CA3015021C - Procede de preparation de composes aminothiolester et leurs sels - Google Patents

Abstract

Procede de preparation de composes aminothiolester et leurs seis La presente invention concerne un procede de preparation de composes de formule (I), (I) comprenant les etapes suivante : a) reaction d'un compose de formule (II) avec un acide inorganique ou un acide organique, (II) b) reaction du compose obtenu a I'etape a) avec une base; c) reaction du compose obtenu a I'etape b) avec du CO2 ; d) reaction du compose obtenu a I'etape c) avec un chloroformiate d'alkyle, un reactif susceptible de former, avec Ie compose obtenu a I'etape c) un halogenure d'acide ou un reactif susceptible de former, avec Ie compose obtenu a I'etape c), un anhydride mixte; e) reaction du compose obtenu a I'etape d) avec un compose precurseur d'anion SMe.

Description

Procede de preparation de composes aminothiolester et leurs seis La presente invention concerne un procede de preparation de composes aminothiolester et des seis desdits composes. Un procede de preparation de tels produits est notamment decrit dans US2003/0181443. Cependant, la premiere etape de ce procede met en oeuvre Ie 3-chloro-3 methylbut-1-yne pour lequel I’approvisionnement peut etre delicat. De plus, la purete du produit commercial est variable ce qui peut avoir un impact sur Ie reste de la chame reactionnelle, notamment en termes de rendement. Par ailleurs, les etapes de purification pour cette premiere etape semblent difficilement transposables a grande echelle et Ie produit de cette premiere etape a tendance a se sublimer ce qui rend d’autant plus delicates ces etapes de purification. La seconde etape de ce procede met en oeuvre de I’oxysulfure de carbone (COS) qui est un produit toxique et dont I’approvisionnement est aleatoire suivant les pays. II convient done de fournir un procede permettant de resoudre les inconvenients de I’art anterieur. Un objectif de la presente invention est de fournir un procede de preparation de composes aminothiolester et de leurs seis limitant la mise en oeuvre de produits toxiques, notamment ne mettant pas en oeuvre de COS. Un autre objectif de I’invention est de fournir un procede mettant en oeuvre des reactifs ne presentant pas de probleme d’approvisionnement, et notamment un procede ne mettant pas en oeuvre Ie 3-chloro-3-methylbut-1-yne commercial. Un autre objectif encore de I’invention est de fournir un procede pour lequel les produits et reactifs ne risquent pas de sublimer lors des differentes etapes du procede et notamment lors de la purification. D’autres objectifs apparaitront a la lecture de la description qui suit. Ces objectifs sont remplis par la presente invention qui propose un procede de preparation de composes de formule (I) (I)5 10 15 20 25 30 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 dans laquelle X1 et X2, identiques ou differents, sont choisis parmi les alkyles en Ci a C7, Ie phenyle, Ie benzyle ou X1 et X2 torment avec I’atome d’azote qui les porte, un heterocycle, en particulier piperidine ou morpholine, Ie procede comprenant les etapes suivantes : a) reaction d’un compose de formule (II) avec un acide inorganique ou un acide organique b) reaction du compose obtenu a I’etape a) avec une base ; c) reaction du compose obtenu a I’etape b) avec du CO2 ; d) reaction du compose obtenu a I’etape c) avec un chloroformiate d’alkyle, un reactif susceptible de former, avec Ie compose obtenu a I’etape c), un halogenure d’acide ou un reactif susceptible de former, avec Ie compose obtenu a I’etape c), un anhydride mixte ; e) reaction du compose obtenu a I’etape d) avec un compose precurseur d’anion SMe. Les etapes du procede peuvent etre realisees sans purification et sans isoler les produits intermediaires. Comme precise par la suite, des purifications intermediaires peuvent etre mises en oeuvre, notamment pour ameliorer Ie rendement de I’etape suivante. Dans Ie cadre de la presente invention, par groupe C1-C7 alkyle, on entend un groupe aliphatique hydrocarbone, lineaire ou ramifie, comprenant, sauf mention contraire, de 1 a 7 atomes de carbone. De preference sont vises les groupes alkyles