un chaîne carbonée incorporant éventuellement un hétéroatome.

Description

Dérivés d'aminométhyl-benzo[a)quinolizidine, leur prëparation et leur application en thérapeutique pour les maladies neurodégénératives La présente invention concerne les nouveaux drivés de benzo(a]quinolizidine, et leurs procédés de préparation.
Elle concerne aussi l'utilisation de ces composés à~titre de médicament, ainsi que pour la préparation d'un médicament utilisé comme antagoniste des récepteurs a2 adrënergiques et destinés à ce titre â traiter les maladies neurodëgénératives. Sont concernées . la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d'Huntington, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, ainsi 1~ que les troubles ischémiques et post ischêmiçues cérébraux.
I1 a été montré que le locus coeruleus joue un rôle prépondêrant dans la récupération des fonctions 20 dopaminergiques altérées par administration de MPTP chez le singe (Mavridis, Neuroscience (1991), 4î, 50î). Sa destruction entraîne une réduction de la récuFération.
Par ailleurs, des composés ayant une action u2

2; antagoniste sont aptes à rëduire les symptômes parkinsoniens chez le singe (Colpaert, Brain Ris. Bull., (1991), 26, 627) ou chez le rat (Colpaert, Neuropharmacology (198'7), 25, 143), et ceci peut-Ptre par êlévation de la libêration de dopamine (Marier, 3n Naradrenergic Mechanisms in Parkinson's Disease, p.139, (1994), CRC Press, 3oca Raton. ; Marier et Colpaert, EfTec= of (+) - efaroxan on mouse striatal dooa:~,ir.=
r.~,etabolism in vivo. Dopamine 94 - Satellite ~!.=_jti;~g o.
thé KTTth Int. Corgr. Pharmacclogy, yuebec City, Ca:~ada, ~5 July 20-24, 199x).
*rB

De plus l'Idazoxan, un composé a2 antagoniste connu, a montré une action bénéfique sur les effets délétères de l'ischémie cérébrale (Gustafson, Exp. Brain. Res., (1991), 36, 555, et J. Cereb. Blocd Flow Metab., (1990), 10, 885), ainsi que dans la paralysie supranucléaire progressive, également une maladie neurodégénérative (Ghika, Neurology,(1991), 41, 986). I1 a été également montré que des composés ayant une activité a2 antagoniste provoquent une élévation de la libération d'acétylcholine l0 au niveau du cortex préfrontal (Tellez, J. Neurochem.
(1997) , 68, 778) .
Ainsi une substance activant le système noradrênergique peut avoir la propriété de s'opposer à la progression de la dégénérescence des neurones impliqués, en réactivant les systèmes des différentes localisations cérébrales, qu'ils soient dopaminergiques, cholinergiques, ou que cela fasse appel à la libération de facteurs de croissance. Ces composés sont donc utiles dans le cas de maladies neurodêgénératives de type Parkinson ou Alzheimer et à leur progression.
De nombreux dérivés ayant une activité antagoniste des récepteurs a2 noradrénergiques sont connus, et plus ?5 particulièrement ceux décrits dans les brevets US4855308, EP486385, W091/18886, US4497818, EP524G04, ainsi que dans J. Med. Chem., 1991, ~4_, 705.
Les composés de la présente invention se distinguent par le fait qu' il s' agit d' ure benzo [aJ quinolizidine substituée en position 2 par un groupe aminométhyï
substitué à 7.'azote cour constituer des urées ~u des amides. Ces produits nouveaux possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes qui les distinguent des autres composés a2 antagonistes apparentës. En particuïier ils sont doués d'une action au niveau central et sélective sur la cible noradrénergiques (a2;, par opposition à la cible doaaminergi~w° (D2j.

3 Le traitement classique de la maladie de Parkinson est basé sur un effet agoniste dopaminergique, pour compenser les taux trop faibles de dopamine endogène. Ainsi la 1-Dopa est utilisée depuis près de 30 ans. Cependant ce traitement n'est pas dênuê d'effets secondaires, tant sur l'action dopaminergique elle même (épuisement de l'effet), que sur les dyskinésies et les troubles cardiovasculaires périphëriques indésirables. Un composé
ayant une composante agoniste dopaminergique peut avoir un effet présynaptique sur les autorécepteurs et à ce compte, se comporter défavorablement pour une libération accrue recherchée de dopamine.
I1 a été montré que des agonistes ou des agonistes 1~ partiels dopaminergiques peuvent avoir un effet défavorable sur la survie des neurones. En effet, la survie des neurones dopaminergiques semble être liée à
l'augmentation de la formation d'AMP cyclique au niveau du 2ème messager (Michel P. Agid Y, J. Neurochem., (1996), 67, 1633). Or les agonistes D2 provoqueront une diminution de formation d'AMP cyclique comme il a êté
montré par Weiner et Molinoff (1994) (Catecholamines in Basic Neurochemistry . Molecular, Cellular and Medical aspects ; 5th Ed. G.J. Siegal et al., Raven Press, PI'!. pp 261-281). Les composés àe la présente invention sont dénués d'effets dopaminergiques et ont la particularitë
d'avoir un excellent passage au niveau central, et une très longue durée d'action. Un composé ayant sélectivement une activité antagoniste sur les rêcepteurs 3o a2 adrénergiques pourra par libération de noradrénaline, réactiver le fonctionnement intrinsèque des autres neurones, qu'ils soient dopaminergiques ou cholinergiques. Ainsi ils pourront s'opposer à la dégénération pathologique et ralentir- la progression de la maladie, voire même l'arrêter.
Ces composés ont une sélectivité d'action sur le système nerveux central, et s'affranchissent des effets seconàaires d'ordre c:ardiovasc~.:laire périphérique.
*rB

WO 99/2185b PCT/FR98102281 .i La présente invention concerne particulièrement les composés de formule génêrale I .
R1 _ N~~'' R

dans laquelle .
R1 représente un atome d'hydrogêne ou un groupe alkyl de C1_6, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe hydroxy ou alcoxy en C1_6, ramifié, linéaire ou cyclique, un atome d'halogène comme F ou C1.
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-6.
R3 reprësente un atome d'hydrogène ou bien constitue un motif (C=X)-NR4R5 et constitue alors une urée ou thiourée comme avec X=oxygène ou soufre.
R4 et R5 peuvent être indépendemment un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl en C~_g linéaire, ramifié, cycliçue, un groupe aryl, aralkyl, aroyl. Ces groupes aryls peuvent être substitués également.
R4 e~ R5 peuvent être liés par une chaîne carbor.~e, incorporant .éventuellement un hêtéroato~~e.
R3 peut représenter aussi un groupe alkylsulfonyl ou bien arylsulfonyl éventuellement substitué.
3o R3 peLt consti~u~r un c~oti ~ acni no s~.:lronyl .

R3 représente un groupe acyl ou thioacyl tel que (C=X)-R6, où X représente un atome d'oxygène ou de soufre.
R6 peut représenter un hydrogène ou un groupe alkyl ou 5 alcényl en C1-IO linéaire, ramifié ou cyclique, incorporant ou non un hétéroatome, comme un oxygène ou un soufre, incorporant une double liaison conjuguée ou non avec le carbonyle C = X.
lo Rs peut représenter également un groupe alcoxy en C1_g linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe aralcoxy éventuellement substitué.
R6 représente également un groupe aryl ou hétéroaryl, éventuellement substitués une ou plusieurs fois par un alkyl en C 1_6, alcoxy en C 1_6, hydroxy, halogëne, C1, F, N02, CF3, CN, ou un thiophène, furane, pyrrole, pyridine et îeurs dérivés benzofusionnés.
R6 représente un groupe aralkyl, aryloxyalkyl, dont la partie aryl peut être substituée et, dont la chaîne alkyle peut être linéaire, ramifiée ou cyclique.
R6 peut comporter plusieurs systèmes cycliases aromatiques ou non, comme un 2-indanyl ou un fluorényl, un coumarinyl, un benzopyranyl.
R6 peut représenter également un groupe aralcényl ou aralcynyl. Le groupe aryl conjugué avec une double liaison peut être phényl, naphtyl, polyaromatique comme biphényl ou fluorényl, hétéroaromatique et ses dérivés benzo fusionnés. Ce groupe aryl peut être éventuellement substitué une ou pl usieurs fois par des alkyls en C, _g, hydroxy, alcoxy C1_g, halogènes tels que C1 ou F, N02, CF3, CN, OCF3, OCH20 ou former un système bicyclique avec un cycle saturé ou non possédant ou pas un hétéreatome comme O, t1 ou S formant ainsi un indole, benzofurane ou benzotiziophène . Le groupe alcényï peut être éventuell eurent substitué par des :-ialogèr~es, ~:i, alkyl , phênyl. Le motif (C - X)-R6 forme ainsi un groupe cinnamoyl.
Si, en particulier, le groupe R3 forme un groupe (C=X) R6 3 et R6 représente un groupe aralcényl, le groupe (C = X)R6 est choisi parmi les groupes cinnamoyl ou thiocinnamoyl substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs alcoxy Cl_4, méthylênédioxy, alkylCl_6, OH, halogènes comme F, C1.

Le terme aryl représente un noyau phényl, ou naphtyl, le terme aralkyl signifiant un groupe aryl attaché à une chaîne alkyl d'au moins un atome de carbone et pouvant être linéaire, ramifiée ou cyclique.
Le groupe hétêroaromatique pouvant être un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, ainsi que leur dêrivés benzofusionnés. Ils forment ainsi une pyridine, un furane, un thiophène, un indole, un benzofurane, un benzothiophène, une benzoxazine, une quinoxaiine, une quinazolinè, un benzimidazole, un benzopyrazoie.
L'invention s'étend également ~au procédé, non exclusif, de préparation de ces composés, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule I avec les spécifications R1 comme indiquées plus haut et R2=R3=H
pour former l'intermêdiaire de formule II
R, R, NHz O
FORMULE II FORMULE III

T
La benzo(a]quinolizidine-2-one de formule III est préparêe ----selon Brossi lHelv. Chim. Acta 1958, 41, 119).
Selon le substituant en 9 de la formule I, le procédé
peut être modifié.
Ainsi, î'intermédiaire II (R1=F) se prépare à partir de la 3-F phénétylamine par réaction de Pictet-Spengler suivi d'une hydrolyse acide pour obtenir lâ 6-F
tetrahydroisoquinoléine. La transformation en 3,4-di H
t0 isoquinoléine se fait par traitement par NBS suivi de NaOH. Dans le cas de l'intermédiaire II (R1=Me) la 3,4-di-H-6-Me-isoquinoléine est décrite (D. Pitea et coll., Gazz-Chim. Ital., (1984), 114). La cyanation de la cétone en position 2 est effectuée à l'aide du tosylméthyle-isonitrile en présence de tertiobutylate de potassium selon le procédé décrit par Oldenziel (J.O.C. (I977), 42, 3114) . A ce stade on opère à la séparation des nitriles axiaux et équatoriaux. Chacun des nitriles est utilisé
dans la rëduction avec le borohydrure de sodium en 2o présence de NiCl2 ou bien par l'hydrure d'alumir_ium pour conduire au dérivé aminométhyl (II). La réaction d'un chlorure d'acide Rô COC1 sur cette amine en présence de base se fait de façon conventionnelle.
L'intermédiaire de formule I- où 'R2=alkyl, R3=H, est obtenu par réduction (LAH), du composé amide correspondant, formé à partir de I(RZ=CHO ouCOCH3).
La sulfuration de l'amide obtenue se fait soit en 3o présence de P2S5 dans le toluÄne ou par le réactif de Lawesson. La réaction de ces amines avec les chlorofomiates d'alkyl fournissent les carbamates corresr~ondants.
Les composés pour lesquels R3 représente (C=X)-NR4R5 sont des urêes ou thiourées s'obtiennent en faisa:~t réagir soit un isocyanate ou isothiocyanate d'alkyle d'aryle ou d'aroyle soit un czlorure de carba~royle ou de thiocarbamoyle soit avec des chlorures d'acide, aliphatiques, aromatiques ou cinnamiques sur l'amine II
(R2=H ou alkyl, R3=H).
I1 est également possible de conduire la synthêse jusqu'au composé final I avec le mélange des diastéréoisomêres, et de n'opérer la séparation qu'au stade final (séparation diastéréoisomérique et énantiomérique).
L'invention concerne également le procédë de préparation d'un composé diastéréisomériquement pur par séparation chromatographique ou par cristallisation des mélanges de diastéréoisomêres obtenus au cours de la synthèse dès l'apparition du centre chiral en~position 2.
Le composé ënantiomériquement pur ainsi obtenu selon la revendication 10 peut-être soumis à une sëparation sur colonne chiral HPLC.
Le composé basique obtenu peut alors être traité par une quantité stoechiométrique de l'agent acide.
D'une manière préférentielle, le substituant R1 est un hydrogène ou un méthoxy, êthoxy, méthyl, ou fluor et R2=H, méthyl, éthyl, R3 un groupe COCH3, CO-phényl, CS-phényl, cinnamoyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs méthoxy, F, C1, ainsi qu'un groupe furane-acryloyl, thienylacryloyl.
De manière préférentielle également, R3 reprësente, avec l'azote auquel il est attaché, un groupe urée ou thiourée, di, tri ou tetra substitué ou non par des alkyls ou des aryls.
La présente invention concerne également leur forme salifiée oar des acides minéraux ou organiques.
L'inventior. concerne les différen~s diastéréoisomères obtenus entre les deu:~ centres asymét « ques en position 2 el. Z~b.

