CA2471903A1

CA2471903A1 - Poudre micronisee pharmaceutique ou nutraceutique a liberation immediate.

Info

Publication number: CA2471903A1
Application number: CA002471903A
Authority: CA
Inventors: Jerome Besse; Laurence Besse
Original assignee: Individual
Current assignee: Besins International Belgique; Galenix Innovations Sas
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2002-12-27
Publication date: 2003-07-10
Also published as: RU2302232C2; US20050118272A1; BR0215380A; MXPA04006181A; IL162671A0; JP2005520799A; RU2004122919A; PL370202A1; WO2003055464A1; EP1458356A1; US20030124191A1; FR2834212B1; HUP0500509A3; FR2834212A1; HUP0500509A2; AU2002364489A1; NO20043172L

Abstract

La présente invention concerne une poudre micronisée pharmaceutique ou nutraceutique à libération immédiate ayant une granulométrie d'au plus 100 ~ m, et comprenant la combinaison d'au moins une substance active, au moins un agent mouillant et au moins un agent diluant.

Description

POUDRE MICRONISEE PHARMACEUTIQUE OU NUTRACEUTIQUE A
LIBERATION IMMEDIATE
La présente invention concerne une poudre micronisée pharmaceutique s ou nutraceutique à libération immédiate, pour application mucosale, en particulier buccale.
L'utilisation d'une poudre micronisée selon l'invention, pour préparer une composition pharmaceutique ou nutraceutique, permet une libération rapide (ou « flash ») de la substance active lorsque la composition la comprenant est io administrée par voie mucosale, en particulier buccale.
Des formes galéniques permettant une libération rapide d'une substance active sont déjà connues.. II s'agit de comprimés de type « lyoc » ou à
délitement rapide dans la bouche comme par exemple la technologie Zydis~
(Scherer)~), ou encore des systèmes de type films présentés sous forme .de ~s « wafer », c'est-à-dire des films pour application buccale permettant une dissolution plus ou moins rapide des substances actives.
Cependant, ces deux formes galéniques présentent plusieurs inconvénients. Les comprimés souffrent d'une friabilité importante, ce qui rend délicate leur manipulation et par ailleurs leur temps de délitement est très Zo souvent supérieur à 10 secondes. Les films sont difficiles à appliquer du fait de leur très faible épaisseur. En outre, les deux formes galéniques souffrent d'un inconvénient majeur en ce qu'elles ,ne permettent qu'une charge relativement faible en substance active, des excipients divers et variés étant nécessaires à
leur intégrité structurelle.-zs Les Sociétés Demanderesses ont donc cherché à développer une forme galénique pouvant pallier aux inconvérüents rencontrés par les formulations antérieures.
Elles ont ainsi réussi à mettre au point une poudre dont l'utilisation dans une composition pharmaceutique ou nutraceutique permet une libération rapide ~o et immédiate de la substance active seule ou en association, lorsque ladite composition est administrée par voie buccale.
Au sens de la présente invention, on entend par « libération rapide et immédiate » une libération de la totalité de la ou les substances actives en moins de 30 secondes, de préférence moins de 15, et plus préférentiellement ~s encore en moins de 10 secondes.

2 La poudre selon l'invention, contrairement aux comprimés et films de l'art antérieur, n'est délicate ni dans sa manipulation ni dans son application.
Elle permet en outre une charge importante en substance active En effet la charge en substances actives par unité de prises peut être largement supérieure aux s 20 mg imposés notamment par la technologie des films de type « WAFER » ou équivalent.
La poudre selon la présente invention présente donc de nombreux avantages par rapport aux formes galéniques connues dans l'art antérieur.
Ainsi, la présente invention concerne une poudre micronisée to pharmaceutique ou nutraceutique à libération immédiate ayant une granulométrie d'au plus 100 pm, et comprenant la combinaison d'au moins une substance active, au moins un agént mouillant et au moins un agent diluant.
De préférence, la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention comprend, par rapport au poids total de la composition, de 0,001 % à 99% en ~s poids de substances) active(s), de 1% à 60% en poids d'agent(s) mouillants) et de 0,1% à 99% d'agent(s) diluant(s). L'homme du métier adapte les proportions des différents constituants de la poudre micronisée à libération immédiate, selon des techniques conventionnelles de préparation de formulations galéniques comme par exemple celles décrites dans (i) J. Control 2o Release, 1999, Vol. 61 : 175-183, (ü) J. Pharm., 2000, 171-277, (iii) J.
Control Release, 2001, Vol. 77 : 1-6 ou encore (iv) J. Pharm. Pharmacol., 1996, Vol.
48: 255, afin que la poudre possède les caractéristiques physiques, mécaniques et chimiques définies dans la présente description, notamment les caractéristiques de granulométrie, de cinétique de libération de la ou des 2s substances actives ou encore d'humidité résiduelle.
Par substance active, on entend selon l'invention toute substance ayant une activité mesurable de nature thérapeutique ou nutraceutique envers l'organisme, homme ou animal, sur lequel cette substance active est appliquée ou administrée.
Par agent mouillant, on entend selon l'invention un agent accélérant la solubilisation et/ou la dissolution de la ou des substances actives et des autrés excipients contenus dans la poudre micronisée. En particulier, un agent mouillant selon l'invention se caractérise en ce qu'il permet un haut indice de mouillabilité de ladite poudre micronisée, comme cela peut être visualisé par ~s mesure de l'angle de contact (a) à l'aide d'un goniomètre, qui est faible et de