comprenant de 1 a 3 atomes de carbone. Par « ramifie » on entend que un ou plusieurs groupes alkyle, par exemple methyle, ethyle ou propyle sont attaches a la chafne alkyle lineaire. Des exemples de groupe alkyle incluent methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, tbutyle, 2,2-dimethylbutyl, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, en particulier methyle. En particulier, les composes de formule (I) sont des composes pour lesquels X1 et X2, identiques ou differents, sont choisis parmi methyle, phenyle, benzyle, au moins un de X1 ou X2 etant un methyle, ou X1 et X2 forment avec I’atome d’azote qui les porte un cycle piperidine ou morpholine.5 10 15 20 25 30 35 3 De preference, les composes de formule (I) sont choisis parmi : - S-methyl4-methyl-4-(piperidin-1-yl)pent-2-ynethioate; - S-methyl4-[benzyl(methyl)amino]-4-methylpent-2-ynethioate; - S-methyl4-methyl-4-[methyl(phenyl)amino]pent-2-ynethioate; - S-methyl4-methyl-4-(morpholin-4-yl)pent-2-ynethioate; - S-methyl4-(dimethylamino)-4-methylpent-2-ynethioate; - S-methyl4-(diheptylamino)-4-methyl-pent-2-ynethioate; et/ou - S-methyl 4-[heptyl(methyl)amino]-4-methyl-pent-2-ynethioate. De preference, Ie compose de formule (I) est Ie S-methyl 4-(dimethylamino)-4- methyIpent-2-ynethioate. Le compose de formule (II) selon I’invention, eventuellement sous forme salifiee, peut etre obtenu partoute methode connue de I’homme du metier. Dans un mode de realisation particulier, le compose de formule (II) peut etre obtenu par reaction du 3-chloro-3- methylbut-1-yne avec un compose de formule X1X2NH. De telles reactions sont notamment decrites dans Hennion et al, JACS, 1960, 4908-4912. De preference dans ce mode de realisation, le compose de formule (II) est obtenu par une etape a1) de reaction du 3-chloro- 3-methylbut-1-yne avecX1X2NH dans un milieu aqueux. De preference, cette etape a1) est mise en oeuvre avec 1 a 3 equivalents de X1X2NH par rapport au nombre de moles de 3- chloro-3-methylbut-1-yne. De preference, I’etape a1) est mise en oeuvre a une temperature comprise entre 0 et 50°C, de preference entre 10 et 40°C, de preference a temperature ambiante, c’est-a-dire a une temperature comprise entre 20 et 25°C. Le compose obtenu a I’etape a1) peut etre purifie avant sa mise en oeuvre dans I’etape a). La purification peut notamment constituer en une ou plusieurs filtrations, par exemple en 1 filtration ou en une succession de 2 a 10 filtrations, de preference en une succession de 2 a 5 fillrations, par exemple en 4 filtrations. Dans ce mode de realisation, le 3-chloro-3-methylbut-1-yne peut etre commercial ou peut etre obtenu par une etape aO) de reaction du 2-methylbut-3-yn-2- ol avec un acide mineral, de preference I’acide chlorhydrique, en presence d’un catalyseur au cuivre. De preference, dans I’etape aO), I’acide est mis en oeuvre en une quantite de 3 a 10, de preference 5, equivalents par rapport au nombre de moles de 2-methylbut-3-yn-2- oL De preference, I’etape aO) est realisee en presence de chlorure de calcium (par exemple CaCh), de chlorure de cuivre (par exemple CuCh ou CuCI, de preference CuCh) et de Cu. De preference, dans I’etape aO), le chlorure de calcium est mis en oeuvre dans une proportion de 0,1 a 1, de preference de 0,2 a 0,7, equivalent par rapport au nombre de moles de 2-methylbut-3-yn-2-oL De preference, dans I’etape aO), le chlorure de cuivre Date ReQue/Date Received 2023-04-135 10 15 20 25 30 35 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 4 est mis en oeuvre dans une proportion de 0,1 a 1, de preference de 0,2 a 0,7, equivalent par rapport au nombre de moles de 2-methylbut-3-yn-2-ol. De preference, dans I’etape aO), Ie Cu est mis en oeuvre en quantite catalytique, notamment dans une proportion de 0,005 a 0,1, de preference de 0,007 a 0,05, equivalent par rapport au nombre de moles de 2-methylbut-3-yn-2-ol. De preference, I’etape aO) est mise en oeuvre a une temperature comprise entre -78°C et 10°C, de preference entre -50°C et 0°C. Dans un autre mode de realisation de I'invention, Ie compose de formule (II) peut etre obtenu par reaction entre un acetate ou un phosphate du 2-methyl-3-butyn-2-ol et