WO 99121856 PCT/FIt98102281 l L'invention concerne leur forme énantiomériquement pure levogyre et dextrogyre, ainsi que leur sel d'addition, chlorhydrate, sulfate, méthanesulfonate, maléate, fumarate, oxalate, tartrate, succinate, citrate.
Ils correspondent aux composés suivants (RS) , (SR) -N- ¿2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthylJ-propanamide.
(RS) , (SR) -N- j2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofaJquinolizinyl)méthylJ-cyclohexylcarboxamide.
(RS) , (SR) -N- j2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzoja)quinolizinyl)méthyl)-isobutanamide.
(RSJ , (SR) -N- j2- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-l,i benzo òa ] quinol i zinyl ) mé thyl ) -phényl (a, a-cyclopropyl)acétamide.
(RS) , (SR) -N- ò2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzoòaJquinolizinyl)méthylJ-phénylacétamide.
(RS) , (SR) -N- j2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthyl)-9'H-fluorényl-9'-carboxamide.
(RS) , (SR) -N- I2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthyl)-3-phénylpropanamide.
(RS) , (SR) -N- ò2- (1, 3, 4, 6, 7, 31b-hexahydro-9-méthoxy-ZH-benzojaJquinolizinyl)méthyl]-2'-indanecarboxamide.) (RS) , (SR) -N- j2- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthyl)-4'-chlorophénoxyacétamiàe.
(RS) , (SR) -N- ¿Z- (1, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-:néthoxy-2H-benzo (a] quinol i zinyl ) mé thyl ) -2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6' -pentafluorophénoxyacétamide.
(RS) , (SR) -N- j2- (1, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy~~2H-be.~zo ja]quinolizinyl)méthyl) -phénoxyacétamic~e.
*rg (RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, I1b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa)quinolizinyl)méthylJ-méthoxyacétamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (I, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa)quinolizinyl)méthyl)-acétamide.
S (RS) , (SR) -N- f2- (I; 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa3quinolizinyl)méthyl)-thioacétamide. .
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzola)quinolizinyl)méthyl)-1'-méthoxy-2'-naphtalènecarboxamide.
10 (RS) , (SR) -N- f2- (I, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa]quinolizinyl)méthyl)-4'-pyridinecarboxamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzola)quinolizinyl)méthyl)-2'-thiophênecarboxamide.
(RS) , (SR) -N- I2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofaJquinolizinyl)méthyl)-2'-furanecarboxamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo fa7 q~sinol izinyl ) mé thyl J -2' -naph taI ènecarboxamide .
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofalquinolizinyl)méthylJ-I'-naphtalènecarboxamide.
(RS) . (SRl -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthylJ-3'-trifluorométhylbenzamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthox}~-2H-benzofaJquinolizinyl)méthyl)-2'-méthoxybenzamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-.benzclalquinolizinyl)méthyl]-2'-chlorobenzamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa]quinolizinyl)méthyl)-3'-chlorobenzamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, ô, 7, Ilb-hexahydro-9-mé thoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthyl]-4'-chlorobenzamide.
(RS) , (SR) -nl- f2- (1, 3, ç, 6, 7, Ilb-üexahydro-9-méthoxy-2H-benzofaJquinolizinyl)méthyl)-4'-trifluorométhylbenzamide.

WO 99/Z1856 PC'TIFR98/02281 (RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthylJ- benzamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthylJ-thiobenzamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthyl)-thio cinnamamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthylJ-3-cyclohexylacrylamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-l0 benzolaJquinolizinyl)méthylJ-3-(2'-furyl)-acrylamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzola)quinolizinyl)méthylJ-2'-benzofuranecarboxamide.
(RS) , (SR) -N- I2- (I, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H
benzolaJquinolizinyl)méthylJ-3-(1'-naphtyl)-acrylamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo (a J quinol izinyl ) mé thyl J -3 - (2' -naph tyl ) -acrylamide .
(RS) , (SR) -N- j2- (I , 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)mêthylJ-9'H-fluorényl-9'-méthylènecarboxamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthyl)-4'-phénylcinnamamide.
(RS) , (SR) -N- l2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthylJ-3'-coumarinecarboxamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-2~ benzo(aJquinolizinyl)méthylJ - (2'-thiényl) -3-acrylamide.
(RS) , (SR) -~N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthylJ-(3'-thiényl)-3-acrylamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthylJ-cinnamamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexah.ydro-9.-fluoro-2H-benzolaJquinoliainyl)méthylJ-cinnamamid~~.

(RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo [aJ.quinolizinyl )méthyl J -2' , 3 ' , 4 ' , 5' , 6' -pentafluorocinnamamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthyl)-2,3-diphénylacrylamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthylJ-2-cyano-3-phénylacrylamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)mêthylJ-2-méthyl-3-phénylacrylamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthylJ-2-fluoro-3-phênylacrylamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthylJ-3'-méthoxybenzamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizizyl)méthylJ-4'-méthoxybenzamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthylJ-4'-nitrobenzamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJguinolizinyI)méthylJ-3'-2o trifluorométhylcinnamamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2.H-benzo[aJquinolizinyl)méthylJ-2'-chlorocinnamamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo (aJ quinolizinyl)méthyl) -3' , 4' , 5' -triméthoxycinnamamide.
(RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthylJ- cinnamamide.
(RS) , (SR) -~~7- f2- (I, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-métho:cy-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthylJ-2'-fluorocinnamamid=.
(RS) , (SR) -lJ- (2 - (1, 3 , 4 , 6, 7, Ilb-hexahydro-9 -mé thoxy-2H-benzo (aJquinolizinyl)méthylJ -2' -chloro-6' -fîuorocinnamamide.
*rB

(RS) , (SR) -N- f2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(a]quinolizinyl)méthylJ-2',4',5'-triméthoxycinnamamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofaJ9'uinolizinyl)méthyl]-3',4'-diméthoxycinnamamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (I, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofaJquinolizinyl)méthylJ-4'-méthylcinnamamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (I, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofaJquinolizinyl)méthylJ-2',3'~-diméthoxycinnamamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (I, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-mêthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthyl]-2',5'-diméthoxycinnamamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, 1Ib-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa]quinolizinyl)mêthylJ-2',4'-diméthoxycinnamamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (I, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-I5 benzolaJquinolizinyl)mêthyl]-2'-méthoxycinnamamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(a]quinolizinyl)méthylJ-4'-fluarocinnamamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa]quinolizinyl)méthylJ-3',4'-méthylènedioxycinnamamide.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa]quinolizinyl)méthyl] -N'- (2-méthoxyéthyl) -thiourée.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-?5 berzofa]quinolizinyl)méthyl]-N'-ter-octylthiourée.
(RS) , (SR) -N- f2- (I, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa]quinolizinyl)méthyl]-N'-tertiobutylthiourée.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 9, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofa)quinolizinyl)méthylJ-N'-cyclohexylméthylthiourée.
.ü (RS) , (SR) -N- f2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthcxy-2H-benzofaJquinolizinyl)méthyl]-N'-butylthiourée.

(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-mëthoxy-2H-benzofa]quinolizinyl)méthyl]-N'-2-phényléthylt.~iourée.
(RS) , (SR) -N- f2- (1, 3, 4, 6, 7, I1b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)mëthylJ-N'-benzylthiourée.
(RS) , (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo (a J quinol i zinyl ) mé thyl ] -N' , N' -dimé thyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzoja]quinolizinyl)méthyl)-N'-méthylthiourée.
(RS) , (SR) -N- (2- (1, 3, 4, 6, 7, I1b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthylJ-N'-isobutylthiourée.
(RS) , (SR) -N- [2 - (1, 3 , 4 , 6, 7, 1Ib-hexahydro-9 -mé thoxy-2H-benzo[aJquinolizinyl)méthylJ-N'-cyclohexylthiourée.
(RS) , (SR) -N- [2- (I, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-mëthoxy-2H-benzo[aJquinolizinyl)méthylJ-N'-benzoylthiourée.
(RS) , (SR) -N- j2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthylJ-N'-(2'-naphtyl)-thiourée.
(RS) , (SR ) -N- j2 - (1, 3 , 4 , 6, 7, I Ib-hexahydro- 9 -mê thoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthylJ-N'-(l'-naphtyl)-thiourée.
(RS) , (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 1Ib-hexahydro-9-méthoxy-3H-benzofa]auinolizinyl)méthylJ-N'-phénylthiocrée.
(RS) , (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 1Ib-hexahydro-9-mêthoxy-2H-benzo[aJquinolizinyl)méthyl]-N'-phênylurée.
(RS) , (SR) -N- [2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[aJquinolizinyl)méthylJ-N'-méthylurée.
(RS) , (SR) -N- [2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo fa]quinolizinyl)méthylJ-N',N'-diméthylurée.
(RS) , (SR) -N- [2 - ( 1 , 3 , 4 , 6, 7, 11b-hexahydr o-2H-benzo (a J
quinolizinyl)méthyl)-N'-méthyl thiourée.
(RS) , (SR) -N-(2 - (1, 3 , 4 , ô , 7, 1Ib-hexahydro- 9 -mé thoxy-2H-3U benzo~aJquinol i zinyl )méthylJ-méthyl -ber_zarnide.
(RS) , (SR) -1~T-j?.- (I, 3. 4, 6, 7, Il.i~-hexahydro-9-mét.'~.ory-2H-:cenzo(aJquinolizinyl)mérs~ylJ-éth;rl -cinnamamiàe.

(RS) , (SR) -N-j2- (I, 3, 4, 6, 7, 1Lb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinoliz.inyl)méthylJ-mêthyl-cinnamamide.
(RS) , (SR) -N-j2- (I, 3, 4, 6, 7, 3Ib-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthylJ-méthyl-N'-phënylurée:
S (RS) , (SR) -N-j2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinol i zinyl ) mê thylJ-mé thyl , N' -mé thyl thi ourée .
(RS) , (SR) -N-j2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthylJ-formamide.
(RS) , (SR) -N-j2- (I, 3, 4, 6, 7, IZb-hexahydro-9-méthoxy-2H-t0 benzojaJquinolizinyl)méthylJ-N'-benzoylurée.
(RS) , (SR) -N-j2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-mêthoxy-2H-benzojaJ-quinolizinyl)méthyl)-benzylcarbamate.
(RS) , (SR) -N-j2- (1, 3, 4, 6, 7, I1b-hexah~idro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthylJ-N', N' diméthylsulfonylurée.
15 (RS) , (SR) -N-j2- (I, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthylJ-méthylsulfonamide.
(RS) , (SR ) -N-j2- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-21~-benzojaJquinolizinyl)méthylj-phénylsulfonamide.
(RS) , (SR) -N- j2 - (I , 3 , 4 , 6, 7, I Ib-hexahydro - 9 -mé thoxy-2H-2o benzojaJquinolizinyl)méthylJ-méthyloxamamide.
(RS) , (SR) -N-j2- (~, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthylJ-2'H-benzopyrane-3'-carboxar~i de .
(RS) , (SR) -N-j2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-~ -méthoxy-2H-2~ benzojaJ-quinolizinyl)mêthylJ-3,3-di.~néthylacrylamide.
(RS) , (SR) -N-j2- (Z, 3, 4, 6, 7, 1Ib-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzojaJquinolizinyl)méthylJ-3'-phénylpropynanide.
(SS) , (RR) -~'V- (2- (ï, 3, ç, 6, 7, lIb-r~:cahydro-9-m~tho:cy-2H-benza (a) cruinol i zinyl ) mé thyl ) -cir_namamide .