3 préférence compris entre 0 et 90°, préférentiellement entre 0 et 60° et plus préférentiellement entre 0 et 45°
Par agent diluant, on entend selon l'invention un agent utilisé pour compléter la composition de la poudre micronisée contenant la ou les s substances actives, jusqu'à obtention d'un volume total prédéterminé
contenant une quantité choisie de la ou des substances) active(s), le volume de la ou des substances actives elles-mêmes, selon la nature de ces substances actives, étant en général insuffisant pour la réalisation d'une poudre micronisée finale dont le volume désiré comprend la quantité adaptée de ladite ou desdites to substances actives.
Selon l'invention, on a montré qu'une poudre micronisée ayant la combinaison des caractéristiques ci-dessus et possédant une granulométrie d'au plus 100 pm, du fait d'une grande surface active, permettait une excellente biodisponibilité de la ou des substances actives qu'elle contient, pour les sites Is ou récepteurs cellulaires cibles visés sur la muqueuse.
Par « granulométrie » d'une poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention, on entend la taille moyenne des grains qui la constituent.
La taille moyenne des grains peut être mesurée par toute technique conventionnelle connue en soi. Notamment, l'homme du métier peut avoir 2o recours à une mesure de la granulométrie à laser du type Beckman Coulterfl ou MalvernO, comme cela est décrit dans les exemples.
Le demandeur a observé que la distribution de taille des grains de la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention suit une courbe de Gauss étroite, la valeur de granulométrie correspondant en conséquence à la 2s taille réelle de la majorité des grains contenue dans ladite poudre.
La poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention possède avantageusement une humidité résiduelle comprise entre 0,01 % et 15%, et de préférence entre 0,1% et 5%, comme mesuré avec un analyseur d'humidité de type Sartorius~ MA 30 commercialisé par la société Sartorius et utilisé selon les recommandations du fabricant, comme cela est illustré dans les exemples.
La faible humidité résiduelle de la poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention permet d'éviter, ou à tout le moins de réduire fortement, la formation d'agrégats entre les grains contenus dans ladite poudre. En effet, la formation d'agrégats est de nature à affecter la valeur de surface active de la 3s poudre en contact avec les muqueuses, lors de son application, et en

4 PCT/FR02/04575 conséquence la valeur de biodisponibilité de la ou des substances actives pour les sites ou récepteurs cibles dans les muqueuses.
On a aussi montré selon l'invention que, dans certaines limites, plus la granulométrie de la poudre micronisée est petite, plus on accroît la s biodisponibilité de la ou des substances actives vis-à-vis des sites cibles visés et plus on réduit la durée nécessaire à la libération totale de la ou des substances actives vers les sites ou récepteurs cibles sur la muqueuse.
Ainsi, préférentiellement, la poudre micronisée selon l'invention possède une granulométrie d'au plus 50 pm, et de manière tout à fait préférée d'au plus ~0 10 pm.
A l'exemple 1, on illustre une poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention possédant une granulométrie de moins de 3 Nm.
On a aussi montré selon l'invention qu'avec une poudre micronisée ayant une granulométrie inférieure à 0,01 Nm, la capacité de libération immédiate de ts la ou des substances active était altérée, notamment du fait d'une agglomération en amas des grains de la poudre, entre eux. Ainsi, avec une poudre micronisée de granulométrie trop fine, on réduit la biodisponilité de la ou des substances actives pour les sites cibles sur les muqueuses, du fait de la rétention de la ou des substances actives au sein de la poudre, au coeur des 2o agglomérats de grains qui se forment. En d'autres termes, contrairement à
ce qui pouvait être attendu, une réduction trop grande de la granulométrie de la poudre micronisée, en deçà de 0,01 pm, a pour effet de réduire la surface active de ladite poudre en contact avec les muqueuses, par rapport à une poudre micronisée de granulométrie plus grande, par exemple de 1 pm ou 5 2s Nm.
Selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre micronisée à
libération immédiate selon l'invention, ladite poudre présente une granulométrie comprise entre 0,01 pm et 100 pm, avantageusement entre 0,1 Nm et 100 Nm, préférentiellement encore entre 1 pm et 50 Nm et de manière tout à fait préférée 3o entre 1 pm et 20 pm.
La poudre micronisée à libération immédiate de l'invention possède une cinétique de dissolution dans un milieu aqueux de moins de trente secondes, et le plus souvent de moins de dix secondes, que ce soit dans des tampons ayant un pH allant de 5 à 9, ou que ce soit dans une solution aqueuse de salive ~s artificielle.