un compose de formule NHX1X2 en presence d’un catalyseur, notamment au cuivre. Une telle reaction est notamment decrite dans J.Org.Chem. 1994, 59, 2282-2284. Dans ce mode de realisation, Ie compose de depart est un compose de formule H-C=C(Me)2-OR avec R qui represente OP(O)(OEt)2 ou OAc. De preference, la reaction est mise en oeuvre en presence de chlorure de cuivre, notamment CuCI. Dans un autre mode de realisation, Ie compose de formule (II) peut etre obtenu par dimethylation de la 1,1-dimethylpropargylamine (commerciale), notamment par I’acide formique en presence de paraformaldehyde aqueux, tel que decrit dans J.Org.Chem, 1957, 22, 840-843. L’etape a) est, de preference, mise en oeuvre en presence d’un solvant, ledit solvant etant choisi parmi les solvants qui solubilisent I’acide inorganique ou I’acide organique mais qui ne solubilisent pas Ie produit forme lors de I’etape a). Par exemple, Ie solvant est choisi parmi les alcools, notamment methanol, isopropanol, Ie dioxane et I’ether. De preference, Ie solvant est Ie dioxane. De preference, dans I’etape a), I’acide inorganique ou organique est introduit en solution dans ledit solvant, de preference, la solution comprend de 1 a 3 equivalents en moles d'acide. De preference, dans I’etape a), I’acide inorganique est choisi parmi I’acide chlorhydrique, I’acide phosphorique, I’acide nitrique, I’acide sulfurique, de preference I’acide chlorhydrique. De preference, dans I’etape a), I’acide organique est choisi parmi les acides carboxyliques, les acide sulfoniques. De preference, dans I’etape a), I’acide est un acide inorganique et est de preference I’acide chlorhydrique. De preference, I’etape a) est mise en oeuvre a une temperature comprise entre 0 et 50°C, de preference entre 0 et 20°C.5 10 15 20 25 30 35 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 5 Le sei obtenu a I’etape a) peut etre purifie, notamment par filtration puis recristallisation, notamment dans les conditions definies par Hennion et aL, J. Am. Chern. Soc. 1957, 79, 2142-2145. De preference, le sei est purifie par recristallisation, de preference dans un melange d’ester et d’alcool, notamment dans un melange d’acetate d’ethyle et d’ethanol. De fagon avantageuse, I’etape a) permet I’obtention d’un produit sous forme de sei qui ne sublime pas, ce qui permet de surmonter les inconvenients de I’art anterieur. La base mise en oeuvre a I’etape b) peut etre choisie parmi les bases connues de I’homme du metier pour deprotoner un alcyne vrai. De preference, la base est choisie parmi les bases presentant un pKa superieur a 25. De preference, la base mise en oeuvre a I’etape b) est choisie parmi les bases a base de lithium ou de magnesium, de preference la base est choisie parmi le butyllithium, ou I’hexyllithium. De preference la base est le butyllithium et plus particulierement le n- butyllithium. De preference, la quantite de base mise en oeuvre est comprise entre 1,5 et 4, de preference entre 1,5 et 2,5, equivalents par rapport au nombre de moles du sei obtenu a I’etape a). De preference lorsque le compose de formule (II) selon i’invention est utilise en tant que tel, la quantite de base mise en oeuvre est de 1,5 equivalents et lorsque le compose de de formule (II) selon I’invention est utilise sous forme de sei, la quantite de base mise en oeuvre est de 2,5 equivalents. L'ajout de la base est une reaction exothermique. II est done preferable d’ajouter la base a une temperature inferieure a 0°C, de preference a une temperature comprise entre -78 et 0°C, de preference entre -78 et -50°C, apres l’ajout la temperature peut ne plus etre controlee et le milieu reactionnel est de preference laisse remonter a 0°C. L'etape b) peut etre mise en oeuvre en presence d’un solvant, notamment choisi parmi les ethers, notamment choisi parmi le tetrahydrofurane, le methyltetrahydrofurane, le diethylether, le dioxane, le diisopropylether, le methyltertiobutylether. De preference, le solvant est le tetrahydrofurane (THF). De preference, l’ajout de CO2 a I’etape c) peut se faire par barbotage de CO2 dans le milieu reactionnel ou par production de CO2 gazeux in situ par ajout dans le milieu reactionnel