(RS) , (SR) -N-(2- (I, 3, 4, 6, 7, 1Ib-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo~a quinolizinyl)méthyl -4'-nitrocinnamamide.
(RS) , (SR) -N-(2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-éthoxy-2H-benzo (a -quinolizinyl)méthyl -cinnamamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo [a] quinol i ziny.I ) mé thyl ] -mé thyl -N' , N' -diméthylthiourée.
lU La mise en évidence de l'activité antagoniste 2 adrénergique de ces composés est faite sur la base des tests de binding sur le récepteur 2 adrénergique en utilisant le 2-méthoxy-Idazoxan tritié , (3H] RX821002, comme ligand radioactif de ces récepteurs (N. J. Mallard 1~ et colî., Br. J. Pharmacol. (1991), 102, 221).
A titre d'exemple, les valeurs de liaison spécifique sont indiauées dans le tableau .
COMPOSES BINDING a.2 DES EXEMPLES N [3g] RX 821002 - IC50 (nM) 68 1,3 69 8,5 WO 99/21856 PCTlFR98102281 I1 est ainsi montré que les composés de l'invention selon.
la formule générale I ont une puissante affinité sur les récepteurs 2 adrénergiques.
L'étude in vivo de la reversion de l'hypothermie induite par le guanabenz ( 2 agoniste) est effectuée selon le test dëcrit par S.C. Dilsaver, Pharmacol. Biochem..Behav.
(1993), 45, 247. Ce test met en évidence l'effet antagoniste des récepteurs 2 adrénergiques des composés de l'invention, ainsi que leur activité au niveau central. Les capacités inhibitrices sont exprimées en DE50 qui représentent les doses produisant une inhibition significative contre l'hypothermie induit par le guanabenz. Ces valeurs sont obtenues en utilisant la méthode de J.T. Litchfield et F. Wilcoxon (J. Pharmacol.
Exp. Ther. (1949), 96, 99) calculées seulement- lorsque l'inhibition survient chez plus de 60 % des animaux testés.
Le tableau ci-après reproduit les valeurs obtenues par voie intrapéritonéale pour les produits de la présente invention .
COMPOSES DES HYPOTHERMIE INDUITE PAR LE

EXEMPLES N GUANABENZ DE50 MGfKG (I.
P.) 39 0,47 88 0,34 78 0, 91 1 0,56 70 0,63 55 0,53 18 0,9 31 0, 71 ls Les composés de l'invention selon la formule générale I
sont ainsi montrés comme des agents antagonistes des récepteurs 2 adrénergiques et provoquent ainsi une libération de noradrénaline. Ils peuvent être utilisês en thërapeutique humaine et prësentent un intérêt pour le traitement des maladies neurodégénératives et de leur progression telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, les troubles cognitifs Liés à l'âge, les troubles de l'attention et de la mêmorisation, les domages cérébraux dûs à des accidents ischémiques centraux.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule I et un excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées, de façon adaptée, pour l'administration par voie orale, injectable ou parentérale, sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, ou de préparations injectables, à la dose 0.1 à 200 mg par jour.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 .
(RS),(SR)-9-méthoxy-I,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo (aJquinolizine-2-mêthanamine Ce composé est synthétisé en 6 stades .
Stade 1 N-formyl-2-~3'-méthoxyphênyl)éthylamine Une solution contenant 31,2 g de 3-méthoxyphënéthylamine (G,20ô mole), 35,2 g de for~:,iate d'éthyle (38,3 ml ;

0,475 mole ; 2,3 éq) dans 125 ml de toluène est chauffée à 80° C pendant 7 h. Après évaporation du solvant, on isole 37 g d'une huile orangé utilisée telle quelle pour la suite de la synthèse (rdt quantitatif).
Rf (CH2C12/MeOH 9/1) - 0,63 RMN 1H (400 MHz, CDC13) . 8, 06 ppm (s large ; 1H ; . NH) ;
8,00 ppm (s ; 1H ; CHO) ; 7,20 ppm (m ; 1H ; H5') ; 6,77 ppm (m ; 3 H ; H2' , H4' , H6' ) ; 3, 74 ppm (s ; 3H ; OCH3) 3,35 ppm (m ; 2H ; ÇH2N) ; 2,70 ppm (m ; 2H ; Ar-CH2).
Stade 2 Chlorhydrate de 6-méthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine A une solution de 48,12 g PC15 (0,23 mole ; 1,12 éq) dans 160 ml de CH2C12 maintenue à 0° C dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte, pendant 2 h, une solution de 37 g de N-formyl-2-(3'-méthoxyphényl éthylamine (0,206 mole) dans 20 ml de CH2C12. La réaction est maintenue encore 2 h à 0°C nuis le solvant est évaporé. Le résidu brut est repris dans l'ëther de pétrole puis traité avec précaution par de l'eau glacée., Aprês extraction et décantation, la phase aqueuse est basifiée par NaOH puis extraite par CH2C12. La phase organique est alors sêchée sur MgS04, filtrée puis êvaporée à sec.
L'huile brute (32,9 g) est reprise dans l'éther. On ajoute 72,4 ml d'une solution ::C1/iPrOH 3,31 (0,22 mole).
Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à l'éther.
Après séchage au dessicateur à 55°C, on obtient 35,3 g de cristaux jaunes (rdt = 87 %).
Pf (CH2C12/MeOH 95/5) . 0,15 WO 99/21856 PCT/FR98/0228i RMN 1H (400 MHz, CDC13) . 13,76 ppm (s large ; 1H ; NH) ;
9, 08 ppm (s ; 1H ; H1) ; 7, 91 ppm {d, J = 8, 5 Hz ; 1H ;
H8) ; 7,10 ppm (m, 2H ; H5, H7) ; 3,92 ppm (s ; 3H ;
OCH3) ; 3,86 ppm (m ; 2H ; H3) ; 3,12 ppm (m ; 2H ; H4) Stade 3 9-méthoxy-Z, 3, 4, 6, 7, .Ilb-hexahydro-2H-benzo~aJquinolizine-2-one Un mélange contenant 35,3 g de chlorhydrate de 6-méthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine (0,178 mole) et 44,6 ml de méthylvinylcétone (37,5 g ; 0,535 mole ; 3 éq) est chauffé à 60°C pendant 3 h 30. Le milieu réactionnel qui prend en masse est repris dans l'acétone puis filtré.
Les cristaux rose-saumon obtenus sont séchés au dessicateur à 55° C (m = 37,18 g ; rdt = 7B %).
Le passage à la base libre se fait par traitement par NaOH 1N d'une solution du sel dans CH2C12.
Rf (CH2C12/MeOH 95/5) . 0,40 RMN 1H {400 MHz ; CDC13) (bases . 6, 98 ppm (d ; J = 8, 6 Hz ; 1H ; H11) ; 6, 74 ppm (dd ; J - 8, 6 Hz et 2, 4 Hz ;
1H ; H10) ; 6, 66 ppm (d ; J - 2, 4 Hz ; 1H ; H8) ; 3, 78 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,49 ppm (m ; 1H ; H llb) ; 3,25 ppm (m ; 1H ; H4éq) ; 3,20-3,08 ppm (m ; 2H ; H6 éq, H7ax) ; 2,91 ppm (m ; 1H ; Hléq) ; 2,56-2,82 ppm (m ;
4H ; H3ax, H4ax, 6ax, H7ëq) ; 2,48-2,39 ppm (m ; 2H ;
Hla~c, H3ëq) .
Stade 4 (RSi , (SR) -9-métho.cy-1, 3, 4, 6, 7, 1Lb-heaahydro-2::-b~~nzo(a) auinolizine-2-cari~oni~rile Une solution contenant 30,18 g de cétone base (0,13 mole) ; 25,5 g de tosylméthylisonitrile (0,13 mole ; 1 éq) ; 7, 6 ml d' éthanol (6, O1 g ; 0,13 mole ; 1 éq) dans 600 ml de DME est refroidie à 0°C dans un bain de glace.
Après addition de 29,3 g de tBuOK (0,26 mole ; 2 éq), Ie mélange rêactionnel est maintenu à 0°C pendant 1 h 30 puis à température ambiante pendant 1 h. La solution est alors chauffée à 90°C pendant 2 h puis abandonnée à
température ambiante pendant la nuit.
Les résidus solides sont éliminés par filtration et 1a solution est évaporée à sec. L'huile marron obtenue est séparêe par chromatographie sur colonne de silice (êluant ëther de pétrole/AcOEt 5/5).
On isole 13 g du diastéréoisomère A (CN
équatorial) . rdt = 41 2,B g d'une fraction mélange des deux diastéréoisomères . rdt = 9 6,16 g du diastéréoisomère B (CN axial) .
rdt = 19,5 %
soit un rendement global en dérivés cyanés de G9,5 %.
diastéréoisomère A ((RS),(SR)) 2~
Rf (AcOEt/MeOH 95/5) . 0,71 RMN 1H (200 MHz ; CDC13) . 7 ppm (d ; J = 8, 5 Hz ; 1H ;
H11) ; 6,70 ppm (dd ; J - 8,5 et 2,4 Hz ; 1H ; H10) ;
~0 6, 60 ppm (d ; J = 2, 4 Hz ; 1H ; H8) ; 3, 75 ppm (s ; 3H ;
OCH3) ; 3, 18-2, 86 ppm (m ; 4H ; 4a, 6a, 7a, llb) ; 2, 73-2,22 ppm (m ; 4H ; Hla, H2, H7b, H6b) ;2,11-I,88 ppm (m ;
2H ; H3a , H3b) ; 2,65 ppm (n ; 1H ; Hib).
RMN13C (50,32 MHz ; CDC13) . 125,7 ppm (Cïl) , 113,5 ppm 35 (C8) ; 112, 2 ppm (C10) ; 61, 5 ppm (Cllb) ; 55, 2 ppm (OCH3 et C4) ; 54, 8 ppm (Cô) ; 34, 4 ppm (C1) ; 29, 6 ppm (C7) ;
28, 7 ppm (C3 ) ; 27, 4 ppm (C2) .
àiastsrëoisor"ère ° ( (RR) , (SS) ) Rf (AcOEt/MeOH 95/5) . 0,49 RIrIN 1H (200 MHz ; CDC13) . 7, 07 ppm (d ; J - 8, 5 Hz ;
1H ; H11 ) ; 6 , 74 ppm (dd ; J - 8 , 5 Hz et 2 , 4 Hz ; 1H ;
H10) ; 6,64 ppm (d ; J - 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,54 ppm (d ; J - 11,5 Hz ; 1H ;
Hllb) ; 3,28-2,91 ppm (m ; 4H ; H2, H4a, H6a, H7a) ;
2, 80-2, 45 ppm (m ; 4 ; Hla , H4b, H6b, H7b) ; 2, 00 ppm (m ; 2H ; H3a, H3b) ; 1,70 ppm (m ; 1H ; Hlb).
RMN 13C (50,32 MHz ; CDC13) . 125,7 ppm (C11) ; 113,5 ppm (C8) ; 112,2 ppm (C10) ; 58,8 ppm (Cllb) ; 55,2, ppm (OCH3) ; 52,2 ppm (C4 et C6) ; 33,4 ppm (Cl) ; 29,7 ppm (C7) ; 27,6 ppm (C3) ; 26,3 ppm (C2) Stade S
t5 (RSJ , (SR) -9-méthoxy-1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-2H-benzo~a) quinolizine-2-mêthanamine Une solution contenant 9 g du nitrile diastéréoisomère A
du stade précédent (37 mmoles) dans 300 ml MeOH est refroidie à 0°C. On ajoute 44,14 g NiCl2, 6H20 (186 mmoles ; 5 êq) et on laisse agiter 15 mm à 0°C avant l'addition lente de 11,24 g NaBH4 (300 mmoles ; 8 êq). La vitesse d'addition de NaBH4 doit être telle que la température du mélange réactionnel soit maintenue 2~ inférieure à S°C.
L'agitation est maintenue de 0°C à température ambiante pendant 2 h 30. Le mélange est alors évaporé â sec puis le résidu noir est repris par CH2C12/NaOH 1N. Les deux phases sont filtrées sur cellite. Après rinçage abondant au CH2C12, la phase organique est sêparée par dëcantation puis séchëe sur MgS04.
Après évaporation,, on obtient 9 g d'une huile jaune (~dt - 87 %) e RMN 1:: ( 4 0 0 MHz ; CDCl 3 ) . 7 , 2 0 ppm ( d ; J - 8 , 4 1H ; X11) ; 6, 71 ppm (d ; J - 8, 4 H'z ; l~l ; H10) ; 5, 52 ppm (s '1H ; ; 3, ppm (s ; ; OCH3) 3, 20-2, ; H8) 77 3H ; 92 ppm (m 4H ; H4a,H6a, H7a, Hllb) 2, 72-2, ppm (m ; ; 62 ;

3H ; H7b ; H2NH2) : 2, ppm (m ; ; Hla) 2, 42-2, 51 1H ; 30 ppm (m 2H ; H4b,H6b) 1, 80 ppm ; 1H ; a) ;
; ; (m H3 1, 59 ppm (m 1H ; H2) ; 1,33 ppm (m ; ; H3b) 1,08 ; 1H ; ppm (m ; 1H Hlb) .
;

Stade 6 (RS) , (SR) -N-~2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthylJ-benzamide On ajoute 113 ~1 de chlorure de benzoyle (137 mg ; 0,97 mmole ; 1,2 éq) à une solution de 200 mg d'amine diastéréoisomère A du stade précédent (0,81 mmoles) et 166 ~tl de pyridine (162 mg ; 2,05 mmoles ; 2,5 éq) dans 5 ml de THF. Après 24 h de rëaction à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est repris par CH2C12 puis lavê par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (ëluant CH2C12/MeOH/NH40H 95/5/1), on isole 150 mg de composé
pur.
Rdt = 53 Rf (CH2C12/MeOH/N'~i40H 90/102) . 0,53 t°f (oxalate) . 112°C
RMN 1H (200 MHz ; DMSO d6) (oxalate). 1H
8,51 ;
ppm (t ;

3o NH) . 7,87 ppm (m ; 2H ; H2' ; H6'); (m 7,42-7,58 ;
ppm 3H ; H3', H4', H5') ; 7,25 ppm (d ; . 8,6 Hz 1H
J ; ;
-H11) ; 6, 75-6, 89 ppm (m ; 2H ; H10) ; 4, 13 ( H8, ppm ;

J = 10 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,75 ppm ; ; OCH3) 3,58-(s 3H ;

2,87 ppm (m ; SH ; Hla ; H3a, H4a, H4b, H6a, H6b, H7a, H7b) ; 2,55 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,88ppm (m ; 1H 3b) ; H ;

1,45 ppm (m ; 1H ; Hlb).