s Ainsi, selon une caractéristique avantageuse de la poudre micronisée à
libération immédiate de l'invention, ladite poudre permet la libération de la totalité de la ou des substances actives en moins de 30 secondes, avantageusement en moins de 15 secondes, et de manière tout à fait préférée s en moins de 10 secondes.
La poudre micronisée à libération immédiate de l'invention est spécifiquement adaptée à la libération rapide d'une substance active, ou d'une combinaison de substances actives, in situ, au niveau des muqueuses, en particulier des muqueuses buccales.
to Selon un mode de réalisation préféré de la poudre micronisée à
libération immédiate, la ou les substances) actives) elle(s)-mêmes) est (sont) sous forme micronisée.
Ainsi, selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre micronisée selon l'invention, les substances actives sont micronisées avec les autres is ingrédients. Ceci accroît encore la capacité de la poudre à libérer rapidement, et de manière homogène, la ou les substances actives, du fait d'une augmentation de la surface de contact de celles-ci avec la muqueuse. Par ailleurs, plusieurs systèmes de conditionnement de la poudre sont particulièrement bien adaptés tel que la pulvérisation de produits micronisés ou 20 l'utilisation de sachets-doses ou capsules thermoformées muni d'un opercule pelable.
Les substances actives de la poudre utilisée selon l'invention peuvent être sélectionnées parmi celles classiquement utilisées dans les familles pharmaco-thérapeutiques suivantes : allergologie, anesthésie/réanimation, 2s cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro-entérohépatologie, gynécologie et obstétrique, immunologie et médicament de transplantation, infectiologie et parasitologie, métabolisme diabète et nutrition, neurologie/psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie, ~o rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques / antipyrétique et antispasmodiques, anti-inflammatoires, les produits de contraste utilisés en radiologie, les hémostatiques, et les produits de traitement du sang et dérivés.
Avantageusement, les substances actives peuvent être sélectionnées ~s dans le groupe constitué par les substances actives passant la barrière mucosale et atteignant la circulation systémique, telles que les exemples non limitatifs cités ci-après : l'acétate de cyprotérone, l'acétate de norethistérone, la progestérone, le 3-kéto-désogestrel, le norgestimate, le lévonorgestrel, le désogestrel, le gestodène, les estrogènes naturels tels que l'estradiol ou ses dérivés, les estrogènes synthétiques tels que l'éthinylestradiol, la 0-4-s androstènedione, la testostérone, la dihydrotestostérone ou androstanolone, la DHEA, la trinitrine, le fentanyl, la nitroglycérine, la nicotine (nicotine S(-)), la scopolamine, la clonidine, l'isosorbide dinitrate, l'alclométasone dipropionate, le phloroglucinol, la molsidomine, ainsi que leurs associations.
Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives lo passant la barrière mucosale et ayant une action localisée telles que l'acétazolamide, l'acyclovir, l'adapalène, l'alclométhasone dipropionate, l'amcinonide, l'améleine, le bamethan sulfate + escine, la bétaméthasone valérate, la bétaméthasone dipropionate, le bufexamac, la caféine, le calcipotriol monohydrate, le cetrimonium bromure, le clobétasol propionate, le ~s crilanomère, la désonide, le dexpanthénol, le diclofénac, le diflucortolone, la valérate, le difluprednate, la diphénydramine chlorhydrate, l'econazole nitrate, l'erythromicine, le flumétasone pivalate, le fluocinolone acétonide, . la fluocinodine, le fluocortolone, le fluocortolone hexanoate, le fluocortolone pivalate, l'hydrocortisone, l'hydrocortisone acétate, l'ibacitabine, l'ibuprofène, 20 l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofène, la lidocaine, la métronidazole, le miconazole nitrate, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le peroxyde benzoyle, la piroxam, la povidone iodé, la promestriène, la pyrazonibutasone, la roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamconolone, le tazarotène, le trétinoïne et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le vidarabine monophosphate ainsi que leurs 2s associations.
Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives suivantes : l'agoniste ~i-3 adrénergique, l'hormone de croissance, l'oxybutinine, la buprenorphine, le pergolide, le nestorone, le 7a-méthyl-19-nortestérone, la mécamylamine, le salbutamol, le clenbutérol, la sélégiline, la buspirone, la 3o kétotifen, la lidocaïne, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline, l'interféron a, les prostaglandines, l'acide 5 aminolévulinique, la benzodiazepine alprozolam, le diclofenac, lé fenoprofen, le flubiprofen, le kétoprofen, la méthylphénidate, la miconazole, le piroxicam, la bruprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine, la prazosin (antagoniste a adrénergique), l'alprostadil, le tulobutérol (agoniste ~i ~s adrénergique), thinylestradiol + norelgestromi, le kétorolac, la physostigmine, le medindolol (agoniste a adrénergique), la rotigotine (dopamine D2 antagoniste), la thiatolserine ainsi que leurs associations.
Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives suivantes : Esomeprazole, Melagatran (en cas de thrombose), Rosuvastatine, s Ezetimide, Pitavastatine (Hyperlipidemie), Mitiglinide (Diabète de type II), Cilomilast, Viozan (Asthme), Aripipazole (psychiatrie), Omapatrilat (hypertenseur),Orzel (Cancérologie), Caspofongine acétate, Voriconazole (infections), nouveaux Inhibiteurs COX tels que Etoricoxib (inflammation), Valdecoxib (Arthrites) et Parecoxib, Substance P antagoniste (Dépression), to Darifenacine (urologie), Eletriptan (Migraine), Alosetron, Tegaserod, Capravirine (HIV) , Finastéride (inhibiteur de la 5-alpha réductase) ainsi que leurs associations (liste non limitative).
La poudre utilisée selon l'invention peut contenir une ou plusieurs substances actives, en association entre elles.
~s Pour des applications nutraceutiques, la substance active peut être choisie parmi la liste des matières premières autorisées en tant que compléments alimentaires comme par exemple dans le groupe constitué par les vitamines, les sels minéraux, la levure de bière, etc.
L'agent mouillant peut être un agent mouillant conventionnellement 2o désigné comme tel, par exemple dans la Pharmacopée européenne ou encore dans la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP) en vigueurou touts autres agents mouillant de qualité pharmaceutique ou nutraceutique. Un agent mouillant contenu dans une poudre micronisée de l'invention englobe également les agents classés dans la Pharmacopée européenne ou dans la 2s Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP) comme agents tensioactifs. En effet, selon un aspect particulier de la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention, on utilise aussi les agents tensioactifs comme agents mouillants.
De préférence, un agent mouillant est sélectionné dans le groupe constitué par les polyols tels que le sorbitol, ou encore la glycérine, le PEG, ~o l'hexylène glycol, la triacétine, les huiles végétales hydrogénées telle que l'huile de ricin hydrogénée, les copolymères du polyoxy(éthylène)polyoxy(propylène) tel que le Lutrol~ F68, les polyoxyéthylène alkyl éthers tel que le Cremophor0, ainsi que leurs mélanges (liste non limitative).
De préférence, l'agent diluant est sélectionné dans le groupe constitué
~s par le carbonate ou bicarbonate de calcium, sodium, le sucrose, le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactose, le maltotol, le glucose, la poudre de cellulose ou cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les excipients de dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol, ainsi que leurs mélanges (liste non limitative).
s Préférentiellement, la poudre micronisée selon l'invention comprend aussi au moins un agent anti-statique.
On a en effet montré selon l'invention que l'ajout d'au moins un agent anti-statique permettait d'accroître de manière significative la capacité de la poudre micronisée selon l'invention à libérer rapidement la totalité de la ou des ~o substances actives que ladite poudre contient. L'ajout d'au moins un agent anti-statique permet d'éviter, ou à tout le moins de réduire fortement, la formation d'agrégats de poudre qui sont dus à la faible granulométrie de cette dernière.
Ainsi, l'ajout d'au moins un agent anti-statique permet l'obtention d'une poudre micronisée de faible granulométrie ne comprenant pas d'agrégats entre les ts grains, et dont les grains, bien séparés les uns des autres, permettent l'obtention d'une surface de contact maximale de la poudre avec les muqueuses, lors de son application sur ces dernières, et en conséquence une accessibilité ou biodisponibilité maximale de la ou des substances actives pour les sites ou récepteurs cibles correspondants sur les muqueuses.
2o De préférence, la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention comprend, par rapport au poids total de la composition, de 0,01 % à 10% d'un ou plusieurs agents) anti-statique(s).
De préférence, un agent anti-statique est sélectionné dans le groupe constitué de la silice colloïdale, du silicate de magnésium, du talc, du silicate de 2s calcium et du phosphate de calcium tribasique (liste non limitative).
La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre un liant sélectionné dans le groupe constitué par l'acacia, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose sodique, la cellulose microcristalline, les dextrines, l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose, la gomme guar, ~o l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, la povidone, l'amidon prégélatinisé, ainsi que leurs mélanges (liste non limitative).
La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre, si nécessaire, un promoteur de pénétration, préférentiellement désigné dans la présente description « promoteur d'absorption ». On entend par « promoteur 3s d'absorption», toute molécule favorisant la diffusion d'une substance active à
travers la peau ou de la muqueuse de façon réversible, et tout agent de solubilisation ou agent mouillant favorisant le partage de la substance active entre le véhicule et la couche cornée de l'épiderme ou la muqueuse.
Dans les cas où le promoteur d'absorption est aussi un agent mouillant tel que défini ci-dessus, ledit promoteur d'absorption est ajouté à la composition s de la poudre micronisée qui comprend déjà un agent mouillant.
Le promoteur d'absorption peut étre sélectionné dans le groupe constitué
par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle, les acides gras comme l'acide oléique ; les alcools ou polyols tels que l'éthanol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol ; les composants des huiles to essentielles et dérivés terpéniques (comme l'eugenol, le géraniol, le nérol, l'eucalyptol, le menthol) ; les tensioactifs, de préférence non ioniques, tels que le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras), le polyoxyéthylène alkyl éther, le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin; les hydratants comme la glycérine, l'urée ; des kératolytiques comme les alpha-hydroxyacides (acide lactique, is acide citrique, etc.), le 23-lauryl ether, l'aprotinin, l'atone, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de cétyltriméthylammonium, les cyclodextrines, le dextran sulfate, l'acide laurique, l'acide laurique, la lysophosphatidylcholine, le menthol, le méthoxysalicylate, le méthyloleate, l'acide oléique, la phosphatidylcholine, le polyoxyethylene, le zo polysorbate 80, l'EDTA de sodium, le glycocholate de sodium, le glycodeoxycholate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, le salycilate de sodium, le taurocholate de sodium, le taurodeoxycholate de sodium, les sulfoxides, les alkyl glycosides, ainsi que leur mélange (liste non limitative). Par ailleurs, afin d'améliorer la compliance du patient, on peut éventuellement 2s ajouter à la composition un agent édulcorant et/ou un agent aromatisant L'agent édulcorant peut être sélectionné dans le groupe constitué par l'aspartame, les dextrates, le dextrose, le fructose, le mannitol, le saccharinate de sodium ou de calcium, le sorbitol, le sucralose, le sucrose, ainsi que leurs mélanges (liste non limitative).
L'agent aromatisant peut être sélectionné dans le groupe constitué par les arômes d'origine synthétiques, semi-synthétiques ou naturels. On peut citer par exemple la menthe, la menthe poivrée, le citron, la banane, la fraise, la framboise, la mandarine, l'orange, la vanille, les fruit de la passion, le caramel, ainsi que leurs mélanges.
3s La composition contenant la poudre utilisée selon l'invention est administrée par voie mucosale. Elle peut être appliquée, par exemple, sur la muqueuse buccale, la muqueuse nasale ou la muqueuse vaginale, et également en application sublinguale.
De manière générale, la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention peut être utilisée avec ou dans tout dispositif permettant son s application sur la surface d'une muqueuse.
De façon avantageuse, la composition comprenant la poudre utilisée selon l'invention, se présente sous une forme sèche conditionnée dans un pulvérisateur oudans un sachet-dose à 4 soudures ou dans un sachet-dose à 3 soudures tel que le « stick pack qui est un sachet tubulaire avec une soudure to longitudinale et ûne soudure à chaque extrémité du tube, ou dans une capsule thermoformée muni d'un opercule pelable ou encore dans tout autre conditionnement adapté à l'administration de poudre connu de l'homme du métier. Ces conditionnements permettent la délivrance aisée d'une dose précise de matière active.
is Tous les procédés connus de l'homme du métier peuvent être utilisés dans le cadre de la réalisation de la poudre utilisée selon l'invention.
On peut citer comme exemple de méthode de préparation d'une poudre la granulation, par voie humide ou par voie sèche, suivie d'une micronisation.
Ou selon un autre mode de réalisation, la substance active est 2o micronisée puis mélangée avec les excipients sous forme de poudre, et le mélange ainsi obtenu est granulé, par granulation par voie humide ou par voie sèche, puis micronisé.
Avantageusement, pour préparer une poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention, on mélange (i) la ou les substances actives, (ü) le 2s ou les agents) mouillant(s), (iii) le ou les agents) diluant(s), préférentiellement (iv) le ou les agents) anti-statiques) et éventuellement aussi (v) les autres excipients, tels que le ou les agents) liants) et/ou le ou les promoteurs) d'absorption dans un dispositif du type mélangeur-granulateur-sécheur, jusqu'à
homogénéisation du mélange. Puis, une solution ou suspension de mouillage ~o est incorporée sous agitation afin d'obtenir un granulé humide, qui est ensuite séché afin d'évaporer le solvant de granulation.
La poudre est ensuite micronisée, après calibrage.
Pour la micronisation, on utilise de préférence la méthode conventionnelle à jet d'air, par exemple en utilisant un appareil de micronisation ~s à jet d'air du type ALPINE ou JET MILL, selon les recommandations du fabricant.

