CA3105270A1 - Derives du m-gaiacol, leur preparation et leurs utilisations - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des dérivés du m-gaïacol, leur préparation et leurs utilisations en tant que biocides, notamment en tant qu'antibactériens ou désinfectants.

Description

2 DERIVES DU m-GAIACOL, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS
L'invention concerne des dérivés du m-gaïacol, leur préparation et leurs utilisations en tant que biocides, notamment en tant qu'antibactériens ou désinfectants.
La plupart des produits d'hygiène, cosmétiques et dermopharmaceutiques contiennent une ou plusieurs substances microbicides dans leur formule. En effet, les matières premières utilisées pour la fabrication de ces produits ne sont que rarement parfaitement stériles et les produits finis sont trop fragiles (parfum, actifs biologiques, vitamines) pour supporter une stérilisation après conditionnement. En outre, et contrairement aux produits alimentaires ou aux produits pharmaceutiques, les produits cosmétiques ne sont pas obligés de porter une date de limite de consommation : ils peuvent et doivent donc être stables et en parfait état - y compris microbiologiquement - pendant très longtemps.
Les conservateurs chimiques utilisés dans ces produits remplissent ce rôle de protection. Le choix des substances antimicrobiennes ou molécules biocides pouvant être employées est strictement réglementé par les différentes législations des pays européens, américains et asiatiques.
Le triclosan, bicycle chloré, est à l'heure actuelle l'un des conservateurs antibactériens les plus utilisés dans l'industrie cosmétique et agroalimentaire.
Ce composé est actuellement utilisé comme biocide et est notamment présent dans la composition de nombreux produits d'hygiène et cosmétiques (savons, gels douche, dentifrices, déodorants, bains de bouche, crèmes hydratantes...). Dans ce type de préparation, cette molécule est utilisée en tant qu'adjuvant ou principe actif, comme c'est notamment le cas dans la très grande majorité des savons et solutions antibactériennes. Pour ces mêmes propriétés, cette molécule est également utilisée pour imprégner ou être incluse dans différentes matières premières plastiques (emballages alimentaires, sacs poubelles, éponges...). Il sert également de désinfectant et est largement utilisé dans les unités de soins et d'élevage. Cette utilisation généralisée du triclosan depuis plus de 40 ans est actuellement mise en cause par un certain nombre d'études scientifiques craignant notamment l'apparition ou la prolifération de bactéries résistantes à la fois aux biocides et aux antibiotiques. Cette molécule a également été
décrite comme cancérigène potentiel et est actuellement suspectée d'être un perturbateur endocrinien. Au cours des dernières années, son retrait a été exigé d'un grand nombre de produits de consommation courante, en particulier des produits cosmétiques, notamment par la Food and Drug Administration (FDA). La structure chimique bicyclique de cette molécule pourrait être à l'origine de ces phénomènes d'interaction avec le système hormonal.

Il a maintenant été mis au point une famille de dérivés du m-gaïacol montrant une forte activité biocide sur différentes lignées bactériennes (Gram+ et Gram-), et notamment une action antibactérienne dans la même gamme de concentration que la molécule de référence, le triclosan, tout en étant bien moins cytotoxique que ce dernier, voire non cytotoxique.
De nature différente (notamment du fait de leur structure monocyclique, et donc non bicyclique), les molécules développées dans le cadre de ce programme apparaissent comme une alternative au triclosan.
En outre, les composés de l'invention sont de structure chimique simple, dont la synthèse est aisée, à un coût raisonnable (en particulier en milieu industriel).
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) suivante en tant que biocide:
\A/
V . OH
Z X
Y (I) dans laquelle :
V représente :
un groupe ¨OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4; ou un halogène ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I
ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, V représente un groupe ¨OR tel que défini précédemment, ou I.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) n'est pas de la formule suivante :