Analyse élémentaire .
Théorique . C (65,44), H (6,41), N (6,36) ;
Expêrimental : C (64,89), H (6,21), N (6,18) De manière analogue à l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, les composês de formule 1 sont obtenus et sont listés par les exemples dans le tableau 1 suivant .

WO 99!21856 PCTIFR98/02281 2~
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Exemple 46 .
(SS) , (RR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-mëthoxy-2H-benzo [a I quinol i zinyl ) mé thyl ) - cinnamami de Ce composé est synthétisé en 2 stades .
Stade 1 10 (SS) , (RR) -9-méthoxy-1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-2H-benzo[a)quinolizinyl-2-mëthananine On ajoute 220 ul~H2S04 (405 mg ; 4,13 mmoles ; 1 éq) goutte à goutte, à un mélange contenant 8,25 ml de IS solution LiAlH4 / Et20 1M (8, 25 mmoles ; 2 éq) et 10 ml de THF. I1 y'a formation d'un précipité blanc et dégagement gazeux. La solution est agitée à température ambiante pendant ~ h puis refroidie à 0°C dans un bain de glace. On ajoute alors une solution de 1 g cyano axial 20 obtenu en tant que diastêrêoisomère B au stade 4 de l'exemple 1. (4,13 mmoles) dans 2 ml de THF, goutte à
goutte. Après addition, la réaction se poursuit à t°
ambiante pendant 1 h. L'hydrolyse du mélange rëactionnel se fait par Na2S04 / H20. Le précipité formé est éliminé
25 par filtration le filtrat est alors évaporé à sec. On isole 925 mg d'une huile jaune (rdt = 91 %).
Stade 2 30 (SS) , (RR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-mêthoxy-2H-benzola)auinolizinyl)méthyl)-cinnamamide Addition de 689 mg de chlorure de cinnamoyle (4,1ç
mmoles ; 1,1 éq) à une solution de 925 mg d'amine du stade précédent (3, 76 ramoles) et 577 ~tl de méthylamine (419 mg ; 4,14 mmoles ; 1,1 éq) dans 10 ml CH?C12. La réac=io:~ est e;cothermique. Après / a le mélange _,1 réactionnel est traité par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée puis évaporée à sec. On isole 865 mg de composé pur après chromatographie sur colonne de silice (éluant . CH2C12 / MeOH/NH40H
98/1,7/0,3).
Rf (CH2C12/MeOH/NH40H 95/5/0,5) . 0,31 t°f (chlorhydrate) . 161°C
t0 RMN1H (400MHz ; CDC13) (base) . 7, 65 ppm (d ; J - 15, 6 Hz ; 1H ; CH=ÇH-Ar) ; 7,52 ppm ; (m ; 2H ; H2' et H6') ;
7, 38 ppm (m ; 3H ; H3' , H4' et H5' } ; 7, 06 ppm (d ; J =
8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,71 ppm (dd ; J = 8,6 et 2,6 Hz ;
1H ; H10) ; 6, 6I ppm (d ; J = 2, 6 Hz ; 1H ; H8) ; 6, 42 35 ppm (d ; J - 15,6 Hz ; 1H ; CH=ÇH-Ar) ; 5,30 ppm (m ;
1H ; NH} ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,62-3,50 ppm (m ;
3H ; Hllb et ÇH2N) ; 3, 14 ppm (m ; 1H ; 7Ha) ; 3, 00 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2, 92-2, 57 ppm ;m ; 4H ; H4a, H4b, H6b, H7a) ; 2,12 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,05 ppm (m ; 1H ; H2) ;
20 1, 93 ppm (m ; 1H ; H3a) ; l, 83 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1, 61 ppm (Hlb) .
Analyse élémentaire .
Théorique . C (69,80), H (7,08}, N (6,78) ;
25 Expêrimental . C (69,75), H (7,p4), N (6,76) Exemple 47 (RS) , (SR) -N-~2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-30 benzolaJquinolizinyl)méthylJ-acétamide On ajoute 139 yl d'anhydride acétiq~.ze (151 mg ; 1,48 mmoles ; 1,2 éq) â une solution da 300 mg d'amine obtenue au stade S de l'exemple 1 (1,21 mmoles) et 0,25 ml de pyridine ( 3 mmoles ; 2 , 5 éq) dans 8 ml de T~iF . rprès 3 h d'agitation à température ambiante, le solvant est êvaporé et le résidu est repris par CH2C12 / NaOH 1N.
Après décantation, la phase o~ganiq~ae est séchêe su.
MgSOç, 'filtrée puis évaporée à sec. Le prOQul~ àrut 2S~

purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C12 /MeOH/NH40H 90/9/1). On isole 230 mg d'une huile j aune ( rdt = 6 5 % ) .
Rf (CH2C12/MeOH/NH40H 90/10/2) . 0,50 t°f (oxalate) . 98°C
RMN 1H . 7, ppm (t large (200 96 ;
MHz ;
DMSO
d6) (base) 1H ; NH) . 7, 23 ppm (d ; J = Hz ; ; H11) ; 6, 8, 7 1H 82 ppm (dd J = 8, 7 Hz et 2, S Hz 1H ; 0 ) ; 6, 77 ; , ; H1 ppm (d ; J 2, 5 Hz ; 1H ; H8) ; ppm (d ; J = 12 Hz = 4, 10 ;

1H ; Hllb) OCH3) 3,52-3,33 ppm ; ;
3,74 ppm (s ;

;

(m ; 2H) et 3,18-2,88 ppm (m ; (Hla, H3a, H4a, H4b, 6H) H6a, H6b, H7a, H7b) ; 2, 40 ppm ; 1H H2) ; 1, 78 (m ; ppm IS {m 1H H3b) ; 1,32 ppm (m ; Hlb).
; ; 1H ;

Analyse élémentaire .
Théorique . C (60,31), H (6,92), N (7,40) ;
Expérimental . C (60, 19) , H (6, 62) , N (7, 09) De manière analcgue à l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, les composés de formule 1 sont obtenus et sont listés par les exemples dans le tableau 2 suivant .

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L~ OD O1 O rl N c~1 tl'1 ll1 lJ'1 lf1 tD t0 la t0 i I ¿

Exemple 64 (RS) , (SR) -N-j2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2N-benzojaJquinolizinyl)mêthylJphënylsulfonamide Addition de 0,19 ml de chlorure de phénylsulfonyle (263 mg ; 1,49 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 300 mg d'amine obtenue au stade S de l'exemple 1 (1,21 mmoles) et 0,25 ml pyridine (3 mmoles ; 2,S éq) dans 10 ml THF.
La rëaction est maintenue à tempêrature ambiante pendant l0 jours. Après addition de 0,19 ml de chlorure de phénylsulfonyle supplémentaire et réaction pendant encore 10 jours, la solution est évaporée â sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C12/MeOH 95/5). On isole 166 mg d'une huile qui cristallise au repos (rdt = 35 %).
Rf (CH2C12/MeOH 95/5) . 0,26 t°f (oxalate) . 130-135°C
RMN iH (200 MHz ; CDC13) (base) . 7,B7 ppm (dd ; J = 6,2 Hz et 1,7 Hz ; 2H ; H2' et H6') ; 7,60-7,46 ppm (m ; 3H ;
H3' , H4' , H5' ) ; 7, O1 ppm (d ; , J = 8, 5 Hz ; iH ; H11) ;
6,68 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,5 Hz; 1H ; H10) ; 6,60 ppm (d ; J - 2, S Hz ; 1H ; H8) ; 4, 81 ppm (t large ; 1H ;
NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,22-2,86 ppm (m ; 6H ;
CH2N ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2,65 ppm (m ; 1H ; H7b) ;
2,48 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2,36-2,18 ppm (m ; 2H ; H4b et Hla) ; 1,88 ppm (m ; iH ; H2) ; 1,70 ppm (m ; 1H ; H3a) ;
1,30 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,00 ppm (m ; 1H ; Hlb).
Analyse élémentaire 3~
Théorique . C (57,97), H (5,92), N (5,88) ;
Expérimental . C (57,47), H (5,92), N (5, B1) i - WO 99/21856 PCT/FR98l02281 Exemple 65 (RS) , (SR) -N-~2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo~aJquinol i ziny.I ) mé thylJ-mé thyl sut fonami de De manière analogue à l'exemple 64, mais en utilisant le chlorure de méthane sulfonyl, le composé du titre est obtenu .
l0 t°f (oxalate) . 156°C
Analyse élémentaire .
Théorique . C (52,16), H (6,32), N (6,76) ;
Expérimental . C (52,73), H (6,25), N (6,85) t5 Exemple 66 (RS) , (SR) -N-~2- (I, 3, 4, 6, 7, I1b-hexahydro-9-méthoxy-2H
benzofaJquinolizinyl)mêthylJ-N',N' diméthylsulfonylurée De manière analogue à l'exemple 64, mais en utilisant le chlorure de N,N-diméthylsulfamoyl, le compose du titre est obtenu .
t°f (oxalate) . 110°C
Analyse élémentaire Thêorique . C (51,45), H (6,59), ~1 (9,47) ;
Expérimental . C (51,27), H (6,61), N (9,24) Exemple 67 (RS) , (SR) -N-~2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-mêthoxy-2H-benzo~aJquinolizinyl)méthyl-Jbenzylcarbamate Addition goutte à goutte de 0,18 ml de chloroformiate de benzyle (215 mg ; 1,26 mmoles ; 1,05 êq) dilué dans 1 ml DME à une solution de 300 mg d' amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,22 mmoles) dans5 ml d'eau additionné
d'un peu de DME. Après 4 jours de réaction à 100°C, le mêlange rëactionnel est évaporé à sec, repris par CH2C12 puis lavé par NaOH 1N. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, on isole 118 mg de carbamate, composé du titre (rdt = 36 's).
ts Rf (CH2C12/MeOH/NH40H 90/9/1) . 0,54 t°f (oxalate) . 104°C
RMN 1H (CDC13 ; 400 MHz) (base) . 7,28 ppm (m ; 5H ;
Ph) . J - 8, H11) ; 6, ppm 7, 6 Hz ; 66 03 1H ;
ppm (d ;

(dd ; 8,6 Hz et ,4 Hz ; ; H10) 6,53 ppm ;
J 2 1H ; (d J
=

- 2, 4 ; 1H ; H8) 5,03 ppm (s ; 2H Ph H_20) 3,71 Hz ; ; ;

ppm (s 3H ; OCH3) 3,14-2,88 ppm (m 6H ; CH2N, llb, ; ; ; H

H7a, H6a, H4a) ; 2, ppm (m 1H ;~ ; 2, 45 ppm (m 62 ; Hla) ;
~

1H H7b) ; 2, 26 ppm (m ; 2H ; H4b H6b) ; 1, ppm ; et 71 (m ; 2H H2 et H3a) 1, 35 ppm (m ; 1H H3b) ; l, ppm ; ; ; OB

(m ; 1H Hlb).
;

Analyse élémentaire .
Théorique . C (63,82), H (6,43), N (5,95) ;
Expêrimental . C (53,82), H (6,83), N (5,92) Fxemnle 68 (RS) , (SR) -N-j2- (I, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2N-benzo(aJquinol i zinyl ) mé thylJ- thi obenzami de A une solution de 305 mg (0,79 mmole) de N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aj quinolizinyl)méthyl]benzamide précédemment obtenue selon l'exemple 1 dans 100 ml de toluène est additionné 322 mg (0,80 mmole) de [2,4-bis-(4-mëthoxyphényl)-1,3-dithia-2,4-diphosphétane-2,4-dithio] (réactif de Lawesson). Le milieu est chauffé à reflux et abandonné saus agitation pendant 2 jours. Après évaporation du solvant, le résidu est filtré sur alumine élué par du dichlorométhane. Le filtrat est évaporé pour donner 250 mg (85 %) d'une huile jaune qui est traitée par l'acide oxalique pour donner 239 mg (77 %) de cristaux jaune pâle d'oxalate.
Rf (CH2Ci2/MeOH 90/9/1) . 0,58 z0 t°f (oxalate) . 165°C
RMN 1H (200 MHz ; CDC13} (base) . 7,81 ppm (s Large ;
1H ; NH) ; 7,76 ppm (dd ; J =7,6 Hz et 1,3 H2 ; 2H ; H2' et H6') ; 7,42 ppm (m ; 3H ; H3', H4', H5') ; 7,10 ppm (d ; J =8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,7 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J =2,7 Hz ; 1H ; H8) ;
3,82 ppm (m ; 2H ; ÇH2N) ; 3,77 (s ; 3H ; OCH3) ; 3,28-2, 97 ppm (m ; 4H ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2, 77-2, 38 ppm (m ; 4H ; Hla , H4b, H6b, H7b) ; 2,25 ppm (m ; 1H ;
H3a) ; 1, 88 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1, 68 ppm (m ; 1H ; H3b) ;
1,33 ppm (m ; 1H ; Hlb}.
Analyse élémentaire .
Théorique . C (63,14), H (6,18), N (6,13) ;
Expérimental . C (63,38), H~ (6,16), N (6,07) Exemple 69 (RS) , (SR) -N-(2- (Z, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo~aJquinolizinyl)méthylJ-thioacétamide De manière analogue à l'exemple 68 mais en utilisant les rêactifs correspondant, le composé du titre est obtenu .
t°f (oxalate) . 113°C
Analyse élémentaire .
Théorique . C (57,85), H (6,64), N (7,10) ;
Expêrimental . C (58,01), H (6,36), N (6,75) Exemale 70 (RS) , (SR) -N-(2- (1, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo~aJquinolizinyl)méthylJ-thiocinnamamide De manière analogue à l'exemple 68 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu .
t°f (oxalate) . 128°C
Analyse élémentaire .
Théorique . C (64,71), Fi (6,2?), N (5,80) ;
Expérimental . C (64,94), H (6,29), N (5,62) Exemple 71 (RS) , (SR) -PJ-~2~- (1, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo~aJquinolizü:yl )méthylJ-N'-phényl~ré.e Addition goutte à goutte d'une solution de 90 ul de phénylisocyanate (98 mg ; 0,82 mmole ; 1 éq) dans S ml CH~C1~ à une solu:.ion de 200 mg d'aMine obtenue au stade ..>5 5 de 1 ~ exemple 1 (0, 82 mmole) dans S ml C:~2C12. Après 15 '.~. ~e rêaction à température ambiante, le SO1'TaIlt eS:

évaporé puis le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C12/MeOH
95/5). On isole 160 mg d'une huile jaune qui cristallise au repos (rdt = 54 %).

