ES2266726T3 - Sintesis de esteres ciclohexilfenilglicolato opticamente activos. - Google Patents
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Abstract
Método para preparar un enantiómero aislado de estructura (II) en el que R1 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno o ¿CH2 R2, en el que R2 se selecciona de entre el grupo constituido por azida, hidroxi, halo o -NR3R4, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente un alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, un bencilo o un metoxibencilo; comprendiendo dicho método las etapas siguientes: (a) activar el grupo carboxilo de un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico para formar un compuesto de carboxilo activado, comprendiendo dicha activación hacer reaccionar un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico con un cloroformato de alquilo o alquenilo en un disolvente orgánico; y (b) añadir a dicho compuesto carboxílico un derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de estructura (III); en el que R1 produce dicho enantiómero aislado de estructura (III) tal como se ha definido anteriormente.
Description
Síntesis de ésteres ciclohexilfenilglicolato
ópticamente activos.
La presente invención se refiere a la
preparación de ésteres fenilciclohexilglicolato ópticamente
activos.
El ácido ciclohexilfenilglicólico (también
denominado en lo sucesivo "CHPGA") se usa como materia prima en
la fabricación de compuestos que tienen actividades biológicas y
terapéuticas importantes. A este tipo de compuestos pertenecen, por
ejemplo, oxfenciclimina, bromuro de oxifenonio, bromuro de
oxipirronio, yoduro de oxisonio, oxibutinina
(fenilciclohexilglicolato de
4-dietilamino-2-butinilo)
y sus metabolitos, como desetiloxibutinina
(fenilciclohexilglicolato de
4-etilamino-2-butinil).
La importante relación que existe entre la esteroquímica y la
actividad biológica es bien conocida. Por ejemplo, se ha demostrado
que los enantiómeros (S) de oxibutinina y desetiloxibutinina
proporcionan un tratamiento superior para la incontinencia urinaria,
según se revela en las patentes US nº 5.532.278 y nº 5.677.346.
También se ha sugerido que el enantiómero (R) de oxibutinina
es un candidato a fármaco útil [Noronha-Blob et
al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 562-567
(1991)].
En general, el CHPGA racémico se prepara
mediante uno de dos métodos: (1) hidrogenación selectiva del ácido
fenilmandélico o de ésteres fenilmandelato, como se muestra en el
Esquema 1; o (2) adición de un haluro de ciclohexil magnesio a
fenilglioxilato como se muestra en el Esquema 2.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R es hidrógeno o alquilo inferior
Esquema
2
La síntesis asimétrica de los enantiómeros
individuales de CHPGA se ha abordado siguiendo las líneas del
Esquema 2, por adición de reactivos de Grignard a un éster quiral
auxiliar del ácido glioxílico para dar una mezcla de ésteres
diastereoisómeros. Además, se ha publicado una síntesis asimétrica
en etapas múltiples de (R)-CHPGA a partir de
(D)-arabinosa usando reactivos de Grignard. En general, para
la adición se usan reactivos primarios simples alquilo o fenilo de
Grignard (o alquilolitio) y parece que la adición de sales
inorgánicas (por ejemplo, ZnCl_{2}) aumenta la
diastereoselectividad de los productos.
Tal como se expone en el Esquema 3 siguiente, el
éster quiral simple en el que R* es el residuo de un alcohol
quiral, puede convertirse directamente a fármacos o candidatos a
fármacos quirales mediante la esterificación trans (R'= acetato), o
hidrolizado para obtener el CHPGA quiral (R'= H).
Esquema
3
Si bien los métodos de síntesis asimétricos
mencionados anteriormente son adecuados para muchos propósitos, los
rendimientos químicos son malos en algunos casos y la
estereoselectividad no es siempre alta. Además, los reactivos
quirales auxiliares que dan buenos rendimientos y una
estereoselectividad más alta son a menudo bastante caros. Por lo
tanto, estos procedimientos tienen a menudo un coste prohibitivo
para usarse en la producción a escala comercial de los compuestos
quirales farmacéuticos.