3 CI
Me0 go OH
CI CI
Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) n'est pas de l'une des formules suivantes :
Cl Me0 go OH Br Me0 go OH
CI CI
= Br Br , .
Selon un mode de réalisation particulier, V représente un halogène, notamment I, et en particulier :
- W et/ou Y représentent H ; et/ou - X et/ou Z représentent un halogène, en particulier F.
Selon un mode de réalisation particulier, V représente I.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) suivante en tant que biocide :
\A/
V . OH
Z X
Y (I) dans laquelle :
V représente :
un groupe ¨OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4; OU
I ; V représentant de préférence un groupe ¨OR;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I
ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, le composé suivant étant exclu :

4 CI
Me0 go OH
CI CI
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, W ne représente pas un halogène, en particulier Cl, et Y ne représente pas un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à
C4, en particulier Me.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsque Y représente un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, en particulier Me, alors W, X et Z ne représentent pas un halogène, en particulier Cl.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (Ta) suivante :
VV
R' go OH
X
Y (Ta) dans laquelle :
R est un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y
et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène.
Selon un mode de réalisation particulier, deux au moins de W, X, Y et Z
représentant un halogène, notamment deux au moins de X, Y et Z représentant un halogène.
Selon un mode de réalisation particulier, X est choisi parmi les halogènes, et l'un au moins de Y et de Z est choisi parmi les halogènes.
Selon un mode de réalisation particulier, X et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Y représentant notamment H ou un halogène.
Selon un mode de réalisation particulier, X et Y sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Z représentant notamment H ou un halogène.

Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé n'est pas de l'une des structures suivantes :

le te

5 Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, sous réserve que:
- si X représente F et Y représente H, alors Z est choisi parmi F, Br et I;
- si X représente Cl et Y représente H, alors Z est choisi parmi Cl, Br et I.
Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé n'est pas de l'une des structures suivantes :
CI
CI 0 OH 0 . OH Br 0[.OH 0 . OH 1.1 0 OH
teCl Cl F Cl Br Br CI Cl F CI CI Br Selon un mode de réalisation particulier, W est choisi parmi H et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W
étant notamment H, un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Cl à C4.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, sous réserve que si Z représente F, alors au moins l'un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, sous réserve que si Z représente Br, W et Y étant notamment H, alors X est choisi parmi F, Cl et I.
Selon un mode de réalisation particulier, W est choisi parmi H et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, sous réserve que:
- si Z représente F, alors au moins l'un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I;
et - si Z représente Br, W et Y étant notamment H, alors X est choisi parmi F, Cl et I.
Selon un mode de réalisation particulier, W représente H.
Selon un mode de réalisation particulier, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes.

6 Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, dans laquelle :
W représente H ; et X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou X et Z représentent Br et Cl, X représentant Br et Z représentant Cl, ou X
représentant Cl et Z
représentant Br, Y représentant notamment H.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, dans laquelle si Z représente F, alors Y
est choisi parmi Cl, Br et I.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, dans laquelle :
W représente H ; et X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou X et Z représentent Br et Cl, X représentant Br et Z représentant Cl, ou X
représentant Cl et Z
représentant Br, Y représentant notamment H; ou X et Y représente un halogène, Z représentant notamment H;
sous réserve que :
- si Z représente F, alors au moins l'un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I;
et Y est choisi parmi Cl, Br et I.
Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé est choisi parmi le groupe constitué des composés de structure suivante :

* = *
Br Br SR7582 Br CI SR7583 I I SR7584 Cl 0 . OH
CI CI Cl CI
Cl SR7585 Cl Cl SR7586 F SR7587 * OH
le 0* OH
CI CI CI
Cl CI SR7607 SR7608 Br SR7609