Rf (CH2C12/MeOH 90/10) . 0,35 t°f (chlorhydrate) . 185°C
RMN 1H (200 MHz ; DMSO d6) (chlorhydrate) . 7,45-7,10 ppm IO (m ; 5H ; H2' , H3' , H5' , H6',, H11) ; 6, 81-6, 95 ppm (m ;
3H ; H4' , H8, H10) ; 4, 42 ppm (d ; J - 11, 3 Hz ; 1H ;
Hllb) ; 3,74 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,62-2,92 ppm (m ;
6H ; ÇH2N, H4a, H6a, H6b, H7a, H7b) ; 2, 92 ppm (m ; 1H ;
H2) . 1, 95 ppm (m ; 2H) et 1, 70-1, 30 ppm (m ; 2H) (Hla, IS Hlb, H3a, H3b).
Analyse élementaire .
Théorique . C (65,74), H (7,02), N (10,45) ;
Expérimental . C (65,32). H (6,97), N (10,19) Exemple 72 (RS) , (SR) -N-~2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJçnlinol i zinyl ) mé thyl J-N' -mé thyl urë e De manière analogue à l'exemple 71 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu .
t°f (chlorhydrate) . 160°C
Analyse élémentaire Théorique . C (60,08), H (7,71), N (12,36) ;
Expérimental . C (60,24), H (8,00), ~i (11,86) Exemple 73 (RS) , (SR) -N-~2- (3, 3, 4, 6, 7, lob-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzolaJquinolizinyl)méthylJ-N'-benzoylurée De manière analogue à l'exemple 71 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obténu .
t°f (oxalate) . 210°C
Analyse élêmentaire Théorique . C (62,10), H (6,04), N (8,69) ;
Expérimental . C (62,00), H (5,87), D1 (8,37) t5 Exemple 74 (RS) , (SR) -N-(2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo~aJquinoliziny3)mêthylJ-N', N'-diméthy3urée 20 On ajoute goutte à goutte une solution de 0,24 ml de chlorure de diméthylcarbamoyle (280 mg ; 2,6 mmoles ; 1,2 éq) dans 2 ml THF à une solution de 530 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (2,15 mmoles) et 0,44 ml pyridine (425 mg ; 5,4 mmoles ; 2,5 éq) dans 30 ml 25 THF. La réaction est maintenue à tempêrature ambiante pendant 2 jours puis chauffé à 80°C pendant 5 jours après addition d'une pointe de spatule de DMAP.
Le mélange réactionnel est repris par NaOH 1N j CH2C12.
30 La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis éVaDOrée à sec. L'huile brute est aurifiée par chromatographie sur colonne de silice. On isole 390 mg de produit (ràt - 57 %) s5 Rf (CH2C12~Me0H 955) - 0,17 t°f (oxalate) . 122°C

RMN 1H (400 MHz ; CDC13) (base) . 7, 11 ppm (d ; J = 8, 7 Hz ; 1H ; H11) ; 6,72 ppm (dd ; J = 6,7 et 2,6 Hz ; 1H ;
H10) ; 6, 61 ppm (d ; J - 2, 6 Hz ; 1H ; HS) ; 4, 55 ppm (t ; J = 5,2 Hz ; 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ;
3,28-3,08 ppm (m ; 4H ; Hllb, H7a et CH2N) ; 3,03 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 2, 96 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2, 91 ppm (s ;
6H ; N(ÇH3) 2) ; 2, 68 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2, 50 ppm (m ;
1H ; H7b ) ; 2, 38-2, 29 ppm (m ; 2H ; H6b et H4b) ; 1, 83 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1, 78 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1, 41 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,12 ppm (m ; 1H ; Hlb) Analyse élémentaire Théorique . C (58,95), H (7,17), N (10,31) ;
Expérimental . C (59,26), H (6,96), N (9,83) IS
Exemple 75 (RS) , (SR) -N-~2- (1, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-mêthoxy-2H-benzo~aJquinolizinyl)méthyZJ-N'-phénylthioc~rée On ajoute goutte à goutte 230 bel (260 mg ; 1,92 mmoles ;
1,2 éq) de phénylisothiocyanate à une solution de 400 mg d'amine (1,6 mmoles) dans 20 ml CH2C12. La réaction est maintenue à tempêrature ambiante pendant 4 h. Le mélange 2~ réactionnel est traité par NaOH 1N. La phase organique est lavée par NaCl sat., séchée sur MgS04, filtrêe puis évaporée à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C12/MeOH/NH40H 98/1,7/0,3).
Rdt = 53 Rf (CH2C12/NIeOH/NH40H 90/9/1) . 0,38 t°f (oxalate) . 146°C
RMN .. (400 MHz ; CDC13) (base) . î,63 ppm (s large ;
li-I ; D1H) ; 7, 49 ppm (m ; 2H ; H3' et H5' ) ; 7, 35 ppm (t. ;
J - 7, 4 Hz ; 1H ; H4' ) ; 7, 23 p:.m (d ; J = 7, 8 Hz ; 2:~ ;
H2' , Hô' ) ; 7, 05 ppm (d ; J = 2, 5 Hz ; 1H ; :T11) ; 6, 72 ppm (dd ; J = 8,6 2,6 Hz et ; 1H
; H10) ; 6,61 ppm (d ; J

- 2,6 Hz ; 6,18 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 3,77 1H ; H8) .

ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,64 ppm (m ; 1H
; Hp, (CH2N)) ;

3, 53 ppm (m ; 1H ; ; 3, 22-3, 10 ppm (m ;
Hg (CH2N) 2H ;
) Hllb, H7a) 3, 07-2, ; 2H ; H7a et H4a) ; 2, ; 95 ppm 68 (m ppm (m ; 1H ; H7b) 2, 54 (m ; 1H ; H6b) ; 2, 36 ; ppm ppm (m ; 1H) et 2, 27 (m ; 1H) (Hla et H4b) ; 2, 05 ppm ppm (m 1H ; H2) ; 1, 7 ppm (m ; 1H H3a) ; 1, 42 ppm (m ; 1H
; ;

H3b) ; 1,12 ppm (m 1H ;.Hlb).
;

Analyse élémentaire .
Théorique . C (61,13), H (6,20), N (8,91) ;
Expérimental . C (61,31), H (6,14), N (8,68) De manière analogue à l'exemple 75, mais en utilisant les réactifs correspondants les composés de formule 1 sont obtenus par les exemples dans le tableau 3 suivant .

co 0 , r m .-.... O 01 O rl lf) M _ M
l~M .

N ~-1t-~Q1 rfCO rl01 Cp00 O COtl1OD lp01 M ...M .r M .r N .~ CO~.tf1..r~'~.
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r i m o m WO 99/21856 PCf/FR98/02281 .l6 Exemple 88 (RS) , (SR) -N-(2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthcxy-2H-benzo~aJquinolizinyl)méthylJ-N', N'-diméthylthiourëe Addition de 238 mg de chlorure de diméthyl thiocarbamoyle (2,11 mmoles ; 1,2 êq) dissout dans 5 ml de THF 'à une solution de l'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (392 mg ; 1,6 mmoles), 0,32 ml de pyridine (2,5 êq) et 233 mg de 4-diméthylaminopyridine (1,2 éq) dans 50 ml de THF. Après chauffage au reflux pendant 48 h, le mélange réactionnel est évaporé à sec, repris par CH2C12 puis traitê par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporé à sec. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice.
On isole 81 mg de thiourée du titre, pure (rdt = 23%).
Rf (CH2C12/MeOH/NH40H 90/9/1) . 0,48 t°f (oxalate) . 105°C
RMN 1H (200 MHz ; CDC13) . 7,08 ppm (d ; J - 8,6 Hz ;

1H ; H11) ; 6,69 2,4 Hz ; 1H
ppm (dd ;
; J - 8,6 et H10) ; 6,58 ppm (d ; J - 2,4 Hz ; 1H HS) ; 5,55 ppm ;

(mla rge ; 1H OCH3) ; 3, 6 ; NH) ; ppm 3, 75 ppm ,(s ; 3H
;

(m 2H ; CH2H) ; 3,27 ppm (5, 6H ; NMe2); 3,14-2,89 ; ppm (m ; 4H ; H4a H6a ; H7a ; Hllb) ; 2, 6 ppm (m ; 1H
; 6 ;

H7b) ; 2,48 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2,33 (m ; 2H ; Hla ppm ;

H4b) ; 2,04 ppm (m ; 1H ; H2) ; i,78 (m ; 1H ; H3a) ppm ;

1,46 ppm (m ; ; H3b) ; 1,12 ppm (:n 1H ; 1H ; Hlb).

., 0 Analyse élémentaire .
Thëcrique . C (56, 72) , H (6, 90) , ~i (9, 92) ;
Expérimental . C (55,93), H (6,39), N (9,52) WO 99r11856 PCf/FR98/02281 .lï
Exemple 89 Stade 1 (RS) , (SR) -N-~2- (I, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro-9-mêthoxy-2H-benzo(aJquinol i ziny.I ) mé thylJ-formamide On ajoute 193 mg (2,27 mmoles ; 1 éq) de 0-formyl-hydroxyacétonitrile (préparé selon J. Prakt Chem, 1996, 338, 488-90) à une solution de 560 mg d'amine obtenue au stade S de l'exemple 1 (2,27 mmoles) dans 10 ml CH2C12 maintenue dans un bain de glace.
La réaction est maintenue à température ambiante pendant 20 h. Le mélange réactionnel est alors lavé par NaOH 1N, séché sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. Le solide brut obtenu est purifië par chromatographie sur colonne de silice (êluant CH2C12/MeOH 92/8). On isole 422 mg de formamide (rdt = 68 %).
Rf (CH2C12/MeOH 9/1) . 0,38 RMN 1H (400MHz ; 8,22 ppm (s ; ; CHO) 7,10 CDC13) 1H ;
.

ppm (d ; - Hz ; H11) ; 6,1 ppm (dd ; =
J 8,6 ; J 8,6 Hz 1H H10) ; 6, 62 ppm (d J - 2, Hz et 2, ; ; 5 ;
S Hz ;

1H ; H8) 5, ppm (s rge ; 1H ; NH) 3, 78 (s ; 69 la ; ppm ;

3H ; OCH3 ; ; 2H ; H2N) ; 3 , 15 (m ) 3 ppm ;
, ppm (m 1H ; H7a) 3,10 ppm (m 1H ; Hllb) ; 3,05ppm (m 1H
; ; ; ;

li4a) ; 2, (m ; ; H6a) ; 2, 70 pm (m 1H
98 1H p ; ;
ppm H7a) ; 2,52 ppm (m 1H H6b) ; 2,48-2,30 ppm (m ;2H
; ; ;

Hla, H4b) 1, ppm (m 1H ; H2) ; 1, ppm (m 1H
; 85 ; 77 ; ;

H3a) ; 1,44 ppm (m 1H H3b) ; 1,17 ppm Hlb).
; ; (m. ; 1H ;

WO 99/21856 PCT/P'R98/02281 4b Stade 2 (RS) , (SR) -N-(2- (I, 3, 4, 6, 7, I1b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo(aJquinol izinyl ) mé thylJ-mé thy.I amine A une solution de 2, 2 g de formamide du stade prêcêdent (8,02 mmoles) dans 50 ml THF à 0°C, on ajoute '640 mg LiAlH4 broyé (16 mmoles ; 2 éq) par petites fractions.
Après chauffage à 45-50°C pendant 48 h, le mélange l0 réactionnel est hydrolysé par Na2S04/H20. Le solide formé
est ëliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec puis purifië par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C12/MeOH/NH40H 90/9/1).
Rf (CH2C12/MeOH/NH40H 80/18/2) . 0,56 RMN 1H (400 MHz ; CDC13) base. J 8,7 7,14 -ppm (d ;

Hz ; 1H ; H11) 6,70 ppm (dd ; 8,7 et 2,6 Hz 1H
; J ; ;
=

H10) ; 6,61 ppm (d ; J 2,6 Hz 1H ; H8) 3,77 ppm - ; ;

(s 3H ; OCH3) 3,15 ppm (m 1H ; H7a) ; ppm (d ; ; ; 3,08 ;

J = 11,2 Hz ; ; Hllb) 3,02ppm (m ; 1H ; a) 2,96 1H ; H4 ;

ppm (m ; 1H ; ppm (m 1H ; H7a) 2,56-2,48 H6a) ; 2,68 ; ;

ppm (m ; 3H ; ) ppm (s ; ; e) H2N~ et H6b ; 3H NM ;
2,46 2,42 -2,30 ppm ; 2H ; a H4b); 1,81-1,70 ppm (m (m Hl et ;
, 2H H2 et H3a) I,39 ppm (m IH ; H3b) ; ppm (m ; ; ; 1,11 ;

1H ; Hlb) .