ll Les paramètres préférés pour une micronisation sur un appareil microniseur GALETTE Alpine 200AS sont les suivants - Injecteur : 7 à 8 bars ;
- Couronne : 4 à 6 Bars ; et s - Vitesse : 25 kg/h.
Dans un essai particulier réalisé par le demandeur, la poudre avant micronisation avait une taille moyenne de grains (granulométrie)d'environ 160 pm. A près micronisation, la poudre micronisée à libération immédiate obtenue possédait une granulométrie de 2,3 pm.
to La substance active seule ou bien le mélange final d'ingrédients peuvent être micronisés.
L'invention est en outre illustrée, sans pour autant être limitée, la figure et les exemples suivants.
La Figure 1 illustre le profil de distribution de taille des grains de la poudre ~s micronisée à libération immédiate de l'invention préparée à l'Exemple 2, avant et après micronisation.
- En abscisse : Taille des particules, exprimée en pm ;
- En ordonnées : Volume, exprimé en pourcentage.
La Figure 2 illustre lé profil de distribution de taille des grains de la poudre 2o micronisée à libération immédiate de l'invention préparée à l'Exemple 3, avant et après micronisation.
- En abscisse : Taille des particules, exprimée en pm ;
- En ordonnées : Volume, exprimé en pourcentage.
EXEMPLE 1 : POUDRES A UTILISER SELON L'INVENTION
2s On prépare quatre poudres présentant chacune la composition pondérale suivante Tableau 1 Composition Quantit en Phloroglucinol 10 Sorbitol 89 Propylne glycol 1 ~o Tableau 2 Composition Quantit en Testostrone 10 Sorbitol 88 Crmophor RH40 2 s Tableau 3 Composition Quantit en Dihydrotestostrone 5 Xylitol 90 Glycrol 3 Tween 80 2 lo Tableau 4 Composition Quantit en Molsidomine 10 Xylitol 83 Propylne glycol 5 Montanox 80 2 Les différents composants pulvérulents à l'exception de l'agent anti-ls statique sont mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-granulateur-sécheur sous vide ROTOLAB ZANCHETTA~ ou équivalent jusqu'à
homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de mouillage comprenant le ou les composants) liquides) est incorporée sous agitation afin d'obtenir un granulé humide.
2o Ce granulé est ensuite séché dans des conditions adaptées afin d'évaporer le solvant de granulation. Ce granulé est ensuite séché et calibré