7 O gs OH 0 gs OH 0 gs OH
F Cl F Br F I

le * le F Cl F Cl F Br CI SR7613 Br SR7614 CI SR7615 O OH Br *
0* OH I go OH
Cl Cl Br SR7616 CI Br SR7617 F F SR7618.
Il est à noter que tous les modes de réalisation mentionnés ci-dessus à propos des composés tels que définis précédemment s'appliquent seuls ou en combinaison.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment en tant que pesticide, désinfectant de surfaces inertes ou conservateur.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment en tant que conservateur antimicrobien.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment en tant que bactéricide ou bactériostatique, en particulier en tant que conservateur antibactérien.
Les bactéries traitées sont notamment Gram+ ou Gram-, par exemple Pseudomonas aeruginosa, Escherichia cou, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae ou Stenotrophomonas maltophila, en particulier Escheri chia cou, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae ou Stenotrophomonas maltophila.
Le composé tel que défini précédemment peut être utilisé en tant que principe actif bactéricide ou bactériostatique, notamment dans des savons ou des solutions antibactériennes.
Le composé tel que défini précédemment peut également être utilisé en tant que conservateur.
Le composé tel que défini précédemment est alors notamment un conservateur d'une composition, notamment une composition cosmétique, une composition pharmaceutique, un échantillon biologique notamment d'origine animale, ou d'un matériau, notamment une matière plastique, par exemple agroalimentaire, destiné à tuer ou ralentir la croissance des microbes tels les bactéries, les mycètes, les virus, ou les parasites, dans ladite composition ou

8 ledit matériau, mais également dans toute matière au contact de ladite composition ou dudit matériau.
Ainsi, les composés de l'invention peuvent notamment être utilisés en tant que conservateur après imprégnation ou insertion dans des matières plastiques, par exemple pour la fabrication d'emballages alimentaires, de sacs poubelles, d'éponges.
En particulier, les composés de l'invention, par exemple le composé sr7615, peuvent être utilisés en tant que biocide, en particulier conservateur, dans une couche de matière plastique soudable, notamment comprise dans un sachet de conditionnement de semence animale.
Les compositions cosmétiques sont notamment des savons, gels douche, dentifrices, déodorants, bains de bouche, crèmes hydratantes...
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment pour désinfecter un fluide ou une surface, en particulier l'eau, l'air, les sols, les piscines, les surfaces de travail, les toilettes, en réduisant notamment le nombre de cellules bactériennes viables, les cellules bactériennes étant en particulier Gram-ou Gram+, notamment multi-résistantes aux biocides et/ou aux antibiotiques, les cellules bactériennes étant par exemple Pseudomonas aeruginosa, Escherichia cou, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zoo epidemicus, Klebsiella pneumoniae ou Stenotrophomonas maltophila, en particulier Escherichia cou, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae ou Stenotrophomonas maltophila.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé tel que défini précédemment, éventuellement utilisé en présence d'eau, est appliqué sur le fluide ou la surface par pulvérisation, vaporisation, trempage, badigeonnage, fumigation, pulvérisation électrostatique, ou, pour les liquides uniquement, par dissolution.
Les surfaces, notamment en collectivités, en milieu hospitalier ou dans les installations de production agroalimentaire, en particulier les sols, les surfaces de travail, les toilettes, des installations telles que les spas, les piscines, les tours de refroidissement, les installations de production agro-alimentaire, les milieux hospitaliers, sont susceptibles d'être désinfectées par un composé tel que décrit précédemment.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, en tant qu'antimicrobien, en particulier en tant qu'antibactérien, chez l'homme ou l'animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique.

9 Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule (I) ou (Ta) tel que défini précédemment, pour son utilisation en tant qu'antimicrobien, en particulier en tant qu'antibactérien, chez l'homme ou l'animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un composé de formule (I) ou (Ta) tel que défini précédemment et un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation en tant qu'antimicrobien, en particulier en tant qu'antibactérien, chez l'homme ou l'animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un composé de formule (II) suivante :
\At V go OH
Z X
Y (II) dans laquelle :
V représente :
un groupe ¨OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4; ou un halogène ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y
et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4;
sous réserve que deux au moins de W, X, Y et Z représentent un halogène ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables ;
ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes :
0 . OH CI
0 OH 0 = OH 0 OH 0 OH * le le CI CI
Br Br Br Cl I I CI CI CI

le Cl Cl Selon un mode de réalisation particulier, V représente un groupe ¨OR tel que défini précédemment, ou I.