13C (100,63.MHz ; CDC13) . 157,7 ppm (C9) ; 135,8 ppm et 130,6 ppm (C7a et Clla) ; 125,8 ppm (C11) 113,3 ; ppm et 111,8 ppm (C8 et C10) 62,4 ppm (OCH3) 58,5 ppm ; ;

(CH2N) ; 56,3 ppm (C4) 55,1 ppm (Clib) 52,4 ppm ; ;

(C6) ; 35,83 pnm et 35,80 ppm (NCH3 et C2) 36,2 ; pm

5 (Cl) ; 30,2 ppm et 29,9 ppm (C3 et C7).

6 PCTIFR98/02281 .19 Exemple 90 (RS) , (SR) -N-~2- (Z, 3, 4, 6, 7, ZZb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo~aJquinolizinyl)méthylJ-méthyl, N'-méthylthiourée Addition de 345 mg (4,7 mmoles ; I,2 éq) d'isothiocyanate de méthyle à une solution de 1 g d'amine obténue à
l' exemple 89 (3, 8 mmoles) dans 20 ml CH2C12. Après 17 h de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par NaOH 1N, séchée sur MgS04, puis évaporê à sec. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C12/MeOH/NH40H 95/4,5/0,5). On isole la thiourée pure avec un rendement de 37 %.
IS
Rf (CH2C12/MeOH 90/10) . 0,40 t°f (oxalate) . 105°C
RMN 1H (400 MHz ; CDC13 ) (base) . 7, 10 ppm (d ; J = 8, 7 Hz ; 1H ; H11) ; 6,72 ppm (dd ; u - 8,7 et 2,6 Hz ; 1H ;
H10) ; 6,62 ppm (d ; J - 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 5,50 ppm (m ; 1H ; NH) ; 3, 78 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3, 68 ppm (m ;
2H ; ÇH2N) ; 3, 22 ppm (s ; 3H ; Lv'Me) ; 3, 17 ppm (d ; J =
4,4 riz ; 3H ; NHMe) ; 3,27-3,14 ppm (m ; 2H ; H7a, Hllb) ; 3,11-2,98 ppm (m ; 2H ; H6a et H4a) ; 2,72 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 2,56 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,40 ppm (m ;
1H ; H6b) ;.2,32-2,18 ppm (m ; 2H ; H4b et H2) ; 1,76 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1, 56 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1, 24 ppm (m ;
1H ; Hlb).
Analyse élémentaire .
Théo='_çue . C (56,72), H (6,90), N (9,92) ;
Expéri~;ental . C (56,64), H (5,71), N (9,68) Exemple 91 (RS) , (SR) -N-(2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2N-benzolaJquinolizinyl)méthylJ-méthyl-N'-phénylurée De manière analogue à l'exemple 90 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu .
t°f (oxalate) . 117°C
l0 Analyse élémentaire .
Thëorique . C (63,95), H (6,65), N (8,95) ;
Expérimental . C (64,29), H (6,54), N (8,49) Exemple 92 (RS) , (SR) -N-(2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofaJquinol izinyl ) mé thylJ-mé thyl - cinnamamide De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant les rêactifs correspondant, le composé du titre est obtenu .
t°f (oxalate) . 124°C
Analyse élémentaire .
Théorique . C (67,48), H {6,71)I, N (5,83) ;
Expérimental . C (67,44), H (6,44), N (5,82) Exemple 93 (RS) , (SR) -N-~2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-3U benzo~aJçruinclizinyl)méthylJ-éthyl-cinnamamide De maniêre ana7.ogue à l' exemple 1 mais en utilisant les réacti fs correspondar_t où le (RS) , (SR) -N-(2- (1, 3, 4, 5,

7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-b~nzo[a]quinolizinyi)méthylJ

éthylamine est obtenue de façon analogue à l'amine de l'exemple 89 mais en utilisant le composé de l'exemple 47, le composé du titre est obtenu .
t°f (oxalate) . 120°C
Analyse élémentaire .
Théorique . C (68,00), H (6,93), N (5,66) ;
Expêrimental . C (67,72), H (6,76), N (5,60) t0 Exemple 94 (RS) , (SR) -N-(2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo~aJquinol i zinyl J mê thyl J-mê thyl -benzami de De manière analogue â l'exemple 1 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu .
t°f (oxalate) . 150°C
Analyse élémentaire .
Théorique . C (66,06), H (6,65), N (6,16) ;
Expérimental . C (65,47), H (6,24), N (5,82) Exemple 95 (RS) , (SR) -N- I2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzofaJquinolizinylJmëthyl)-3-cyc.Iohexy3acrylamide.
Stade 1 3-circlohexyl-acrylate d'éthyle A une solution de S g de cycl ol-.exylcarboxal dëhyde (44,6 mmoles) dans 100 ml CH2C12, on ajoute 17,1 ç de carbox_rméthyiêretriphén~,rlnhosphorane (49, _ ~~;~oles ;

1,1 éq). Après 72 h de réaction à température ambiante, le solvant est évaporë et le résidu repris à l' éther de pétrole. Les insolubles sont séparés par filtration, puis le filtrat est évaporé à sec. On isole 5,25 g d'une huile jaune clair (rdt = 65 %).
RMN 1H (400 MHz ; CDC13) . 6,82 ppm (dd ; J = 15,8 et 6,8 Hz ; 1H ; H3) ; 5,77 ppm (dd ; J = 15,8 et 1,3 Hz ; 1H ;
H2) ; 4,11 ppm (q ; J = 7,1 Hz ; 2H ; CH3ÇH20) ; 2,15 ppm (m ; 1H ; H1') ; 1,73-1,59 ppm (m ; 5H ; H équatoriaux) ;
1,33 - 1,06 ppm (m ; 8H ; H axiaux et CH3CH20).
Stade 2 Acide 3-cyclohexyl-acrylique Une solution contenant 5,25 g (28,8 mmoles) de 3-cyclohexyl-acrylayte d'éthyle, 50 ml NaOH 1N et 50 ml THF
est agitée à tempêrature ambiante pendant 50 h. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par de l'éther, acidifiée par HC1 concentré, puis extra i e par CH2C12. La phase organique est séchée- par MgSOa_, filtrée puis évaporée à sec . On isole 4 , 4 g d' un sol ide crème ( rdt -99 %) .
2~ , RMN 1H (400 MHz ; CDC13) . 6,75 ppm (dd ; J = 15,7 et 6,7 Hz ; 1H ; H3) ; 5,68 ppm (dd ; J = 15,7 et 0,7 Hz ; 1H ;
H2) ; 2,12 ppm (m ; 1H; H1') ; 1,75-1,58 ppm (m ; 5H ; H
ëquatoriaux) ; 1,32-1,04 ppm (m ; SH ; H axiaux).
Stade 3 Chlorure de 3-cyclohexyl-acryol Une solution cvnterant 1 g d'acide 3-cyclohexyl-acrylique (6,5 mmoles) et 2,83 g SOC12 (4,63 g ; 39 mmoles ; 6 éq) est chauffée à 7S°C pendant 4 h. Le résidu est repris par du toluène puis évaporé à sec. On obtient 1,1 g d'une huile brune (rdt = 98 %).
RMN 1H (400 MHz ; CDC13) . 6,76 ppm (dd ; J = 15,7 et 6,8 Hz ; 1H ; H3) ; 5,70 ppm (dd ; J = 15,7 et 1,3 Hz ; 1H ;
H2) ; 2,15 ppm (m ; 1H ; H1') ; 1,80-1,58 ppm (m ; 5H ; H
équatoriaux) ; 1,32-1,03 ppm (m ; 5H ; H axiaux).
Stade 4 t0 (RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, 1Ib-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzola]qu.inolizinyl)méthyl]-3-cyclohexylacrylamide Addition goutte à goutte de 320 mg de chlorure d'acide (1,8 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 380 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1, (1,5 mmoles) dans 15 ml THF. La réaction est maintenue à tempêrature ambiante pendant 48 h. Le mélange réactionnel est alors évaporê â
sec et le résidu est repris par CH2C12 puis lavé par NaOH
1N. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C12/MeOH/NH40H 98/1,7/0,3). On isole 184 mg de solide brun (rdt = 31 %).
2~ ' Rf (CH2C12/MeOH/NH40H 90/9/1) - 0,47 t°f (oxalate ) . 140°C
RM.N 1H (400 MHz ; CDC13) (base) . 7, 11 ppm (d ; J = 8, 6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,81 ppm (dd ; J = 15,4 et 6,7 Hz ; 1H ;
cyclohex-CH C) ; 6,72 ppm (dd ; J - 8,5 et 2,6 Hz ;
1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J - 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 5,71 ppm (dd ; J = 15, 4 et 1, 0 Hz ; 1H ; -CH = ÇH-CO) ; 5, 65 ppm (m ; 1H ; NH) ; 3, 77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3, 29 ppm (m ; 2~i ; CH2N) ; 3, 23-3, 10 ppm (m ; 2H ; H7a, Hllb) ;
3, 07 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 3, O1 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2, 70 ppm (;~ ; 1H ; Hla) ; 2, 54 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2, 41-2, 30 ppm (~~ ; 2H ; H4b et H6b) ; 2, 10 ppm (~; ; l:? ; CH

5.~
cyclohexyl) ; 1,94-1,70 ppm (m ; 6H ; H2 et cyclohexyl équatoriaux) ; 1,65 ppm (m ; 1H, H3a) ; 1,48 ppm (m ;
1H ; H3b) ; 1,35-1,08 ppm (m ; 6H ; Hla, cyclohexyl H
axiaux) .
Analyse élëmentaire .
Thêorique . C (66,08), H (7,68), N (5,93) ;
Expérimental . C (65,70), H (7,26), N (5,67) Exemple 96 (RS) , (SR) -N- (2- (I, 3, 4, 6, 7, Ilb-hexahydro-2H-benzolaJquinolizinyl)méthylJ-cinnamamide Stade 1 chlorhydrate de Ia 3,4-dihydroisoquinoléine Dans un ballon de 11 sont introduits 20m1 (150mmol) de 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoléine dissout dans 350m1 de CH2C12, et 29.5 g (l,leq) de NBS. Le mêlange réactionnel est agité 4h à température ambiante puis toute la nuit après addition de 100m1 de NaOH concentrée. La phase organique est récupérée après décantation, lavée à l'eau puis extraite par HC1 1N. La phase aqueuse est basifiée avec NH40H concentrée puis extraite par CH2C12. La nouvelle phase organique est alors lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgS04, fiîtrée puis évaporée à sec. On récupère une huile brune . m=16.58 .
Le sel se présente sous la forme d'un solide jaune, il est obtenu par addition de 44.6m1 d'uni solution HC1/it?rOH à 3,1M. Le rendement global est de 73,4%.
RMNli: (400MHz, DMSOd6) . 13,99ppm (s, 1H, NH) ; 9,23ppm (s, 1H, H1) ; 7,92ppm (m, 1H, H3) ; 7,79ppm (m, 1H, H5) ;
7,52ppm (m, 2H, H6, H7) ; 3,94ppm (t, J=BHz, 2H, H3) ;
3,15ppm (t, J=BHz, 2H, H4).