Una alternativa potencial a la síntesis
asimétrica es la resolución del CHPGA racémico. Dicha resolución
puede realizarse a escala analítica usando agentes para resolución
como efedrina, quinina y (+) y (-)-anfetamina. Sin
embargo, estos agentes de resolución son caros y hacen que los
procedimientos conocidos de resolución sean tan poco prácticos como
la síntesis asimétrica conocida. Además, los procedimientos de
resolución que usan estos agentes proporcionan una mala
estereoselectividad. La mala estereoselectividad necesita de etapas
de recristalización múltiples para aislar cada enantiómero de CHPGA
por separado, lo que se suma a los costes de producción de los
productos farmacéuticos quirales elaborados a partir de estos
precursores. Por lo tanto, es necesario disponer de un método más
eficiente y económico para preparar los enantiómeros aislados de
CHPGA a escala comercial.
Como se muestra anteriormente en el Esquema 3,
los enantiómeros separados de CHPGA se pueden esterificar para
producir (S) y (R)-oxibutinina. Este procedimiento fue
publicado por Kachur et al. en J. Pharmacol. Exper.
Ther. 247, 867-872 (1988) usando el método de
Mitsunobu. Brevemente, los enantiómeros (R) y (S) de
oxibutinina se prepararon acoplando directamente los enantiómeros
de CHPGA por separado con 1-N,N-dietilaminobutinol
usando dietil azodicarboxilato y trifenil fosfina como reactivos de
acoplamiento. Sin embargo, la reacción de Mitsunobu tiene varias
desventajas. Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento mencionados
anteriormente son bastante caros y la reacción da lugar a la
formación de óxido de trifenilfosfina, un subproducto que es muy
difícil de eliminar. Por lo tanto, el rendimiento suele ser bajo y
se necesita una purificación extensa para aislar el enantiómero
oxibutinina. Por tales motivos, el acoplamiento directo que se usa
en este procedimiento anterior no resulta atractivo para trabajar a
escala comercial.
Por otro lado, el documento
US-A-3 176 019 dio a conocer la
esterificación por reacción de un cloruro de ácido y
4-sustituido-amino-2-butinol
y enseñó la esterificación trans de un éster alquilo inferior de
acético sustituido con un aminobutinol sustituido. Sin embargo,
este documento no hizo ninguna referencia a la quiralidad en el
carbono adyacente al carbonilo.
Por lo tanto, es deseable disponer de un método
más eficiente y económico para producir oxibutinina quiral y sus
compuestos relacionados a escala industrial. Un método preparativo a
escala para la producción de los enantiómeros de CHPGA para su uso
como precursores, así como un método más cómodo y económico para la
posterior esterificación, cubriría esta necesidad. Estos métodos
deberían proporcionar compuestos de alta pureza con rendimientos
químicos altos con pocas etapas en el procedimiento, lo que hace que
sean prácticos para su uso en la producción comercial de
oxibutinina ópticamente activa y compuestos relacionados.
La invención se refiere a un procedimiento para
preparar un enantiómero aislado de estructura (II)
en el que R^{1} se selecciona de
entre el grupo constituido por hidrógeno o -CH_{2}R^{2}, en el
que R^{2} se selecciona entre el grupo seleccionado por azida,
hidroxi, halo o -NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} son
cada uno independientemente un alquilo inferior, un bencilo o un
metoxibencilo. El método sintético acopla directamente un
enantiómero de CHPGA con un derivado alcohol propargilo para
producir un enantiómero aislado de un éster propargilo de
ciclohexilfenilglicolato. El método comprende las etapas
siguientes:
- (a)
- activar el grupo carboxilo de un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico para formar un compuesto de carboxilo activado; y
- (b)
- añadir al compuesto carboxilo activado un derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de estructura (III)
en la que R^{1} es tal como se ha
definido anteriormente, para producir el enantiómero aislado de
estructura (II). Cuando se desea que uno o ambos R^{3} y R^{4}
se conviertan en hidrógeno, el producto de la condensación de CHPGA
con el butinol en el que uno o ambos R^{3} y R^{4} es bencilo y
metoxibencilo puede quedar desprotegido mediante el tratamiento con
cloroformiato de
\alpha-cloroetilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a la
preparación de sal de clorhidrato de un enantiómero aislado de
estructura (II) anteriormente mencionado, en el que R^{1} es
-CH_{2}R^{2a} y R^{2a} es -NR^{3}R^{4}. El procedimiento
comprende preparar el enantiómero aislado de estructura
(II)según el método establecido anteriormente, a
continuación se separa el disolvente orgánico que contiene el
enantiómero aislado de estructura (II) de la mezcla de reacción. El
disolvente orgánico se intercambia a continuación por el acetato de
etilo para producir una solución de acetato de etilo que contiene
el enantiómero aislado de estructura (II). A continuación la
solución de acetato de etilo se concentra y se seca para contener
entre aproximadamente 20 y 25% en peso del enantiómero aislado de
estructura (II) y \leq 0,3% en peso de agua. El éter metil
t-butil se añade a continuación para proporcionar una
solución de t-butil éter/acetato de etilo, en el que la
concentración del enantiómero aislado de estructura (II) se reduce
en aproximadamente un tercio. Una mezcla de HCL en etanol se añade a
la solución de t-butil éter/acetato de etilo para formar una
sal de clorhidrato del enantiómero aislado de estructura (II).