Selon un mode de réalisation particulier, V représente I.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule (II) suivante :
\At V go OH
Z X
Y (II) 5 dans laquelle :
V représente :
un groupe ¨OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4; OU

10 I;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y
et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4;
sous réserve que deux au moins de W, X, Y et Z représentent un halogène ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables ;
ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes :
0 . OH CI
0 OH 0 go OH 0 = is OH 0 OH le CI CI
Br Br Br Cl I I CI CI CI
CI
0 OH Clle Me0 g Cl OH Br IV Me0 i, OH
Cl Cl = Br l'W Br .
, Selon un mode de réalisation particulier, W ne représente pas un halogène, en particulier Cl, et Y ne représente pas un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à
C4, en particulier Me.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsque Y représente un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, en particulier Me, alors W, X et Z ne représentent pas un halogène, en particulier Cl.

11 Selon un mode de réalisation particulier, lorsque Y représente un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, en particulier Me, alors X et Z ne représentent pas un halogène, en particulier Cl.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsque Y représente H, alors W, X
et Z ne représentent pas un halogène, en particulier Br ou Cl.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule (lia) suivante :
\At R OH
(1) (10 X
Y (lia) dans laquelle :
R est un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y
et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4;
sous réserve que :
X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou Au moins l'un de W et de Y, en particulier W, ne représente pas H;
ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes :

0 gs OH

CI CI CI CI
CI CI CI
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule (lia) suivante :
\A/
R,0 sOH
X
Y (lia) dans laquelle :

12 R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y
et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4;
sous réserve que :
X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou Au moins l'un de W et de Y, en particulier W, ne représente pas H;
ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes :
CI
O OH CI 0 OH Me0 OH Br Me0 go OH
Cl IW CI OH Cl Cl Cl I" Cl Cl Cl Cl , Br Br Selon un mode de réalisation particulier, Y est choisi parmi H et les halogènes ;
ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes :

Cl CI
CI CI CI
Il est à noter que tous les modes de réalisation mentionnés ci-dessus à propos des composés de formule (I), (Ta), (II) ou (lia) tels que définis précédemment, peuvent également s'appliquer ici, seuls ou en combinaison.
Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un composé de formule (II) ou (lia) tel que défini dans précédemment et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Il est à noter que tous les modes de réalisation mentionnés ci-dessus à propos des composés de formule (I), (la), (II) ou (lia) tels que définis précédemment, peuvent également s'appliquer ici, seuls ou en combinaison.
Pour la préparation des compositions pharmaceutiques à partir des composés de la présente invention, les excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent être solides ou liquides. Les préparations sous forme solide comprennent les poudres, les comprimés, les granules dispersibles, les capsules, les cachets et les suppositoires.

13 Les compositions sous forme liquide comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions. Par exemple, l'eau stérile, les alcools comme par exemple l'éthanol, le polyéthylène glycol et/ou le propylène glycol peuvent convenir pour préparer de telles formes liquides.
Selon un autre aspect, la présente invention vise également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés décrits ci-dessus. Les "sels pharmaceutiquement acceptables" comprennent notamment les sels de composés de la présente invention dérivés de la combinaison de ces composés avec des acides non toxiques.
Ces acides comprennent les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, hydroiodique, sulfurique, nitrique et phosphorique, ainsi que les acides organiques tels que l'acide acétique, citrique, propionique, tartrique, glutamique, glutamique, salicylique, oxalique, méthanesulfonique, para-toluènesulfonique, succinique et benzoïque.
En plus des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels sont inclus dans l'invention. Ils peuvent servir d'intermédiaires dans la purification des composés, dans la préparation d'autres sels ou dans l'identification et la caractérisation des composés ou des intermédiaires.
Synthèse Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon des méthodes bien connues de l'homme du métier, y compris, mais sans s'y limiter, celles qui sont décrites ci-des sous, ou par des modifications de ces méthodes en appliquant des techniques standard connues de l'homme de l'art de la synthèse organique. Les modifications et les substitutions appropriées seront bien connues ou facilement accessibles, à la lecture de la littérature scientifique, à l'homme de l'art. En particulier, on peut trouver de telles méthodes dans R.C.
Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999.
Tous les procédés divulgués en association avec la présente invention sont applicables à n'importe quelle échelle, y compris le milligramme, le gramme, le multigramme, le kilogramme, le multikilogramme ou l'échelle industrielle commerciale.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par diverses voies synthétiques. Les réactifs et les matériaux de départ sont commercialement disponibles, ou facilement synthétisés par des techniques bien connues de l'homme de l'art.
Tous les substituants, sauf indication contraire, sont tels que définis précédemment.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemple les groupes hydroxy, lorsque ceux-ci sont désirés dans le