puis micronisé à l'aide d'un appareil de micronisation à jet d'air de type ALPINE
ou JETMIL (ou équivalent).
EXEMPLE 2 : POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE SELON L'INVENTION
s On prépare une poudre présentant la composition pondérale suivante Tableau 5 Composition Quantit en Apomorphine 10 Sorbitol 89,01 Propylne glycol 0,90 Silice collodale 0,09 Procédé de fabrication Les différents composants pulvérulents à l'exception de l'agent anti-statique lo sont mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-granulateur sécheur sous vide ROTOLAB ZANCHETTA ou équivalent jusqu'à
homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de mouillage comprenant le ou les composants) liquides) est incorporée sous agitation afin d'obtenir un granulé humide.
ls Ce granulé est ensuite séché dans des conditions adaptées afin d'évaporer le solvant de granulation, calibré, puis micronisé à l'aide d'un appareil de micronisation à jet d'air de type GALETTE ALPINE 200AS ou JETMIL (ou équivalent) Paramètre de micronisation 2o Injecteur : 8Bars, Couronne : 6Bars, Vitesse : 25Kg/h.
Afin de réduire les phénomènes d'agglomération dus à la faible granulométrie de la poudre micronisée, un agent anti-statique (silice colloïdale) préalablement tamisé est ajouté par mélange progressif dans un mélangeur Turbula.
2s Contrôles sur granulé avant micronisation -Granulométrie : réalisée à l'aide d'un granulomètre laser Malvern Mastersizer 2000 équipé d'un vibreur Sirocco 2000 Paramètres : Pression=2bars ; Vibration=80%
3o Résultat : granulométrie moyenne=157,98pm -Aptitude à l'écoulement : selon test Pharmacopée européenne 4.2 ; 2.9.16 Ecoulement masse échantillon=100g, Temps d'écoulement =
s -Volume apparent : selon test Pharmacopée Européenne 4.2 ; 2.9.15 masse échantillon=100g Volume apparent à VO=166 mL
Volume apparent à V10= 156 mL
Volume apparent à V500= 148 mL
lo V10-V500= 6 mL
-Mesure du taux d'humidité relative : réalisé à l'aide d'un analyseur d'humidité
MA 30 Sartorius Paramètres : masse de l'échantillon=2g, Température=75°C, Temps de ls dessiccation=automatique Résultat : Humidité relative= 1,41 Contrôle sur coudre micronisée finale -Granulométrie : réalisée à l'aide d'un granulomètre laser Malvern Mastersizer 2000 équipé d'un vibreur Sirocco 2000 Paramètres : Pression=3bars ; Vibration=70%
Résultat : granulométrie moyenne=2,349pm 2s -Aptitude à l'écoulement : selon test Pharmacopée européenne 4.2 ; 2.9.16 Ecoulement masse échantillon=100g, Temps d'écoulement =
~o -Volume apparent : selon test Pharmacopée européenne 4.2 ; 2.9.15 masse échantillon=50g Volume apparent à VO=178 mL
Volume apparent à V10= 170 mL
Volume apparent à V500= 164 mL
~s V10-V500= 8 mL