En otro aspecto la invención se refiere a la
preparación de un enantiómero aislado de estructura (II) usando el
procedimiento de acoplamiento mencionado anteriormente en el cual el
enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico de
estructura (I) se obtiene usando el procedimiento de resolución que
se esboza anteriormente.
Las ventajas del presente procedimiento
sintético para producir oxibutinina y sus análogos con respecto al
método anterior son las siguientes: un procedimiento de etapa de
CHPGA quiral sin aislamiento de los productos intermedios, y una
mejora de la obtención y la calidad en el procedimiento de
esterificación trans mostrado en el esquema 3. El procedimiento
también se puede utilizar para producir una variedad de análogos que
no están disponibles mediante la esterificación trans o los
acoplamientos radicales de alcoxi.
Las representaciones gráficas de los compuestos
racémicos, tanto ambirracémicos como monorracémicos o los
compuestos enantiómeros puros que se usan en este documento proceden
de Maehr, J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985):
para indicar la configuración absoluta de un elemento quiral se
utilizan cuñas continuas y discontinuas; las líneas onduladas
indican la negación de cualquier implicación estereoquímica que el
enlace que representa pudiera generar, habitualmente una mezcla
racémica; y las cuñas exteriores y las líneas de puntos o
discontinuas indican los compuestos enantiómeros puros de
configuración absoluta indeterminada. Así, por ejemplo, la fórmula
(I) pretende incluir ambos enantiómeros puros del ácido
ciclohexilfenilglicólico:
El término "exceso de enantiómeros" es bien
conocido en este campo y se define como la resolución de ab - a + b
como se muestra en la fórmula:
ee_{a} =
\left(\frac{conc. \ de \ a - conc. \ de \ b}{conc. \ de \ a +
conc. \ de \ b}\right) \ x \
100
El término "exceso de enantiómeros" está
relacionado con el término más antiguo "pureza óptica" porque
ambos miden el mismo fenómeno. El valor de ee será un número entre
0 y 100, siendo el cero una mezcla racémica y 100 una mezcla pura
de un solo enantiómero. Un compuesto que en la etapa pudiera
denominarse con una pureza óptica del 98% ahora se describe con
mayor precisión con un 96% ee; en otras palabras, un 90% ee refleja
la presencia de un 95% de uno de los enantiómeros y de un 5% del
otro en el material en cuestión.
El término "Alquilo", tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a los residuos de hidrocarbonos
saturados que contienen veinte o menos carbonos en cadenas lineales
o ramificadas, así como estructuras cíclicas. Un "alquilo
inferior" es el que tiene 6 o menos átomos de carbono. El término
"alquenilo", tal como se usa en esta memoria, se refiere a los
residuos de hidrocarbonos que contienen veinte o menos carbonos en
cadenas lineales o ramificadas, así como estructuras cíclicas que
tienen al menos un grado de insaturación. Un "alquenilo
inferior" es el que tiene 6 o menos átomos de carbono. El término
"% en peso" es intercambiable con el de "peso %" y tiene
el mismo significado. El término "equiv.", tal como se usa en
esta memoria, se refiere a los equivalentes molares.
A menos que se indique lo contrario, los
reactantes y reactivos que se usan en los procedimientos de la
presente invención que se describe en este documento son los
materiales disponibles habitualmente. Este tipo de materiales puede
prepararse de la forma más adecuada con los procedimientos
preparatorios convencionales o puede adquirirse de los proveedores
comerciales.