14 produit final, afin d'éviter leur participation non désirée aux réactions. Les groupes de protection conventionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique courante, par exemple, voir T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley and Sons, 1999 ; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Les voies générales pour préparer les composés de la présente invention sont présentés dans les schémas ci-après.
Schéma Al:
w\N
R,0 gOi OH
R,0 go OH
H
Hall al2 Y Y
Schéma A2:
w\A/
R,0 gOi OH
R,0 go OH
Hal2 1-1a12 Y
Y
Schéma A3:
\A/
\A/
R,0 go OH R,0 gOi OH
Hall Hall Y
Y
Schéma B:
R,0 go OH R,0 gOi OH
Hall Hall Y
Y
Schéma C:
R,0 go Br R,0 = Br R,0 B(OH)2 R,0 las OH
Hal Hal Hal Y Y Y Y
Schéma D:

\N \N
R" OProt R,0 go OProt (g0 ¨ ..-Z X Z X
Hal =
Schéma E:
Hall R,0 go OH RCI 00 E1 ¨,...
Hal2 a2a1 Y
Y
=
5 Schéma F:
\N \A/
go OProt Hal go OProt ¨ .-Z X Z X .
En ce qui concerne les schémas A1-A3, B, C, E et F, la réaction d'halogénation peut par exemple être réalisée à l'aide de n-halogénosuccinimide (en particulier n-bromosuccinimide, n-chlorosuccinimide, n-iodosuccinimide), par exemple dans un solvant tel 10 que l'acétonitrile, l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique (TFA), à une température notamment comprise de 20 C au reflux.
Le groupe Prot est un groupement protecteur ad hoc des hydroxyles, tel que mentionné
plus haut.
A propos du schéma C, la substitution de ¨Br par le groupe ¨OH peut se faire par

15 boration à l'aide d'une base forte de type nBuLi et de B(0iPr)3 puis traitement à l'eau oxygénée.
Relativement au schéma D, la réaction présentée peut être réalisée par déprotonation, à
l'aide de nBuLi par exemple, puis halogénation, à l'aide notamment de C2C16 ou de CBr4.
Définitions Tel qu'on l'utilise dans la présente description, le terme environ se réfère à un intervalle de valeurs de 10 % d'une valeur spécifique. A titre d'exemple, l'expression environ 120 mg comprend les valeurs de 120 mg 10 %, soit les valeurs de 108 mg à 132 mg.
Au sens de la présente description, les pourcentages se réfèrent à des pourcentages en poids par rapport au poids total de la formulation, sauf indication contraire.

16 Tel qu'on l'entend ici, les plages de valeur sous forme de x-y ou de x à
y ou entre x et y incluent les bornes x et y ainsi que les entiers compris entre ces bornes. A titre d'exemple, 1-5 , ou de 1 à 5 ou entre 1 et 5 désignent les entiers 1, 2, 3, 4 et 5. Les modes de réalisations préférés incluent chaque entier pris individuellement dans la plage de valeur, ainsi que toute sous-combinaison de ces entiers. A titre d'exemple, les valeurs préférées pour 1-5 peuvent comprendre les entiers 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, etc.
Par halogène , on entend sauf indication contraire tout élément de la colonne VIIB
du tableau périodique. Il s'agit en particulier de F, Cl, Br, I, ou de toute combinaison de deux, trois, ou quatre de ces halogènes.
Selon la présente invention, les radicaux alkyles représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 8 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle.
On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, et 1-méthylpentyle.
Par perhalogénoalkyle , on entend un alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel l'intégralité des atomes d'hydrogène sont remplacés par des atomes d'halogène.
Par biocide , on entend les pesticides, ainsi que les antimicrobiens à usage médical, vétérinaire, domestique ou industriel, et les désinfectants des fluides et des surfaces, en particulier de l'eau, de l'air, des sols, des piscines, des surfaces de travail, des toilettes, etc.
Par surface , et sauf indication contraire, on entend notamment les surfaces de tissus vivants, notamment la surface des plantes (par exemple les surfaces foliaires), et la peau (chez l'homme ou l'animal), ainsi que les surfaces inertes, notamment les surfaces inertes organiques ou inorganiques, par exemple les sols et les surfaces de travail.
Dans le cas des pesticides, la surface considérée est notamment celle d'une plante.
Dans le cas des antimicrobiens, la surface considérée est notamment celle de la peau, chez l'homme ou chez l'animal.
Dans le cas des désinfectants, la surface considérée est notamment une surface inerte.
Par antimicrobien , on entend une substance active qui tue ou ralentit la croissance des microbes tels les bactéries, les mycètes, les virus, ou les parasites, notamment chez l'homme ou l'animal.
Par antibactérien ou bactéricide , on entend une substance active qui tue ou ralentit la croissance des bactéries, notamment chez l'homme ou l'animal.