IS
-Mesure du taux d'humidité relative : réalisée à l'aide d'un analyseur d'humidité
MA 30 Sartorius Paramètres : masse de l'échantillon=3g environ, Température=75°C, Temps de dessiccation = automatique, nombre d'essai = 3 s Résultat : Humidité relative moyenne = 1,08%
-Cinétique de dissolution in vitro Conditions opératoires : 1 g de poudre micronisée sont dissous à 37°C
dans 10g de milieu, sous agitation magnétique à 500 RPM
lo Tableau 6 Milieu Temps (s) Tampon phosphate pH 4,5 4,63 Tampon phosphate pH 8 8,36 Tampon phosphate pH 7,4 5,87 Salive artificielle 2,72 Is Le profil de distribution de taille des grains de la poudre selon l'Exemple 2, avant et après micronisation, est illustré sur la Figure 1.
2o EXEMPLE 3 : POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE SELON L'INVENTION
On prépare une poudre présentant la composition pondérale suivante 2s Tableau 7 Composition Quantit en Testostrone 10 Dextran 87,91 Glycérol 1, 99 Silice colloïdale 0,1 Procédé de fabrication Les différents composants pulvérulant à l'exception de l'agent anti-statique sont s mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-granulateur sécheur Lit d'air fluidisé équipé d'une buse top spray ou équivalent jusqu'à
homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de mouillage comprenant le ou les composants) liquides) est pulvérisée à l'aide d'une buse de pulvérisation, sur le produit en mouvement afin simultanément io de répartir la solution de façon homogène et de le sécher pour évaporer le solvant de granulation.
Ce granulé est calibré, puis micronisé à l'aide d'un appareil de micronisation à jet d'air de type GALETTE ALPINE 200AS ou JETMIL (ou équivalent). Les paramètres de réglage sont identiques à ceux décrits dans Is l'exemple I.
Afin de réduire les phénomènes d'agglomération dus à la faible granulométrie de la poudre micronisée, un agent anti-statique (silice colloïdale) préalablement tamisé est ajouté par mélange progressif dans un mélangeur Turbula.
2o Contrôles sur poudre micronisée finale -Cinétique de dissolution in vitro Conditions opératoires : 1g de poudre micronisée sont dissous à 37°C
dans 10g de milieu, sous agitation magnétique à 500 RPM
2s Tableau 8 Milieu Temps (s) Tampon phosphate pH 4,5 8,9 Tampon phosphate pH 8 7,23 Tampon phosphate pH 7,4 7,74 Salive artificielle I 6,78 s Le profil de distribution de taille des grains de la poudre selon l'Exemple 3, avant et après micronisation, est illustré sur la Figure 2.
Exemple 4 : POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE SELON L'INVENTION
On prépare une poudre présentant la composition pondérale suivante Tableau 9 lo Composition Quantit en Dihydrotestostrone 5 Mannitol 90 Propylne glycol 3 Procédé de fabrication Selon exemple 2.
ls Contrôles sur poudre micronisée finale -Cinétique de dissolution in vitro Conditions opératoires : 1g de poudre micronisée sont dissous à 37°C
dans 10g de milieu, sous agitation magnétique à 500 RPM
Tableau 10 Milieu Temps (s) Tampon phosphate pH 4,5 6,28 Tampon phosphate pH 8 7,71 Tampon phosphate pH 7,4 6,14 Salive artificielle 4,97