El aspecto de la invención relacionado con el
método sintético para el acoplamiento directo de un enantiómero de
CHPGA con un derivado alcohol propargilo para producir un
enantiómero aislado de un éster propargilo de
ciclohexilfenilglicolato comprende una etapa en la que el grupo
carboxilo de un enantiómero aislado de ácido
ciclohexilfenilglicólico se activa para formar un compuesto de
carboxilo activado. Los métodos para activar el carboxilo hacia el
desplazamiento por alcoholes son conocidos en la técnica para la
preparación de ésteres. Sin embargo, dado que la materia prima en
este caso contiene una función de alcohol no protegido, resulta
sorprendente que la activación y condensación se pueda llevar a cabo
con la suficiente especificidad para proporcionar un producto que
no sea una mezcla intratable de productos de autocondensación de
componente de ácido glicólico. En la forma de realización preferida
de la invención el enantiómero aislado del ácido
ciclohexilfenilglicólico obtenido con el uso del procedimiento de
resolución esbozado anteriormente se hace reaccionar con
cloroformato de alquilo o alquenilo en un disolvente orgánico para
formar un anhídrido mixto; y a ese anhídrido mixto se añade un
alcohol propargilo con cadena lateral de estructura (III). En una
forma de realización preferida, el cloroformato de alquilo es
isobutilcloro-
formato.
formato.
La síntesis de un enantiómero aislado de
oxibutinina y de análogos de oxibutinina según la presente invención
comprende el acoplamiento de un enantiómero de ácido
ciclohexilfenilglicólico con un derivado alcohol propargilo
utilizando la activación de ácido carboxílico. Se puede preparar
CHPGA ópticamente activo o bien mediante el proceso de resolución
descrito anteriormente o mediante procedimientos asimétricos. La
presente invención proporciona asimismo un procedimiento para la
transformación de los enantiómeros mencionados anteriormente de
oxibutinina y análogos de oxibutinina a las sales de clorhidrato
correspondientes.
El procedimiento sintético comprende dos
reacciones, que están representadas y descritas a continuación:
Parte 1: Formación de Anhídridos Mixtos; Parte 2: Formación de
(S) o (R) oxibutinina y sus compuestos relacionados.
De nuevo, en aras de una mejor comprensión, se representa las series
enantioméricas (S), aunque la serie (R) se produzca
de manera similar.
Parte
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la parte 1, el ácido ciclohexilfenilglicólico
(CHPGA) (S) o (R) se hace reaccionar con un
cloroformato alquilo o alquenilo en un disolvente orgánico para
formar un enantiómero de anhídrido mixto, tal como se representa
anteriormente, que puede hacerse reaccionar a continuación para
formar el producto quiral deseado en la Parte 2 que se muestra a
continuación.
Debe tenerse en cuenta, que aunque los
anhídridos se suelen utilizar para la síntesis de amidas, su
utilización para la síntesis de éster resulta inusual. Asimismo,
debería tenerse en cuenta que un aspecto sorprendente e inesperado
del presente procedimiento es el hecho de que el producto intermedio
de anhídrido mixto desarrolle un producto quiral sin afectar el
carbinol terciario de CHPGA, que podría provocar la formación de
impurezas o racemización. Se podría esperar la reacción con un
haluro de acilo en el hidroxilo benzílico que deriva en la
formación de un compuesto estable, pero no deseado, tal como un
éster. Alternativamente, si el hidroxilo se activara (no
intencionadamente) para formar un buen grupo resultante, tal como,
por ejemplo, en condiciones ácidas, la disociación del grupo
resultante formaría un ión carbónico bencílico, provocando la
racemización. Por lo tanto, se podría esperar una pérdida de
actividad óptica de la oxibutinina o la producción extensiva de
subproductos. Sorprendentemente, el presente procedimiento produce
un producto de elevada pureza, y no se observa ningún tipo de
racemización.
Preferentemente se lleva a cabo la reacción en
una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón, y la solución de
reacción se agita utilizando técnicas convencionales. En la
representación anterior, el isobutilocloroformato (IBCF) se
representa como cloroformato alquilo para la reacción con
(S)-CHPGA formando el anhídrido mixto de isobutilo. Sin
embargo, otros cloroformatos alquilo, tales como
isopropenilcloroformato y 2-etil hexil
cloroformato, por ejemplo, pueden utilizarse en su lugar. La
cantidad de alquilo cloroformato utilizado en la reacción es
preferentemente de aproximadamente 1,2 equivalentes con respecto al
enantiómero CHPGA.