17 Par conservateur antimicrobien , on entend un adjuvant d'une composition, notamment une composition cosmétique, une composition pharmaceutique, ou d'un matériau, notamment une matière plastique, destiné à tuer ou ralentir la croissance des microbes tels les bactéries, les mycètes, les virus, ou les parasites, dans ladite composition ou ledit matériau, mais également dans toute matière au contact de ladite composition ou du dit matériau.
Par conservateur antibactérien , on entend un adjuvant d'une composition, notamment une composition cosmétique, une composition pharmaceutique, ou d'un matériau, notamment une matière plastique, destiné à tuer ou ralentir la croissance des bactéries dans ladite composition ou ledit matériau, mais également dans toute matière au contact de ladite composition ou du dit matériau.
Par désinfectant , on entend un produit qui tue ou inactive des micro-organismes, tels les bactéries, virus et protozoaires, sur des surfaces inertes ou au sein de fluides tels que l'eau et l'air.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme pharmaceutiquement acceptable se réfère à des composés, compositions et / ou formes de dosage qui sont, dans la portée d'un jugement médical valable, adapté pour une utilisation en contact avec les cellules des humains et des animaux inférieurs sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et sont proportionnés à un rapport avantage/risque raisonnable.
EXEMPLES
Exemple 1 : synthèse de composés de l'invention Synthèse du composé SR 7580:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
õ go 13(01-1)2 ,0 OH 0 OH
1 13,, H202 THF H3c- NOS H3c _,..

F F CI F
rdt 58% rdt 52')/0 RMN 1H (8PPM) CDC13 : 7,10 (d, J=9,8, 1H), 6,60 (dõ J=7,8, 1H), 5,52 (s,1H), 3,82 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7581 :

18 Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :

,o le B(01-1)2 ,o OH H202 TH F H3c- NCS, CH 3CN Fl3co OH
_____________________________________________________________ a-F F reflux, 16h F Cl rdt 68%
rdt 37%
RMN 1H (613PM) CDC13 : 7.06 (d, J=10,5 1H), 6,65 (d, J=7,8, 1H), 5,32 (s,1H), 3,84 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7582:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
NBS
Me0 OH Me() 0 H
gOl CF3002H
75% Br le Br RMN 1H (613PM) CDC13 : 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,78 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7583:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
0 OH CH3002H ....,.-0 OH

*
+
NBS
Cl rdt 56% Br Cl Synthèse du composé SR 7584:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
Me0 OH N IS Me0 OH
1.1 CF3CO2H
I * I
39%
RMN 1H (613PM) CDC13 : 7,90 (s,1H), 6,53 (s,1H), 5,27 (s, 1H)õ 3,83 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7585:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :

19 ,..,o o OH

H3C CH3 BBr3 CH2Cl2 He-.o NCS
_,..
reflux 7h CF3002H
ci ci rdt 56% rdt 80%
CI CI CI
RMN 1H (6PPM) CDC13 : 6,59 (s,1H), 5,65 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7586:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
CI CI
I-13C C1-13 nBuLi C2016 H3C" ei -CH3 NCS FI3CC) . C113 BBr3 CH2Cl2 Et20 CF3CO2H c reflux 7h i ci rdt 47% rdt 60% rdt 80%
CI