de carboglace (ou glace carbonique). Le CO2 est de preference mis en oeuvre en large exces, notamment, dans le cas ou la carboglace est mise en oeuvre pour la production in-situ de CO2 gazeux, la quantite de carboglace ajoutee est comprise entre 1 et 50 fois le poids du compose amine obtenu a I’etape b).5 10 15 20 25 30 35 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 6 L’ajout de CO2 a I’etape c) (via barbotage ou carboglace) s’accompagne d’une augmentation de temperature. Ainsi, et de preference, Ie CO2 est ajoute a une temperature inferieure a 0°C, de preference a une temperature comprise entre -78 et 0°C, de preference entre -78 et -50°C, apres l’ajout la temperature peut ne plus etre controlee et Ie milieu reactionnel est de preference laisse remonter a 0°C. De fagon avantageuse, Ie produit obtenu a I’etape c) peut etre purifie par toute methode connue de I’homme du metier. L’etape de purification peut notamment consister en un ajout de methanol pour pieger la base, en un ajout d’acide inorganique, notamment HCI, pour isoler Ie produit sous forme de sei ou en un ajout d’eau ou methanol pour pieger la base, puis l’ajout d’un solvant permettant la precipitation du produit forme, Ie solvant etant notamment choisi parmi acetonitrile, ou Ie methanol, de preference acetonitrile, et la filtration du milieu reactionnel obtenu. Dans cette etape de purification, Ie produit de I’etape c) est dans Ie retenta de la filtration. Un autre procede de purification est de former, apres quenchage de la base par ajout de methanol, un chlorhydrate. Ces methodes sont bien connues de I’homme du metier. L’objectif de I’etape d) est d’activer la fonction acide du compose obtenu a I’etape c). De preference, Ie chloroformiate d’alkyle mis en oeuvre a I’etape d) presente un alkyle en 1 a 6 atomes de carbone, pouvant comprendre au moins une double liaison. De preference, c’est un chloroformiate de methyle, d'ethyle, d’isoprenyl, de tertiobutyle ou d’isobutyle, de preference Ie chloroformiate d'isobutyle. L'Homme du metier est a meme de determiner les reactifs susceptibles de former avec Ie compose obtenu a I’etape c) un anhydride mixte ou un halogenure d’acide. De preference, les reactifs susceptibles de former avec Ie compose obtenu a I’etape c) un anhydride mixte sont choisis parmi les chlorures d’acide, par exemple Ie chlorure de pivaloyle. De preference, les reactifs susceptibles de former avec Ie compose obtenu a I’etape c) un halogenure d’acide sont choisis parmi les reactifs susceptibles de former avec Ie compose obtenu a I’etape c) un chlorure ou bromure d’acide, par exemple ils sont choisis parmi SOCI2, COCI2, PCI3, PCI5, PBr3 ou PPh3Br2. La quantite de chloroformiate d’alkyle, de reactif susceptible de former avec Ie compose obtenu a I’etape a) un anhydride mixte ou un halogenure d’acide, mise en oeuvre a I’etape d) peut etre comprise entre 1 et 3, de preference entre 1 et 2, equivalents par rapport au nombre de moles du compose obtenu a I’etape c). De preference I’etape d) est mise en oeuvre avec un chloroformiate d’alkyle.5 10 15 20 25 30 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 7 De preference, I’etape d) est mise en oeuvre a une temperature comprise entre -78°C et 50°C, de preference entre -0 et 25 °C. Si Ie produit de I’etape c) n’est pas purifie alors aucun solvant supplementaire n’est ajoute lors de I’etape d). Dans Ie cas contraire, I’etape d) est de preference mise en oeuvre en presence d’un solvant notamment choisi parmi ceux decrits pour I’etape b), de preference Ie THF. De preference, dans Ie cadre de la presente invention, les composes precurseurs d’anion SMe', sont des composes susceptibles, notamment dans Ie milieu reactionnel ou en presence d’une base de generer I’anion SMe'. Ces composes sont notamment choisis parmi les seis de formule XSMe dans laquelle X represents un metal alcalin ou alcalinoterreux, par exemple Na, Ie methyl mercaptan, ou (SMe)2. Lorsque Ie methyl mercaptan ou (SMe)2 sont mis en oeuvre, il est necessaire d’ajouter une base dans Ie milieu reactionnel, notamment une base dont Ie pKa est superieur a 14, par exemple sodium, alcoolate (ex alcoolate de sodium, par