Preferentemente, la reacción se produce en la
presencia de una amina terciaria (2,5 equiv.), tal como trietilamina
(TEA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), piridina,
diisopropiletilamina, dietilmetilamina,
N-metilpiperidina o
N-metilmorfolina, que elimina el HCL producido. Los
disolventes orgánicos que pueden utilizarse incluyen, pero no se
limitan a ciclohexano, heptano, tolueno, tetrahidrofurano (THF),
éter dimetílico de etilenoglicol (DME), dietoximetano (DEM), y
metil t-butil eter (MTBE).
Parte
2
Un derivado alcohol propargilo con una cadena
lateral de fórmula (III), en el que R^{1} es tal como se ha
definido anteriormente, se añade al anhídrido mixto contenido en la
mezcla de la reacción para producir el enantiómero aislado de
oxibutinina o su análogo (II). Aproximadamente 1,3 equivalentes del
compuesto de fórmula (III) relativo a (S) o (R)-CHPGA
resulta suficiente. Típicamente, la mezcla de reacción se calienta
hasta reflujo a una temperatura comprendida aproximadamente entre
65 y 80ºC, pero más preferentemente aproximadamente entre 70 y
75ºC, hasta que se completa la reacción, tal como se determina
mediante HPLC.
Más preferentemente, el derivado alcohol
propargilo de fórmula (III) es un derivado alcohol propargilo
4-amino, en el que R^{1} representado como
-CH_{2}R^{2}; R^{2} es -NR^{3}R^{4}; y R^{3} y R^{4}
son cada uno de ellos independientemente alquilo inferior, bencilo o
metoxibencilo. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III) es más
preferentemente 4-N,N-dietilaminobutinol
(4-N,N-DEB), en el que R^{3} y R^{4} son cada uno
de ellos etilo. La reacción del anhídrido mixto con
4-N,N-DEB produce el enantiómero aislado de
oxibutinina, es decir fenilciclohexilglicolato de (S) o
(R)-4-dietilamino-2-butinil.
Otra forma de realización preferida es la reacción que utiliza un
N-protegido 4-N etilamino butinilo, tal como
N-etil-N-(4-metoxibencil)butinol),
como el derivado alcohol propargilo y a continuación se escinde el
grupo de protección (mediante métodos conocidos en la técnica) para
producir de fenilciclohexilglicolato (S) o
(R)-4-etilamino-2 butinil,
también conocido como desetiloxibutinina. En este caso, R^{3} es
etilo, y R^{4} se transforma en hidrógeno en la fórmula (III). Se
describen grupos de protección adecuados en Greene and Wuts
Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition
Wiley, New York 1991, págs. 362 a 371. En otra forma de realización
preferida, el derivado alcohol propargilo de fórmula (III) es
4-N,N etilmetilamino butinol, que deriva en la
formación de fenilciclohexilglicolato de (S) o
(R)-4-etilamino-2-butinil.
En este caso, R^{3} es etilo, y R^{4} es metilo.
Otros compuestos de alcohol propargilo con una
cadena lateral en los que R^{1} es CH_{2}R^{2} son aquellos
en que R^{2} es azida, hidroxi o halo. Además, el propio alcohol
propargilo, también conocido como
2-propin-1-ol puede
hacerse reaccionar con el anhídrido mixto. En este caso, R^{1} es
hidrógeno en la fórmula (III).
El 4-N,N-dietilamino butinol para
su utilización como alcohol propargilo con una cadena lateral en la
presente invención puede prepararse haciendo reaccionar el alcohol
propargilo, paraformaldehído, y dietilamina según las condiciones
del estándar de Mannich. Otros derivados alcohol propargilo
alquilamino y amino de estructura (III) se pueden formar mediante
el procedimiento dado a conocer en la patente US nº 5.677.346.
Brevemente, una amina secundaria, en la que uno o más sustituyentes
pueden ser un grupo de protección, tal como
N-etil-4-metoxibenceno
metenamina por ejemplo se hace reaccionar con alcohol propargilo y
paraformaldehído en la presencia de cloruro cuproso. Tras la
condensación con CHPGA activado, la adición de cloroformiato
\alpha-cloroetilo elimina el grupo de protección.
En este ejemplo, 4-N-etilaminobutinil es el producto final.