Claims

REVENDICATIONS

1. Poudre micronisée pharmaceutique ou nutraceutique à libération immédiate ayant une granulométrie d'au plus 100 µm, et comprenant la combinaison d'au moins une substance active, au moins un agent mouillant et au moins un agent diluant.

2. Poudre selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle possède une granulométrie d'au plus 50 µm.

3. Poudre selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle possède une granulométrie d'au plus 10 µm.

4. Poudre selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle permet la dissolution de la totalité de la ou des substances actives en moins de 30 secondes, lorsqu'elle est administrée par voie mucosale.

5. Poudre selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance active est sous forme micronisée.

6. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la substance active est sélectionnée dans le groupe constitué par l'acétate de cyprotérone, l'acétate de norethistérone, la progestérone, le 3-kéto-désogestrel, le norgestimate, le lévonorgestrel, le désogestrel, le gestodène, les estrogènes naturels tels que l'estradiol ou ses dérivés, les estrogènes synthétiques tels que l'éthinylestradiol, la .DELTA.-4-androstènedione, la testostérone, la dihydrotestostérone ou androstanolone, la DHEA, la trinitrine, le fentanyl, la nitroglycérine, la nicotine (nicotine S(-)), la scopolamine, la clonidine, l'isosorbide dinitrate, l'alclométasone dipropionate, le phloroglucinol, la molsidomine, l'acétazolamide, l'acyclovir, l'adapalène, l'alclométhasone dipropionate, l'amcinonide, l'améleine, le bamethan sulfate +
escine, la bétaméthasone valérate, la bétaméthasone dipropionate, le bufexamac, la caféine, le calcipotriol monohydrate, le cetrimonium bromure, le clobétasol propionate, le crilanomère, la désonide, le dexpanthénol, le diclofénac, le diflucortolone, la valérate, le difluprednate, la diphénydramine chlorhydrate, l'econazole nitrate, l'erythromicine, le flumétasone pivalate, le fluocinolone acétonide, la fluocinodine, le fluocortolone, le fluocortolone hexanoate, le fluocortolone pivalate, l'hydrocortisone, l'hydrocortisone acétate, l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofène, la lidocaine, la métronidazole, le miconazole nitrate, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le peroxyde benzoyle, la piroxam, la povidone iodé, la promestriène, la pyrazonibutasone, la roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamconolone, le tazarotène, le trétinoïne et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le vidarabine monophosphate, l'agoniste .beta.-3 adrénergique, l'hormone de croissance, l'oxybutinine, la buprenorphine, le pergolide, le nestorone, le 7.alpha.-méthyl-19-nortestérone, la mécamylamine, le salbutamol, le clenbutérol, la sélégiline, la buspirone, la kétotifen, la lidocaïne, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline, l'interféron .alpha.1 les prostaglandines, l'acide 5 aminolévulinique, la benzodiazepine alprozolam, le diclofenac, le fenoprofen, le flubiprofen, le kétoprofen, la méthylphénidate, la miconazole, le piroxicam, la bruprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine, la prazosin (antagoniste .alpha.
adrénergique), l'alprostadil, le tulobutérol (agoniste .beta. adrénergique), thinylestradiol +
norelgestromi, le kétorolac, la physostigmine, le medindolol (agoniste .alpha.
adrénergique), la rotigotine (dopamine D2 antagoniste), la thiatolserine, Esomeprazole, Melagatran (en cas de thrombose), Rosuvastatine, Ezetimide, Pitavastatine (Hyperlipidemie), Mitiglinide (Diabète de type II), Cilomilast, Viozan (Asthme), Aripipazole (psychiatrie), Omapatrilat (hypertenseur),Orzel (Cancérologie), Caspofongine acétate, Voriconazole (infections), nouveaux Inhibiteurs COX tels que Etoricoxib (inflammation), Valdecoxib (Arthrites) et Parecoxib, Substance P antagoniste (Dépression), Darifenacine (urologie), Eletriptan (Migraine), Alosetron, Tegaserod, Capravirine (HIV), Finastéride (inhibiteur de la 5-alpha réductase), ainsi que leurs associations.

7. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la (les) substance(s) active(s) est (sont) sélectionnée(s) dans le groupe constitué par les vitamines, les sels minéraux, la levure de bière.

8. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent mouillant est sélectionné parmi les polyols tels que le sorbitol, ou encore la glycérine, le PEG, l'hexylène glycol, la triacétine, les huiles végétales hydrogénées telle que l'huile de ricin hydrogénée, les copolymères du polyoxy(éthylène)polyoxy(propylène) tel que le Lutrol® F68, les polyoxyéthylène alkyl éthers tel que le Cremophor®, ainsi que leurs mélanges.

9. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'agent diluant est sélectionné
dans le groupe constitué par le carbonate ou bicarbonate de calcium, sodium, le sucrose, le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactose, le maltotol, le glucose, la poudre de cellulose ou cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les excipients de dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol, ainsi que leurs mélanges.

10. Poudre selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent anti-statique.

11. Poudre selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent anti-statique est sélectionné dans le groupe constitué de la silice colloïdale, le silicate de magnésium, le talc, le silicate de calcium et le phosphate de calcium tribasique, ainsi que leur mélanges.

12. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent liant pouvant être sélectionné dans le groupe constitué par l'acacia, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose sodique, la cellulose microcristalline, les dextrines, l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, la povidone, l'amidon prégélatinisé, ainsi que leurs mélanges.

13. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un promoteur d'absorption sélectionné dans le groupe constitué par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle, les acides gras comme l'acide oléique; les alcools ou polyols tels que l'éthanol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol;
les composants des huiles essentielles et dérivés terpéniques (comme l'eugenol, le géraniol, le nérol, l'eucalyptol, le menthol); les tensioactifs, de préférence non ioniques, tels que le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras), le polyoxyéthylène alkyl éther, le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin; les hydratants comme la glycérine, l'urée; des kératolytiques comme les alpha-hydroxyacides (acide lactique, acide citrique, etc.), le 23-lauryl ether, l'aprotinin, l'azone, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de cétyltriméthylammonium, les cyclodextrines, le dextran sulfate, l'acide laurique, l'acide laurique, la lysophosphatidylcholine, le menthol, le méthoxysalicylate, le méthyloleate, l'acide oléique, la phosphatidylcholine, le polyoxyethylene, le polysorbate 80, l'EDTA de sodium, le glycocholate de sodium, le glycodeoxycholate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, le salycilate de sodium, le taurocholate de sodium, le taurodeoxycholate de sodium, les sulfoxides, les alkyl glycosides, ainsi que leur mélange

14. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent édulcorant et/ou un agent aromatisant.

15. Poudre selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'agent édulcorant est sélectionné dans le groupe constitué par l'aspartame, les dextrates, le dextrose, le fructose, le mannitol, le saccharinate de sodium ou de calcium, le sorbitol, le sucralose, le sucrose, ainsi que leurs mélanges.

16. Poudre selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'agent aromatisant est sélectionné dans le groupe constitué par par les arômes d'origine synthétiques, semi-synthétiques ou naturels. On peut citer par exemple la menthe, la menthe poivrée, le citron, la banane, la fraise, la framboise, la mandarine, l'orange, la vanille, les fruit de la passion, le caramel, ainsi que leurs mélanges.

17. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à son application sur la muqueuse buccale, la muqueuse nasale ou la muqueuse vaginale.

18. Poudre selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à son application sur la muqueuse buccale par voie sublinguale.

19. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pulvérisable.

20. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente conditionnée dans un sachet-dose.

21. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente conditionnée dans une capsule thermoformée muni d'un opercule pelable.

22. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente dans un conditionnement adapté à
l'administration de poudre connu de l'homme du métier.

23. Utilisation d'une poudre selon l'une des revendications 1 à 20, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou nutraceutique à
libération immédiate.