exemple ethanolate de sodium), ethylate, methylate , tertiobutylate de sodium,.... De preference, dans I’etape e), Ie compose precurseur d’anion SMe est choisi parmi les composes de formule XSMe dans laquelle X represente un metal alcalin ou alcalino-terreux, de preference NaSMe. Dans I’etape e), Ie NaSMe peut etre mis en oeuvre sous forme de poudre ou sous forme de solution dans I’eau. Le compose precurseur d’anion SMe’ est mis en oeuvre, notamment de fagon a obtenir de 1 a 3, de preference de 1 a 2 equivalents d’anions SMe' par rapport au nombre de moles du compose obtenu a I’etape d). De preference, I’etape e) est mise en oeuvre a une temperature comprise entre 0 et 50°C, de preference a temperature ambiante (comprise entre 20 et 25°C). De preference, le procede de I’invention comprend les etapes suivantes : aO) optionnellement une etape aO) de reaction du 2-methylbut-3-yn-2-ol avec un acide inorganique, notamment acide chlorhydrique en presence d’un catalyseur au cuivre ; a1) optionellement, dans le cas ou I’etape aO) a ete mise en oeuvre, reaction du 3- chloro-3-methylbut-1-yne, le cas echeant obtenu a I’etape aO) avec X1X2NH dans un milieu aqueux ; a) reaction d’un compose de formule (II) obtenu a I’etape a1) le cas echeant ou commercial avec un acide inorganique, de preference HCI5 10 15 20 25 30 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 b) reaction du compose obtenu a I’etape a) avec une base, de preference alkyllithium, de preference butyllithium et plus particulierement Ie n- butyllithium; c) reaction du compose obtenu a I’etape b) avec du CO2 ; d) reaction du compose obtenu a I’etape c) avec un chloroformiate d’alkyle, de preference chloroformiate d’isobutyle; e) reaction du compose obtenu a I’etape d) avec SMeNa. Les caracteristiques particulieres et preferees des differentes etapes decrites ci-dessus, notamment temperature, quantite des reactifs,... s’appliquent egalement a la description de ce procede prefere. La presente invention concerne egalement la preparation d’un sei d’un compose de formule (I) comprenant les etapes de : i) preparation du compose de formule (I) selon Ie procede de I’invention ; ii) reaction du compose obtenu a I’etape i) avec I’acide correspondant au sei souhaite. De preference, I’etape ii) est mise en oeuvre en presence d’alcool ou d’un melange d’alcool et d’ether. De preference I’alcool est choisi parmi ethanol, methanol, isopropanol De preference, I’ether est choisi parmi Ie tetrahydrofurane, Ie methyltetrahydrofurane, Ie diethylether, Ie dioxane, Ie diisopropylether, Ie methyltertiobutylether, I’acetate d’ethyle. De preference, Ie solvant est Ie tetrahydrofurane (THF). De preference, I’ether correspondant a I’alcool mis en oeuvre. De preference, I’alcool est I’ethanol et I’ether est Ie diethylether. Le compose obtenu est de preference filtre et peut etre purifie par recristallisation, par exemple dans un alcool notamment isopropanol. De preference, le compose de formule (I) est le DIMATE, compose pour lequel X1 et X2 representent methyle. Le DIMATE ou S-methyl 4-(dimethylamino)-4-methylpent-2- ynethioate (numero CAS 350229-29-7, poids moleculaire: 185.29 g.mol1, formule: C9H15NOS), est un compose de formule (IA):5 10 15 20 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 9 SMe HO De preference, I’etape a1) correspond au schema reactionnel suivant : Cl NHX1X2 De preference, I’etape a) correspond au schema reactionnel suivant : .2 Dioxane, HCI HCI De preference, I’etape b) correspond au schema reactionnel suivant : - Li+ De preference, I’etape c) correspond au schema reactionnel suivant : (IA) De preference, Ie sei du compose de formule (I) est Ie fumarate de DIMATE, l’acide mis en oeuvre a I’etape ii) etant alors l’acide fumarique. BuLi, THF HCI De preference, I’etape aO) correspond au schema reactionnel suivant : Cl CaCI2, CuCI2 Cu, HCI5 10 15 20 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 De preference, I’etape d) correspond au schema reactionnel suivant : De preference, I’etape e) correspond au schema reactionnel suivant : De preference, I’etape ii) correspond au schema reactionnel suivant : La presente invention va maintenant