Los derivados alcohol propargilo restantes que se pueden utilizar
en la presente invención están disponibles en el mercado o pueden
sintetizarse mediante métodos conocidos en la técnica.
Tal como se ha afirmado anteriormente, el
progreso de la condensación del anhídrido mixto con el alcohol
propargilo puede controlarse convenientemente mediante análisis
HPLC periódicos de la mezcla de reacción hasta alcanzar el nivel
deseado de transformación. A > 80% de transformación, la reacción
se enfría al lavarla con entre 10 y 12% de fosfato sódico
monobásico acuoso y agua. Lo más típico es aproximadamente 8,5 g de
fosfato por gramo de CHPGA enantiomérico utilizado. Tras la
separación de la fase orgánica, se desechan los lavados acuosos. Un
último lavado que utiliza agua desionizada puede llevarse a cabo a
continuación, y tras ello la fase acuosa del fondo se elimina. La
fase orgánica retenida que contiene el enantiómero de estructura
(II) en solución con el disolvente orgánico se puede concentrar a
continuación para eliminar la mayor parte del disolvente,
típicamente por destilación con vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Para favorecer la cristalización, el disolvente
orgánico que contiene el enantiómero de oxibutinina o uno de sus
análogos (II) producidos mediante el procedimiento detallado
anteriormente (también denominado en lo sucesivo "enantiómero de
base libre (II)") se intercambia con el acetato de etilo (EtOAc).
Típicamente, el disolvente orgánico se elimina mediante destilación
con vacío para contener aproximadamente entre 20 y 25% en peso de
enantiómero (S) o (R) de estructura (II), que está
basado en la cantidad teórica de la base libre (II) formada a
partir del procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente. El
acetato de etilo se añade a continuación para obtener el volumen o
peso de solución originales. Esta etapa se puede repetir
sustituyendo la eliminación de EtOAc por el disolvente orgánico. La
solución de EtOAc puede filtrarse a través de un agente filtrante,
tal como tierra diatomácea. La pasta de filtro se lava con EtOAc
según sea necesario.
El filtrado se concentra a continuación mediante
destilación con vacío, por ejemplo, para contener aproximadamente
entre 20 y 25% en peso (teórico) del enantiómero de base libre (II)
y \leq 0,3% en peso de agua. Para maximizar el rendimiento del
producto y la pureza del producto y para favorecer la
cristalización, debería eliminarse la mayor parte de agua de la
solución. Si los procedimientos de concentración anteriores resultan
insuficientes para reducir el agua a \leq 0,3%, la destilación
con vacío puede repetirse con disolvente fresco o con un agente de
secado, tal como sulfato de magnesio. El contenido en agua puede
determinarse mediante KF (método Karl Fisher).
El metil t-butil etil (MTBE) se añade a
continuación a la solución concentrada de EtOAc a un volumen que
reduce la concentración en peso del enantiómero de base libre (II)
en aproximadamente un tercio, o de manera óptima entre
aproximadamente 6,5 y 8,5% en peso. La sal de clorhidrato se forma a
continuación mediante la adición de HCl, mientras se agita. Un
ligero exceso de HCl en etanol, por ejemplo aproximadamente 1,1
equivalentes de entre 35 y 40% en peso de HCl, generalmente es
suficiente. La temperatura puede aumentar entre 35 y 45ºC.
Para iniciar la recristalización, la solución se
puede sembrar con la sal de clorhidrato del enantiómero de
estructura (II). Tras un periodo de aproximadamente una hora del
agitado, que se puede llevar a cabo a una temperatura comprendida
entre 35 y 45ºC, se forma una mezcla. Si la mezcla se enfría a
aproximadamente entre 0 y 5ºC y esta temperatura se mantiene
durante aproximadamente dos horas, la filtración proporciona una
recuperación muy buena de sal de clorhidrato del enantiómero de
estructura (II). La pasta del filtro típicamente es un sólido
cristalino entre blanco y blanco mate, que a continuación se puede
lavar con metil t-butil éter a temperatura ambiente (por lo
menos 2, 2 g de MTBE por gramo de enantiómero de base libre (II)),
seguido de secado con vacío a una temperatura comprendida entre 40
y 50ºC.