Stade 2 3,3,ç,6,7,I1b-hexahydro-2H-benzo[aJquino3izine-2-one 5 Dans un ballon, lOg (60mmo1) du chlorhydrate du stade 1 prëcédent et 15 ml (3eq) de méthylvinylcétone sont chauffés à 60°C pendant 4h. Après addition d'acétone, un solide marron est rêcupéré par filtration. Le solide est repris par CH2C12 puis extrait par HCI 1N. Après 10 basification, la phase aqueuse est extraite par CH2C12.
La phase organique est filtrêe séchée sur MgS04 puis évaporée à sec. On obtient 9,52 g d'un solide marron. Le rendement est de 67%.
15 RMN1H (400MHz, CDC13) . 7,17ppm (m, 3H, H aromatiques) ;
7,08ppm (m, 1H, H aromatique) ; 3,58ppm (dd, J=l2Hz et 2,4Hz, 1H, Hlib) ; 3,28ppm (m, 1H, H4eq) ; 3,16ppm (m, 2H, H7ax et H6eq) ; 2,95ppm (dm, J=14,4Hz, 1H, Hleq) ;
2,83ppm (m, 1H, H7eq) ; 2,74-2,62ppm (m, 3H, H3eq, H4ax 20 et H6ax) ; 2,52-2,42ppm (m, 2H, Hlax et H3ax).
Stade 3 (RS) , (SR) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-2H-benzo [aJ quinolizine-25 2-carbonitrile Dans un ballon de 500m1, on introduit à 0°C 8,52g (42,3mmo1) de la cétone du stade 2 précêdent, 150m1 de DME, 8,268 (leq) de TosMIC et 2,5m1 (leq) d'éthanol. Le 30 mélange réactionnel est agité pendant 30min ; 9,5g (2eq) de tBuOK sont additionnés et l'agitation se poursuit 30 min supplémentaires à 0°C. Après retour à température ambiante, le mêlange rzactionnel est chauffé à 90°C
pendar:t 4h, filtré puis évaporé à sec. Une 35 chromatographie éclair (éther de pétrole /acëtate d'éthyle . 8/2) permet àe séparer les deux isomères.
Trois fractions sont rêcupérées . lere fraction, P
diast_~~oisomère h, 3,2g de solide jaune ta=36~) ; 2em fraction, 0,738 de mélange des diastéréoisomères A et B
(R=8,1%) ; 3ème fraction, diastéréoisomère B, 1,178 de solide jaune (R=13%).
RMN1H (400MHz, CDC13) .
diastéréoisomère A . (RR),(SS)-7,20-7,09ppm (m, 4H, H
aromatiques) ; 3,18ppm (d, J=10,4Hz, 1H, Hllb) ;
3,06ppm(m, 1H, H7ax) ; 3,03ppm(dm, J=l2Hz, 1H, H4eq) ;
2,94ppm (m, 1H, H6eq) ; 2,74-2,63ppm (m, 3H, Hlax, H2, to H7eq) ; 2,55ppm ( dt, J=11,6Hz, J=3,6Hz, 1H, H6ax) ;
2,34ppm (dt, J=l2Hz, J=2Hz, 1H, H4ax) ; 2,08-1,92ppm (m, 2H, H3ax et H3eq) ; 1,74ppm (q, J=12,4Hz,lH, Hleq).
diastéréoisomère B . (RR),(SS)-7,19-7,09ppm (m, 4H, H
aromatiques) ; 3,58ppm (d, J=11,2Hz, 1H, Hllb) ; 3,18-3,07ppm (m, 2H, H7ax et H2) ; 2,98-2,94ppm (m, 2H, H6eq et H6ax) ; 2,76-2,60ppm (m, 3H, Hleq, H4eq et H7ax) ;
2,53ppm (d, J=13,6Hz, 1H, H4ax) ; 2,19ppm (m, 2H, H3ax et H3eq) ; 1, l7ppm. (dt, 1H, Hlax) .
2o Stade 4 2- (1, 3, 4, 6, 7, 13b-hexahydro-2H-benzo (a) quinolizinyl ) mé thy.I ami n e On dissout lg (4,7mmo1) de nitrile diastéréoisomère A
dans 80m1 de mëthanol. On refroidit à 0°C puis on ajoute 5,2g (5eq) de chlorure de nickel. Le borohydrure de sodium (8eq) est lentement additionné. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant lh puis à température 3o ambiante pendant 30min. Le solvant est évaporé . Les sels de nickel sont mis en suspension, avec NaOH 1N et l'amine est extraite par CH2C12 . Les complexes de nickel sont éliminés par filtration sur célite. Apr~S plusieurs lavages successifs au CH2C12, le filtrat est évaporé à
sec. On obtient une huile brune de masse 0,9g, avec un rendement de 86%.

WO 99!21856 PCTIFR98/02281 RMN1H (400MHz, DMSOd6) . 7, 26ppm (m, 1H, H aromatique) ;
7,14-7,05ppm (massif, 3H, H aromatiques) ; 3,30ppm (s large, 1H, NH2) ; 3,03ppm (d, J=10,8Hz, 1H, Hllb) ; 2,95-2,88ppm (massif, 2H, H7ax et H4eq) ; 2,66-2,34ppm (massif, 6H, ÇH2NH2, H7eq, H6eq, H4ax et Hleq) ; 2,22ppm (m, 1H, H6ax) ; 1,68ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; 1,46ppm (m, 1H, H2) ; 1,17ppm (m, 1H, H3ax) ; 0,88ppm (q, J=l2Hz, 1H, Hlax).
IO Stade 5 (RS) , (SR) -N- [2- (I, 3, 4, 6, 7, IIb-hexahydro-2X-benzo [a) quinolizinyl)mêthylJ-cinnamamide On introduit dans un ballon de 100m1, 450mg (2mmo1) de l'aminométhyle obtenue au stade 4 précédent, l5ml de THF
et 0,4m1 (2,5eq) de pyridine. On additionne goutte à
goutte 416mg (l,2eq) de chlorure de cinnamoyle dissout dans lOml de THF. Le mélange rëactionnel est agitê à
température ambiante pendant la nuit. Le solvant est évaporé, on récupère un solide marron. Après extraction CH2C12/ NaOH 1N et purification par chromatographie ëclair (éluant: CH2C12/MeOH/NH40H: 98/1,7/0,3), on obtient 279mg d'un solide orange (R= 39%). A cette base dissoute dans un minimum de MeOH, est additionné 4lmg (leq) d'acide oxalique dissout dans un minimum d'acétone. Ceci permet de former le sel d'oxalate du composé du titre, solide jaune dont le point de fusion est de 188°C.
RMN1H (400MHz, CDC13) de la base . 7, 64ppm (d, J=15, 6HZ, 1H, Ph-ÇH=CH), 7,50ppm (d, J=6Hz, 2H, H orthocinnamique), 7,34ppm (m, 3H, H meta et H paracinnamique); 7,21-7,O8ppm (massif, 4H, HB, H9, H10, H11); 6,40ppm (d, J=15,6Hz, 1H, CH=ÇHCO); 5,79ppm(s large, 1H, NH) ; 3,37ppm (m, 2H, ÇH2NH); 3,18ppm (d, J=l2Hz, 1H, Hllb) ; 3,16ppm (m, 1H, H7ax) ; 3, Olppm (d, J=11, 6Hz, 1H, H4eq) ; 2, 97pm (m, 1H, H6eq); 2,71ppm (d, J=l6Hz, 1H, H7eq); 2,53ppm (dt, J=11,5 et 3, 6Hz, 1::, H6ax) ; 2, 41-2, 33pp~~ (r~, 2 , H4ax et Hleq) ;
*rB

SR
1,92ppm (m, IH, H2); 1,80ppm (d, J=12,4Hz, 1H, H3eq);
1,47ppm (dq, J=12,4 et 4Hz, 1H, H3ax); 1,22ppm (q, J=l2Hz, 1H, Hlax).
Rf (CH2CL2/MeOH/NH4C1 90/9/1)=0,49 Analyse élémentaire .
Théorique . C (68,79), H (6,47), N (6,42) ;
Expérimental . C (69,24), H (6,42), N (6,39) Exemple 97 (RS) , (SR) -N- ¿2- (3, 3, 4, 6, 7, .Ilb-hexahydro-2H-benzo ja) quinolizinyl)méthyl)-N'-mêthy3thiourée A une solution de 450mg (2mmo1) de l'amine obtenue au stade 4 de l' exemple 96 dissout dans 25m1 de CH2C12, on introduit goutte à goutte 183mg (l,2eq) d'isothiocyanate de méthyle dissout dans 20m1 de CH2C12. L'agitation est maintenue à température ambiante toute la nuit. Une huile 2o brune est obtenue après évaporation du solvant. Celle-ci est purifiée sur colonne de silice (éluant:
CH2C12/MeOH/NH40H: 97/2,5/0,5).
Rf (CH2C12/MeOH/NH4CH 90/9/1) - 0,37 t°f (oxalate) . 194°C
RMN1H (400MHz, CDC13) . 7,26-7,09ppm (massif, 4H, H
aromatiques); 4,74ppm {s large, 2H, NH); 3,42ppm (m, 2H, ÇH2NH); 3,17ppm (d, J=l2Hz, 1H, Hllb) ; 3,15ppm (m, 1H , H7ax) ; 3,03ppm (s, 3H, CH3N) ; 3,12-2,96ppm (m, 2H, H6eq, H4eq); 2,71ppm (d, J=l6Hz, 1:~, H7eq) ; 2,53ppm (dt, J=11,6 et 3,6Hz m, 1H, H6ax); 2,40-2,33ppm (massif, 2H, H4ax et Hlax); 1,98ppm (m, 1H, H2); 1,80ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq); 1,45ppm (dq, J=12,4 et 4Hz , 1H, H3ax);
1,18ppm {q, J=l2Hz 1H, Hlax).

Analyse élémentaire .
Théorique . C (56,97), H (6,64), N (11,07) ;
Expérimental . C (56,90), H (6,84), N (10,40) Exemple 98 (RS) , (SR) -N- (2- (3, 3, 4, 6, 7, ZIb-hexahydro-9-fluoro-2H-benzola)quinoliziny3)méthyl)-cinnamamide Stade 1 6-f3uoro-3,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine.
On introduit 9m1 (69mmo1) de 3-fluorophényléthylamine, 90m1 d'HC1 concentré et 41m1 de formaldéhyde. Le mélange réactionnel est chauffé â 100°C pendant 6h puis jeté dans l'eau. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther, basifiée avec NaOH concentrée et extraite par CH2C12.La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgS04, filtrée puis évaporêe à sec. On obtient le N,N'-bis-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinoléine)méthylène sous forme de pâte jaune.
On hydrolyse cet aminal . dans-HC1 1N pendant 4h à 75°C.
La phase aqueuse est neutralisée par NaOH puis extraite dans CH2C12, Après purification par chromatographie éclair dans un mêlange CH2C12/MeOH/NH40H: 95/4/1, on' récupère 1,8358 du composé du titre sous la forme d'uae huile jaune avec un rendement de 17,5%.
RMN1H (400MHz, DMSOd6) . 7,02ppm (m, 1H, H8) ; 6,90ppm (m, 2H, H5, H7) ; 3,78ppm (s, 2H, H1) ; 2,90ppm '(t, J=S,SHz, 2H, H4) ; 2,67ppm (d, J=5,8Hz, 2H, H3).
RMN13C (100,6MHz, CDC13) . 161,09ppm (d, 1JC_~=243Hz, C6) ; 136,76ppm (t, 3JC-F =7Hz, C4) ; 131,28ppm (C8a) ;
127,âlppm (â, 3JC_g=7,9Hz, C9) ; 115,44ppn (â, 2JC-ç
*rB

=20, 4Hz, C5 ou C7) ; 112, 85ppm (d, 2JC-g =21, 4Hz, C5 ou C7 ) ; 47,70ppm (C1) ; 43,42ppm (C3) ; 29,22ppm (C4).
Stade 2 6-f3uoro-3,4-dihydroisoquinoléine On introduit dans un ballon de 100m1 350mg (2,3mmo1) du composé saturé du stade précédent, 5m1 de CH2C12 et 451mg lo (l,leq) de NBS. On applique le même mode opératoire que celui du composê obtenu à l'exemple 96 stade l, on obtient 230mg d'une huile jaune (R=66,8%).
RMN1H (400MHz, DMSOd6) . 8.32ppm (s, 1H, Hl) ; 7,46ppm 15 (dd, 1H, H8) ; 7, l2ppm (m, 2H, H7, H5) ; 3, 62ppm (t, 2H, H3) ; 2, 70ppm (t, 2H, H4) .
Stade 3 20 9-fluoro-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro (2Hibenzo jaJquinoli2ine-2-one On introduit 2,038 (10,9mmo1) du chlorhydrate du composé
obtenu au stade précédent' et 2,7m1 (3eq) de 25 méthylvinylcétone. On chauffe à 60°C pendant 3h. On obtient 1,398 du sel du composé du titre. Après extraction acide-base, on récupère 1,15g d'une huile brune avec un rendement de 48%.
30 RMN1H (400MHz, CDC13) . 7,03ppm (dd, J=8,6Hz, J=5,6Hz, 1H, H11)' ; 6,87ppm (m, 2H, H8, H10) ; 3,54ppm (d, J=11,5Hz, 1F-I, Hllb) ; 3,28ppm (m, 1H, H4eq) ; 3,14ppm (m, 2H, H7ax et :-i5eq) ; 2, 92ppm (dm, J=14, 4Hz, 1:~, Hleq) ;
2,83ppm (m, 1H, H7eq) ; 2,73-2,61ppm (m, 3H, H3eq, H4ax 35 et Hôax) ; 2,50-2,42ppm (massiL, 2H, Hlax et H3ax).