etre decrite a I’aide d’exemples non limitatifs. Exemple 1 : Preparation du S-methyl 4-(dimethylamino)-4-methylpent-2-ynethioate (Dimate) et du fumarate de celui-ci 1. Etape aO) Dans un ballon sont ajoutes 226,4 g de CaCI2 (2,040 mol), 219,70 g de CuCI2 (1,634 mol) et 2,440 g de Cu (0,0384 mol). Le melange est place a -20°C. 1770 ml d’HCI (57,8 mol) sont ajoutes en 30 minutes. Le melange reactionnel est agite pendant 1 heure a -20°C. 300 g de 2-methyl-3-butyn-2-ol (4 mol) sont ajoutes en 45 minutes a -20°C. Apres 2h30 a5 10 15 20 25 30 35 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 11 -20°C et retour a la temperature ambiante (20-25°C), Ie melange est laisse a decanter, puis les phases sont separees et les phases organiques sont lavees par 6 fois avec 140 ml d’HCI 37% puis avec de I’eau. Les phases organiques sont ensuite regroupees et sechees sur K2CO3 puis distillees, sur K2CO3 a 40-45°, 350 mbar. 268 g de 3-chloro-3 methylbut-1-yne sont obtenus (rendement 60%). 2. Etape a1) 268 g du compose obtenu a I’etape aO) (2,61 mol) sont ajoutes dans un ballon avec 476 ml de dimethylamine (40% en poids en solution aqueuse) (9,41 mol). Au bout de 16h de reaction a temperature ambiante, Ie milieu reactionnel est filtre, Ie filtrat obtenu est melange puis filtre, cette etape est repetee 2 fois encore. 156,5 g de l’amine sont obtenues (rendement 53,8%). 3. Etape a) 156,5 g de l’amine obtenue a I’etape a1) sont dissous dans 7 volumes de dioxane et 3 volumes de dioxane.HCI 6,5M. A la fin de la reaction a temperature ambiante, Ie sei est filtre et lave avec du dioxane puis recristallise dans un melange EtOH/AcOEt (70/30 8 volumes). 146 g du sei de l’amine sont obtenus (rendement de 37,8%). 4. Etapes b), c), d) et e) 500 mg du sei obtenu a I’etape a) (0,003386 mol) est introduit, sous atmosphere d’azote, dans un ballon avec 5 ml de tetrahydrofuranne (0,06 mol). Le melange reactionnel est refroidi a -78°C. 3 ml d’une solution 2,5M de n-BuLi dans I'hexane sont ajoutes. Le melange reactionnel est laisse jusqu’a atteindre 0°C. 1 g de CO2 (0,03 mol) est ajoute (par bullage) a 0°C. Le melange reactionnel est laisse jusqu’a atteindre la temperature ambiante (20-25°C). Le melange reactionnel est ensuite refroidi a 0°C et 0,486 ml de chloroformiate d’isobutyle (0,00372 mol) sont ajoutes. Le melange reactionnel est laisse jusqu’a atteindre la temperature ambiante (20-25°C). 0,285 g de NaSMe (0,00406 mol) sont ajoutes. Apres 20 min a temperature ambiante (20-25°C), de I’eau et de I’acetate d’ethyle sont ajoutes. Les phases aqueuses sont extraites avec de I’acetate d’ethyle et les phases organiques sont lavees avec une solution saturee de NaCI, sechees sur MgSO4 et concentrees pour donner une huile jaune (600 mg). Le produit obtenu est purifie sur gel de silice avec un eluant cyclohexane/AcOEt 9/1 a 7/3 et le DIMATE est obtenu (157 mg) sous forme d’huile incolore (rendement 25,02%). 5. Etape ii)5 10 15 20 25 30 35 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 12 11,4 g d’acide fumarique (0,09821 mol) sont dissous dans 450 ml d’ethanol (7,7 mol) a temperature ambiante, une sonication pouvant permettre d’atteindre la solubilisation totale. Cette solution est ajoutee au goutte a goutte sur une solution de 19,2 g de DIMATE (0,1036 mol) dans 250 ml d’ether (2,4 mol). Apres 30 minutes, Ie melange obtenu est filtre, lave avec de I'ether (50 ml), seche sous vide et Ie fumarate de DIMATE est obtenu sous la forme d’un solide blanc (19,1 g, rendement 64,5%). Compose obtenu a la fin de I’etape e) (DIMATE) • 1H NMR (300MHz, CDCI3) : 6 = 1.42 (s, 6H, (CH3)2), 2.31 (s, 6H, N(CH3)2), 2.39 ppm (s, 3H, CH3S). • 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : 5 = 1.35 (s, 6H, (CH3)2), 2.20 (s, 6H, N(CH3)2), 2.39 ppm (s, 3H, CH3S). • 13C NMR (75MHz, CDCI3) : 6 = 12.1 (CH3S)„ 27.5 ((CH3)2), 40.0 (N(CH3)2), 54.7 (C), 81.5 (C), 94.7 (C), 175.8 (COS) ppm Compose obtenu a la fin de I’etape ii) (DIMATE FUMARATE): • 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : 5 = 1.36 (s, 6H, (CH3)2), 2.21 (s, 6H, N(CH3)2), 2.39 (s, 3H, CH3S), 6.63 (s, 2H, =CH), 13.12 ppm (s, 2H, CO2H). • 1H NMR (300MHz, D2O) : 6 = 1.79 (S, 6H, (CH3)2), 