El siguiente ejemplo es ilustrativo, pero la
presente invención no se limita a la forma de realización descrita
en el mismo:
Un matraz esférico de tres bocas se cargó con
50,0 g de (S)-CHPGA (213,0 mmol) y 780 g (1000 ml) de
ciclohexano bajo nitrógeno. Mientras se agitaba, se añadieron
lentamente 54 g de trietilamina (2,5 equiv.) y 35 g de
isobutilcloroformato (IBCF) (1,2 equiv.) mientras se mantenía una
temperatura comprendida entre 20 y 30ºC. Tras aproximadamente 0,5
horas, al tiempo que se continuaba agitando la mezcla de reacción,
se añadieron 39,15 g de 4-N,N-DEB (1,3 equiv.), y la
mezcla se calentó a 65ºC hasta reflujo. La mezcla continuada a
reflujo hasta la formación de (S)-oxibutinina se completó
mediante la normalización del área en HPLC.
Se suspendió el calentamiento, y la mezcla de
reacción se enfrió a una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC.
En ese momento, se añadieron a la mezcla 425 g de 11,5% de solución
acuosa de NaH_{2}PO_{4} H_{2}O, y la mezcla se agitó durante
10 min. Se suspendió la agitación, y las fases acuosa y orgánica se
separaron tras aproximadamente 15 minutos. La fase acuosa (parte
inferior) se desechó. Se volvieron a añadir a la fase orgánica
retenida 425 g de 11,5% de solución acuosa de NaH_{2}PO_{4}
H_{2}O, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min. A
continuación se pudieron separar las fases, después de
aproximadamente 15 minutos. La fase acuosa (parte inferior) se
volvió a desechar. Se añadió agua desionizada (400 g) a la fase
orgánica que quedaba. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10
minutos, seguida de una separación de fases después de
aproximadamente 15 minutos. Se desechó la fase acuosa (parte
inferior).
El ciclohexano se eliminó de la fase orgánica
mediante destilación con vacío hasta aproximadamente 350 g
(\sim 22% en peso de (S)-oxibutinina basada en la cantidad teórica (76,29 g) de (S)-oxibutinina formada con base libre). El acetato de etilo (EtOAc) se añadió para obtener el volumen de solución original de aproximadamente 10 ml (o aproximadametne 830g), seguido por una destilación con vacío a aproximadamente entre 20 y 25% en peso de (S)-oxibutinina. Se añadió una segunda vez EtOAc a un volumen de aproximadamente 10 ml (o aproximadamente 830 g). La mezcla se filtró por pulido mediante aproximadamente 5,0 g de CELITE ® mientras se lavaba la pasta de filtro con EtOAc según fuera necesario. La mezcla filtrada se concentró y se secó mediante destilación con vacío a 339 g (\sim22,5% en peso de (S)-oxibutinina) y \leq 0,3% en peso de agua, medido con KF.
(\sim 22% en peso de (S)-oxibutinina basada en la cantidad teórica (76,29 g) de (S)-oxibutinina formada con base libre). El acetato de etilo (EtOAc) se añadió para obtener el volumen de solución original de aproximadamente 10 ml (o aproximadametne 830g), seguido por una destilación con vacío a aproximadamente entre 20 y 25% en peso de (S)-oxibutinina. Se añadió una segunda vez EtOAc a un volumen de aproximadamente 10 ml (o aproximadamente 830 g). La mezcla se filtró por pulido mediante aproximadamente 5,0 g de CELITE ® mientras se lavaba la pasta de filtro con EtOAc según fuera necesario. La mezcla filtrada se concentró y se secó mediante destilación con vacío a 339 g (\sim22,5% en peso de (S)-oxibutinina) y \leq 0,3% en peso de agua, medido con KF.
Partiendo de la cantidad teórica de
(S)-oxibutinina de base libre (76,29 g), el metil
t-butil éter se añadió para ajustar la concentración de base
libre de (S)-oxibutinina a 8,0% en peso (953 g). Con la
agitación, se añadieron lentamente a la solución 23g de 37% en peso
de HCl en EtOH (1,1 equiv.), al tiempo que se mantenía la
temperatura entre 20 y 45ºC. La temperatura de la solución se ajustó
a continuación a entre 35 y 45ºC, y la solución se sembró con
aproximadamente 500 mg de cristales de
(S)-oxibutinina-HCl (aproximadamente 10 mg
de simiente por g de (S)-CHPGA). La temperatura se mantuvo, y
la solución se agitó durante aproximadamente una hora. La mezcla
formada, a continuación se enfrió a entre 0 y 5ºC durante por lo
menos una hora y se retuvo durante dos horas. A continuación, la
mezcla se filtró para recuperar
(S)-oxibutinina-HCl. La pasta de filtro era
un sólido cristalino de un color entre blanco y blanco mate. Tras
lavar con MTBDE (un mínimo de 167,84 g de MTBE (2,2 g de MTBE/g de
(S)-oxibutinina de base libre), la pasta se secó in
vacua a entre 40 y 45ºC. El disolvente residual que queda en la
pasta era seco = 57,9 g. Rendimiento global = 68,9%.