Stade 4 (RS) , (SR) - 9 -f1 uoro-1, 3 , 4 , 6, 7, 11b-hexahydro (2:~) benzo (a J
quinolizine-2-carbonitrile Le mode opératoire est identique à celui du stade 3 du composê 96. Les quantités engagées sont 1,15 g (5mmo1) de cétone du stade précédent, 20m1 de diméthoxyéther, 1,038 (leq) de tosylméthylisonitrile, 0,3 ml (leq) d'éthanol et 1,18 g de tBuOK. Le rendement global de la réaction après chromatographie éclair dans . un mélange . éther de pétrole/acétate d'éthyle . 5/5, est de 68,4 %. On isole 40,8 % du diastêréoisomère A et 23,3 % du diastéréoisomère B.
IS
RMN1H (400MHz, CDC13) .
diastéréoisomère A . (RS),(SR)-7,lOppm (dd, JmF=5,6Hz et JoH=8,6Hz, 1H, H11) ; 6,87ppm (ddd, Jog=8,5Hz, J~=2,5Hz, 1H, H8) ; 6,80ppm (dd, Jog=9,3Hz, J~=2,5Hz, 1H, H10) ;
3,13ppm (d, J=10,8Hz, 1H Hllb) ; 3,lOppm(m, 1H, H7ax) ;
3,02ppm(dm, J=l2Hz, 1H, H4eq); 2,94ppm (m, 1H, H6eq) ;
2,74-2,65ppm (m, 2H, H2, H6ax) ; 2,61ppm (dm, J=12,8Hz, 1H, H7eq) ; 2,51ppm (m, 1H, Hleq) ; 2,34ppm (td, J=l2Hz, J=2,8Hz, 1H, H4ax) ; 2,07ppm {m, 1H, H3eq) ; 1,99ppm (m, 1H, H3ax) ; 1,72ppm (q, J=11,6Hz, 1H, Hlax).
diastéréoisomère B . (RR),(SS)-7,lOppm (dd, Jmg=5,6Hz, JoH=8,6Hz, 1H, Hïl) ; 6,88ppm (ddd, Jog=8,4Hz, JoH=8,6Hz, J~=2, 5Hz, 1H, H8) ; 6, BOppm (dd, Jog=9, 3, J~.r= 2, 5Hz, 1H, H10) ; 3,53ppm (d, J=11,2Hz, 1H, Hllb) ; 3,18-3,07ppm (m, 2H, H7ax et H2) ; 2,98-2,94ppm (m, 2H, H6eq et H6ax) ; 2,76-2,60ppm (m, 3H, Hleq, H4eq et H7ax) ;
2,49ppm (d, J=13,2Hz, 1H, H4ax) ; 1,98ppm (m, 2:I, H3ax et H3eq) ; 1,70ppm (ddd, 1H, Hlax).

Stade 5 (RS) , (SR) -2- (9-fluoro-1, 3, 4, 6, 7, lIb-hexahydro (2H)benzo fa)quinolizinyl)méthylamine Le mode opératoire est identique à celui du stade 4 de l'exemple 96. Les quantitês engagées sont 494mg (2,7 mmol) du nitrite A du stade prêcédent, 3,168 (5eq) de chlorure de nickel, 649mg (8eq) de NaBH4, 40m1 de IO méthanol. On obtient une huile brune avec un rendement de 97,8°x. L'amine est directement engagée dans l'étape suivante.
Stade 6 (RS) , (SR) -N- (2- (9-fluoro-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-2H-benzo(aJquinolizinyl)méthyl]-cinnamamide Le mode opératoire est identique à celui du stade 5 de z0 l'exemple 96. Les quantités engagées sont 498mg (5mmol, leq) de l'amine du stade précédent, 15m1 de THF, 0,4m1 (2,5eq) de pyridine, 425mg (l,2eq1 de chlorure de cinnamoyle. Une purification sur colonne de silice permet de rëcupérer 304mg du composé du titre.
Rf (CH2C12/MeCH/NH4CH 95/5/0,5) - 0,43 t°f (oxalate) - 164°C
RMN1H (400MHz, CDC13) . 7,65ppm (d, J=15,6Hz, 1H, Ph-3G ÇH=CH) ; 7,50ppm (dd, J=7,7 et 2,7Hz, 2H, Horthocinnamique) ; 7,36ppm (m, 3H, Hméta et Hparacinnamique) ; 7,15ppm (dd, JmF=5,7Hz, ~oH=8,6Hz 1H, H11) ; 6,83ppm (dt, JoF=8,5Hz, JmH=2,6Hz, 1H, H10) ;
6,76ppm dd, JoF=9,4Hz, J~=2,3Hz, 1H, H8) ; 6,41ppm (d, J=15,6Hz, 1H, CH=ÇHCO) ; 5,83ppm(s large, 1H, NH) , 3,36ppm (m, 2H, CH2NH) ; 3,llppm (â, J=11,6Hz, 1H, H? lb) ; 3 , l Oppm (m, 1:~, H7ax) ; 3 , 03ppm ( m, J=11 , 6Hz, 1H r.4eq) ; 2, 96pm (r~, 1H, H6eq) ; 2, 69gpm (d, J=16, BHz, *rB

1H, H7eq) ; 2, 50pm (dt, J=11, 6et 4 Hz, 1H, H6ax) ; 2, 37-2,31ppm (m, 2H, H4ax, Hleq) ; 1,91ppm (m, 1H, H2) ;
1,80ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; 1,45ppm (ddd, J=12,4 et 4Hz, 1H, H3ax) ; 1,18ppm (q, J=14,2Hz, 1H, Hlax).
Analyse élémentaire .
Théorique . C (66,07}, H (5,99), N (6,16) ;
Expêrimental . C (65,72) H (6,02), N (6,13)

Claims

REVENDICATIONS

1 - Un composé de formule I :
dans laquelle notamment :
R1 représente un groupe alkyl de C1-4, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-4, ramifié, linéaire ou cyclique, un atome d'halogène comme F ou Cl.

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-6.

R3 représente un atome d'hydrogène ou bien peut constituer un motif (C=X)-NR4R5 et constitue alors une urée ou thiourée comme avec X=oxygène ou soufre.

R4 et R5 peuvent être indépendemment un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl en C1-8 linéaire, ramifié, cyclique, un groupe aryl, aralkyl, aroyl, ces groupes aryl pouvant également être substitués par des groupes alcoxy C1-4, halogène ou nitro ou cyano.

R4 et R5 peuvent être liés par une chaîne carbonée incorporant éventuellement un hétéroatome.

R3 représente un hydrogène ou un groupe acyl ou thioacyl tel que (C=X)-R6, où X représente un atome d'oxygène ou de soufre.
R6 peut représenter un hydrogène ou un groupe alkyl en C1-10 linéaire, ramifié ou cyclique, incorporant ou non un hétéroatome, comme un oxygène ou un soufre à condition qu'il ne soit pas directement lié au groupe c-x, incorporant une double liaison conjuguée ou non avec le carbonyle C = X.
R6 représente également un groupe aromatique ou hétéroaromatique, en particulier un phényl ou naphtyl éventuellement substitués une ou plusieurs fois par un alkyl en C 1-6, alcoxy en C 1-6, hydroxy, halogène, NO2, CF3, CN, COCH3, ou un thiophène, furane, pyrrole, pyridine et leurs dérivés benzofusionnés.
R6 représente un groupe aralkyl, aryloxyalkyl, dont la partie aryl peut être substituée par un halogène, un groupe alcoxy, nitro ou cyano R6 peut comporter plusieurs systèmes cycliques aromatiques, en particulier un 2-indanyl, un fluorényl, un coumarinyl ou un benzopyranyl.
R6 peut représenter également un groupe aralcényl. Le groupe aryl conjugué avec une double liaison peut être phényl, naphtyl, polyaromatique, en particulier biphényl ou fluorényl, hétéroaromatique et ses dérivés benzofusionnés.
Ce groupe aryl peut être éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des alkyls en C1-8, hydroxy, alcoxy C1-8, halogènes, NO2, CF3, CN, OCF3, OCH2O, ou former un système bicyclique avec un cycle saturé ou non possédant ou pas un hétéroatome O, N ou S formant ainsi un indole, benzofurane ou benzothiophène. Le groupe alcényl peut être éventuellement substitué par des halogènes, CN, alkyl, phényl. Le motif (C =
X)-R6 forme ainsi un groupe cinnamoyl.
Le terme aryl représente un noyau phényl, ou naphtyl, le terme aralkyl signifiant un groupe aryl attaché à une chaîne alkyl d'au moins un atome de carbone et pouvant être linéaire, ramifiée ou cyclique.
Le groupe hétéroaromatique pouvant être un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, ainsi que leur dérivés benzofusionnés. Ils forment ainsi une pyridine, un furane, un thiophène, un indole, un benzofurane, un benzothiophène.

2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente, un groupe méthoxy, un méthyl ou un fluor.

3 - Composé selon la revendication 1 et 2, caractérisé en ce que R2 représente un hydrogène, un méthyl ou un éthyle.

4 - Composé selon la revendication 1, 2 et 3 caractérisé en ce que R3 représente un groupe (C = X)NR4R5 et forme ainsi une urée ou une thiourée, X = O ou S.

5 - Composé selon les revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R3 forme un groupe (C = X) R6 et R6 représente un groupe alkyl ou aryl.

6 - Composé selon les revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R3 forme un groupe (C = X) R6 et R6 représente un groupe aralcényl. Le groupe (C = X)R6 et choisi parmi les groupes cinnamoyl ou thiocinnamoyl substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs alcoxy C1-4,méthylénédioxy, alkylC1-6, OH, halogène : comme F, Cl.

7 - Composé selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-propanamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cyclohexylcarboxamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-isobutanamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-phényl (.alpha.,.alpha.-cyclopropyl) acétamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-phénylacétamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-9'H-fluorényl-9'-carboxamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-phénylpropanamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-indanecarboxamide.) (RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-chlorophénoxyacétamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2',3',4',5',6'-pentafluorophénoxyacétamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-phénoxyacétamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthoxyacétamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-acétamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thioacétamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-1'-méthoxy-2'-naphtalènecarboxamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-pyridinecaboxamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-thiophènecarboxamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-furanecaboxamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-naphtalènecarboxamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-1'-naphtalènecarboxamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-trifluorométhylbenzamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-méthoxybenzamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-chlorobenzamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-chlorobenzamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-9'-chlorobenzamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-9'-trifluorométhylbenzamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]- benzamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thiobenzamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thio cinnamamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-cyclohexylacrylamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cyclohexenylcarboxamide.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-(2'-furyl)-acrylamidé.
(RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-benzofuranecarboxamide.

(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl)-3-(1'-naphtyl)-acrylamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-(2'-naphtyl)-acrylamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-9'H-fluorényl-9'-méthylènecarboxamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-phénylcinnamamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-coumarinecarboxamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-(2'-thiényl)-3-acrylamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-(3'-thiényl)-3-acrylamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-fluoro-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo [a]quinolizinyl)méthylJ-2',3', 4',5', 6'-pentafluoro-cinnamamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2,3-diphénylacrylamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 9, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2-cyano-3-phénylacrylamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2-méthyl-3-phénylacrylamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2-fluoro-3-phénylacrylamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-méthoxybenzamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-méthoxybenzamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-nitrobenzamide.
(RS), (SR) -N- [2-(1 , 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-trifluorométhyl-cinnamamide.

(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-chlorocinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3',4',5'-triméthoxy-cinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]- cinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-fluorocinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-chloro-6'-fluorocin-namamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2',4',5'-triméthoxycin-namamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3',4'-diméthoxycinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-méthylcinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2',3'-diméthoxycinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2',5'-diméthoxycinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2',4'-diméthoxycinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-méthoxycinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-fluorocinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3',4'-méthylènedioxycin-namamide.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-(2-méthoxyéthyl)-thiourée.
(RS), (SR) -N-[2-(1,3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-ter-octylthiourée.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-tertiobutylthiourée.
(RS), (SR) -N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-cyclohexylméthylthiourée.

(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-butylthiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-2 phényléthylthiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-benzylthiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N', N'-diméthylthiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylthiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-isobutylthiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-cyclohexylthiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-benzoylthiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-(2'-naphtyl)-thiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-(1'-naphtyl)-thiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylthiourée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylurée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylurée.
(RS), (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N', N'-diméthylurée.
(RS), (SR) -N-[2- (1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-méthyl-benzamide.
(RS), (SR) -N-[2- (1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-N-éthyl-N-cinnamamide.
(RS), (SR) -N-[2- (1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-méthyl-cinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N'-phénylurée.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-méthyl,N'-méthylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-formamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-N'-benzoylurée.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 9, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-N', N' diméthylsulfonyluréee.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-2'H-benzopyrane-3'-carboxamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-3,3-diméthylacrylamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-3'phénylpropynamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-4'-nitrocinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]
quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6, 7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N', N'-diméthylthiourée.

8 - Composé selon les revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme diastéréoisomériquement pure et énantiomériquement pure, formant un sel avec les acides minéraux ou organiques comme le chlorhydrate, sulfate, méthanesulfonate, maléate, fuinarate, citrate, succinate, tartrate.

9 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule III:
avec le tosylméthylisonitrile en milieu basique, que l'on sépare les diastéréoisomères, que l'on réduit le nitrile en amine primaire, que l'on fait réagir cette amine soit avec des isocyanates, des isothiocyanates d'alkyl ou d'aryl, des chlorures de carbamoyle ou de thiocarbamoyle, soit avec des chlorures d'acide, aliphatiques, aromatiques ou cinnamiques.

10 - Procédé de préparation d'un composé diastéréisomériquement pur par séparation chromatographique ou par cristallisation des mélanges de diastéréoisomères obtenus au cours de la synthèse selon la revendication 9 dès l'apparition du centre chiral en position 2.

11 - Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur à partir d'un composé obtenu selon la revendication 10, par séparation sur colonne chirale HPLC.

12 - Procédé de préparation du sel d'un composé obtenu selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'on traite le composé
basique par une quantité stoechiométrique de l'agent acide.

13 - A titre de médicament, le composé selon l'une des revendications 1 à 8.

14 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I selon les revendications 1 à 8 et un excipient approprié.

15 - Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destinée au traitement des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, les troubles ischémiques et post ischémiques cérébraux, ainsi que la progression des maladies neurodégénératives.