2.46 (S, 3H, CH3S), 2.98 (S, 6H, N(CH3)2), 6.68 ppm (s, 2H, =CH). • 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) : 5 = 12.3 (CH3S), 27.2 ((CH3)2), 39.8 (N(CH3)2), 54.7 (C), 81.2 (C), 95.4 (C), 134.1 (=CH), 166.1 (CO2H), 175.8 (COS) ppm Exemple 2 : Preparation du S-methyl 4-[heptyl(methyl)amino]-4-methyl-pent-2- ynethioate Le procede detaille dans les etapes aO) a e) est reproduit en utilisant I’amine suivante (compose de formule II): N-(1,1-dimethylprop-2-ynyl)-N-methyl-heptan-1-amine. A la N-methylheptan-1-amine (3.84 g, 29.7 mmol) en solution dans le THE (50 mL) sont ajoutes successivement a temperature ambiante (20-25°C) la diisopropylamine (4.3 mL, 24.7 mmol), Cu (0.150 g, 2.4 mmol), CuCI (0.150 g, 1.5 mmol) puis le 3-chloro-3 methylbut-1-yne (2.54 g, 24.8 mmol)(obtenu tel que mentionne dans I’exemple 1). Le milieu reactionnel est agite pendant 16h. Apres ajout de 25 mL d’eau et decantation, la phase aqueuse est extraite a I’acetate d’ethyle (3x30 mL). Les phases organiques reunies sont lavees successivement par NH4OH 10% aqueux (25 mL) et une solution aqueuse saturee de NaCI (25 mL). Apres sechage sur Na2SO4, concentration a I’evaporateur rotatif, le residu est purifie par distillation sous vide dans un appareil de Kugelrohr (185 10 15 20 25 30 35 CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 13 Torrs, temperature du four: 100 a 150°C). 2.10 g de N-(1,1-dimethylprop-2-ynyl)-Nmethyl-heptan-1-amine sont obtenus sous forme d’huile incolore, rdt 43%. • Poids moleculaire =195,35 • Formule chimique=C13H25N. • 1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 3.08 (s, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.13 (S, 3H), 1.39 -1.18(m, 10H), 1.27 (s, 6H), 0.91 -0.80 (m, 3H). • 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 6 86.29 (C), 70.72 (CH), 54.59 (C), 52.36 (CH2), 36.27 (CH3), 31.95 (CH2), 29.36 (CH2), 29.05 (CH2), 28.49 (CH3), 27.61 (CH2), 22.69 (CH2), 14.14 (CH3). • ESI-LRMS 196.0 [M+H]+. Le produit final est obtenu a partir de 0.51 g (2.6 mmol) de N-(1,1-dimethylprop-2-ynyl)-Nmethyl-heptan-1-amine avec un rendement de 25% sous forme de liquide (base libre) (0.176 g) Compose obtenu a la fin de I’etape e) (S-methyl 4-[heptyl(methyl)amino]-4-methylpent-2-ynethioate) • 1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 2.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.42-1.20 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H). • 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 176.38 (C), 96.50 (C), 81.03 (C), 54.98 (C), 52.39 (CH2), 36.39, 31.85 (CH2), 29.25 (CH2), 28.79 (CH2), 27.81 (2CH3), 27.41 (CH2), 22.62 (CH2), 14.09 (CH3), 12.41 (CH3). • ESI-LRMS 270.2 [M+H]'. Exemple 3 : Preparation du S-methyl 4-(diheptylamino)-4-methyl-pent-2-ynethioate Le procede detaille dans les etapes aO) a e) est reproduit en utilisant I’amine suivante (compose de formule II) : N-(1,1-dimethylprop-2-ynyl)-N-heptyl-heptan-1-amine. A la N-heptylheptan-1-amine (5.2 g, 24.4 mmol) en solution dans le THF (41 mL) sont ajoutes successivement a temperature ambiante (20-25°C) la diisopropylamine (3.54 mL, 20.3 mmol), Cu (0.120 g, 1.9 mmol), CuCI (0.120 g, 1.2 mmol) puis le 3-chloro-3 methylbut-1-yne (2.08 g, 20.3 mmol) )(obtenu tel que mentionne dans I’exemple 1). Le milieu reactionnel est agite pendant 16h. Apres ajout de 25 mL d’eau et decantation, la phase aqueuse est extraite a I’acetate d’ethyle (3x30 mL). Les phases organiques reunies sont lavees successivement par NH4OH 10% aqueux (25 mL) et une solution aqueuse saturee de NaCI (25 mL). Apres sechage sur Na2SO4, concentration a I’evaporateur rotatif, le residu est purifie par distillation sous vide dans un appareil de Kugelrohr (18 Torrs, temperature du four: 100 a 150°C). 1.50 g de N-(1,1-dimethylprop-2-ynyl)-Nheptyl-heptan-1-amine sont obtenus sous forme d’huile incolore, rdt 27%.CA 03015021 2018-08-17 WO 2017/140754 PCT/EP2017/053457 14 Le produit final est obtenu a partir de 0.51 g (1.82 mmol) de N-(1,1-dimethylprop-2-ynyl)- N-heptyl-heptan-1-amine avec un rendement de 29% sous forme de liquide (base libre) (0.187 g). Compose obtenu a la fin de I’etape e) (S-methyl 4-(diheptylamino)-4-methyl-pent-2- 5 ynethioate) • 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 6 176.50 (C), 98.81 (C), 80.18 (C), 54.80 (C), 51.21 (CH2), 31.94 (CH2), 30.05 (CH2), 29.29 (CH2), 28.61 (CH3), 27.45 (CH2), 22.67 (CH2), 14.13 (CH3), 12.41 (CH3). • ESI-LRMS 354.1 [M+H]+. 10