Claims (6)
1. Método para preparar un enantiómero
aislado de estructura (II)
en el que R_{1} se selecciona de
entre el grupo constituido por hidrógeno o -CH_{2}R^{2}, en el
que R^{2} se selecciona de entre el grupo constituido por azida,
hidroxi, halo o -NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} son
cada uno independientemente un alquilo que tiene 6 o menos átomos de
carbono, un bencilo o un
metoxibencilo;
comprendiendo dicho método las etapas
siguientes:
- (a)
- activar el grupo carboxilo de un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico para formar un compuesto de carboxilo activado, comprendiendo dicha activación hacer reaccionar un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico con un cloroformato de alquilo o alquenilo en un disolvente orgánico; y
- (b)
- añadir a dicho compuesto carboxílico un derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de estructura (III);
en el que R^{1} produce dicho
enantiómero aislado de estructura (III) tal como se ha definido
anteriormente.
2. Método según la reivindicación 1, en el
que dicho enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico es
el enantiómero (S), dicho cloroformato alquilo es
isobutilcloroformato, dicho derivado alcohol propargilo con una
cadena lateral de fórmula (III) es
4-N,N-dietilaminobutinol, y dicho enantiómero aislado
de estructura (II) es fenilciclohexilglicolato de
(S)-4-dietilamino-2-butinilo.
3. Método según la reivindicación 1, en el
que dicho enantiómero de ácido ciclohexilfenilglicólico es el
enantiómero (S), dicho cloroformato alquilo es
isobutilcloroformato, dicho derivado alcohol propargilo con una
cadena lateral de fórmula (III) es
4-N,N-etilmetilaminobutinol, y dicho enantiómero
aislado de estructura (II) es fenilciclohexilglicolato de
(S)-4-etilmetilamino-2-butinilo.
4. Método según la reivindicación 1, en el
que dicho enantiómero de ácido ciclohexilfenilglicólico es el
enantiómero (S), dicho cloroformato alquilo es
isobutilcloroformato, dicho derivado alcohol propargilo con una
cadena lateral de fórmula (III) es
N-etil-N-(4-metoxibencil)
aminobutinol, y dicho enantiómero aislado de estructura (II) es
fenilciclohexilglicolato de
N-etil-N-(4-metoxibencil)
aminobutinil, que se trata con cloroformato de
\alpha-cloroetilo para proporcionar
fenilciclohexilglicolato de
(S)-4-etilamino-2-butinilo.
5. Método según la reivindicación 1, en
el que
- R^{2} es -NR^{3}R^{4}, siendo
R^{3} y R^{4} cada uno independientemente un alquilo que tiene
6 o menos átomos de carbono, un bencilo o un metoxibencilo;
- comprendiendo dicho método las
etapas siguientes:
- (c)
- separar dicho disolvente orgánico que contiene dicho enantiómero aislado de estructura (II) de la mezcla de reacción;
- (d)
- intercambiar dicho disolvente orgánico separado por acetato de etilo para producir una solución de acetato de etilo que contenga dicho enantiómero aislado de estructura (II);
- (e)
- concentrar y secar dicha solución de acetato de etilo que contiene aproximadamente entre 20 y 25% en peso de dicho enantiómero aislado de estructura (II) y \leq0,3% en peso de agua;
- (f)
- añadir metil t-butil éter para proporcionar una solución de éter t-butilo/acetato de etilo, en el que la concentración de dicho enantiómero aislado de estructura (II) se reduce en aproximadamente un tercio; y
- (g)
- añadir una mezcla de HCl en etanol a la solución de éter t-butilo/acetato de etilo para formar una sal de clorhidrato de dicho enantiómero aislado de estructura (II).
6. Método según las reivindicaciones 1 a 5,
en el que dicho cloroformato alquilo es isobutilcloroformato.
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