Claims

REVENDICATIONS 1,- Procede de preparation de composes de formule (I) dans laquelle X1 et X2, identiques ou differents, sont choisis parmi les alkyles en Ci a C7, Ie phenyle, Ie benzyle ou X1 et X2 torment avec I’atome d’azote qui les porte, un heterocycle, Ie procede comprenant les etapes suivante : a) reaction d’un compose de formule (II) avec un acide inorganique ou un acide organique (II) b) reaction du compose obtenu a I’etape a) avec une base presentant un pKa superieur a 25; c) reaction du compose obtenu a I’etape b) avec du CO2 ; d) reaction du compose obtenu a I’etape c) avec un chloroformiate d’alkyle, un reactif susceptible de former, avec Ie compose obtenu a I’etape c) un halogenure d’acide ou un reactif susceptible de former, avec Ie compose obtenu a I’etape c), un anhydride mixte ; et e) reaction du compose obtenu a I’etape d) avec un compose precurseur d’anion SMe. 2.- Procede selon la revendication 1, dans lequel Ie compose de formule (II) est obtenu par une etape a1) de reaction du 3-chloro-3-methylbut-1-yne avec X1X2NH dans un milieu aqueux. 3.- Procede selon la revendication 2, dans lequel Ie compose obtenu a I’etape a1) est purifie par une ou plusieurs filtrations.5 10 15 20 25 30 35 16 4.- Procede selon la revendication 2 ou 3, dans lequel Ie 3-chloro-3-methylbut-1-yne est obtenu par line etape aO) de reaction du 2-methylbut-3-yn-2-ol avec de I’acide chlorhydrique en presence d’un catalyseur au cuivre. 5,- Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 4, dans lequel I’acide est un acide inorganique choisi parmi I’acide chlorhydrique, I’acide phosphorique, I’acide nitrique et I’acide sulfurique. 6.- Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 5, dans lequel la base de I’etape b) est choisie parmi les bases a base de lithium ou de magnesium. 7.- Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 6, dans lequel I’etape d) est mise en oeuvre avec : - un chloroformiate d’alkyle presentant un alkyle en 1 a 6 carbone; ou - un reactif susceptible de former avec Ie compose obtenu a I’etape c) un anhydride mixte choisi parmi les chlorures d’acide; ou - un reactif susceptible de former avec Ie compose obtenu a I’etape c) un halogenure d’acide choisi parmi SOCI2, COCI2, PCI3, PCI5, PBr3 ou PPh3Br2. 8,- Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 7, pour lequel les composes precurseurs d’anion SMe sont choisis parmi les seis de formule XSMe dans laquelle X represente un metal alcalin ou alcalino-terreux. 9.- Procede de preparation d’un sei d’un compose de formule (I) tel que defini a la revendication 1, comprenant les etapes de : i) preparation du compose de formule (I) selon Ie procede des revendications 1 a 8 ; et ii) reaction du compose obtenu a I’etape i) avec I’acide correspondant au sei souhaite. 10,- Procede selon I’une quelconque des revendications 1 a 8, dans lequel X1 et X2, identiques, representent un methyle. 11,- Procede selon la revendication 9, dans lequel ledit sei est Ie fumarate, dans lequel ledit compose de formule (I) possede X1 et X2, identiques, representant un methyle, et dans lequel I’acide mis en oeuvre a I’etape ii) est I’acide fumarique. Date Recue/Date Received 2023-12-0817 12. Procede selon I'une quelconque des revendications 1 a 9, dans lequel X1 et X2 foment avec I'atome d'azote qui les porte, une piperidine ou une morpholine. 5 13. Procede selon I'une quelconque des revendications 2 a 12, dans lequel Ie compose obtenu a I'etape a1) est purifie par une filtration ou par une succession de 2 a 10 filtrations. 14. Procede selon I'une quelconque des revendications 1 a 13, dans lequel la base 10 de I'etape b) est choisie parmi Ie butyllithium, ou I'hexyllithium. 15. Procede selon I'une quelconque des revendications 1 a 7 et 9 a 14, dans lequel les composes precurseurs d'anions SMe- sont choisis parmi Na, Ie methylmercaptan ou (SMe)2. 15 Date Recue/Date Received 2023-12-08