I-13C &
CI CI
RMN 1H (6PPM) CDC13 : 7,32 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7587:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
CI
OH
Ei3c0 OcH3 e BBr3 CH2Cl2 1-13C"....0 OH NCS
reflux 7h _,..

ci ci rdt 75%
F F F
A une solution de 0,5g de 3-fluoro-5-méthoxyphénol dans 10 ml de TFA, on ajoute 1,46g de NCS (3,1 éq.). Le mélange réactionnel est agité 48h à 25 C. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau.
On extrait à l'aide de l'AcOEt. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant :
CH2C12). On obtient 0,52g, Rdt = 60%. PF=104 C (solide blanc).
RMN 13C (6ppm) CDC13: 155,0 et 152,5( C-F), 152,5 (d,C-0), 147,9 (d, C-0), 111,95(d,C-Cl), 109,6 (d, C-Cl ), 106,1 (d, C-C1).

Synthèse du composé SR 7607 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
cH, CH3 cH3 rs,o o OH
OH

13Le BBr3 CH2Cl2 NOS H3C
reflux 7h CF3CO2H
rdt 50% rdt 71%
5 A une solution de 5,2g de 2-méthy1-3-méthoxyphénol dans 20 ml de TFA, on ajoute 11,6g de NCS (2,2 éq.). Le mélange réactionnel est agité 16h à T.A. On ajoute 1N NaOH, lavé par CH2C12. La phase aqueuse est acidifiée par 3N HC1 et extrait à l'aide de CH2C12. On obtient 5,5g de produit. Rdt = 71%. PF= 55 C (solide blanc).
RMN 1H (6ppm) CDC13: 7,19 (s, 1H, H3), 5,54 (s, 1H, OH), 3,77 (s, 3H, OCH3), 2,15 (s, 3H, 10 CH3).
Synthèse du composé SR 7608 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :

H3C NOS, CF 3COOH Fi3co OH
T.A., 16h Cl Cl rdt 84%

Synthèse du composé SR 7609:

20 Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré
dans le schéma ci-après :
Me0 001 Br Me0 r'cBr nBuLi M() e B(OH) 2 Me0 H 0 B(0iPr), H202 NCS
THF 1/Toluène 8 AcOH
CH,CN
80-90 C 48h -90 C 10min T.A >24h Br Br Br Br -78 C 2h 95%
RMN 1H (613PM) CDC13 : 6,79 (d, J=2,8, 1H), 6,56 (d, J=2,8, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,77 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7610:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :

21 OH OH
H3C CF3CO2H, NCS H3C
T.A., 16h Cl rdt 41%
A une solution de 3,4g de 3,4-difluoro-5-méthoxyphénol dans 20m1 de TFA, on ajoute 2,98g de NCS (1.05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité
pendant 16h. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2C12 et lavé à l'eau.
La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant : CH2C12/AcOEt/cyclehexane = 3/1/1. On obtient 1,7g de produit.
Rdt = 41%. PF=87,6 C (solide blanc).
RMN 1H (6ppm) CDC13 6.48 (dd, 1H), 5,40 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7611 :
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
OH OH
H3C CF3CO2H, NBS H3C
T.A., 16h FrBr rdt 58 /0 A une solution de 0,23g de 3,4-difluoro-5-méthoxyphénol dans 4m1 de TFA, on ajoute 0,27g de NBS (1.05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité
pendant 16h. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2C12 et lavé à l'eau.
La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant : CH2C12. On obtient 0,2g de produit. Rdt = 58%.
PF=67,5 C (solide blanc).
RMN 1H (6ppm) CDC13 6.50 (dd, 1H), 5,48 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7612:

22 Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
M e0 OH Me0 0 H
+ NIS C F 3C 02 H
F T.AFI
32o/0 A une solution de 0,28g de 3,4-difluoro-5-méthoxyphénol dans 5m1 de TFA, on ajoute 0,41g de NIS (1.05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité
pendant 16h. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2C12 et lavé à l'eau.
La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant : CH2C12. On obtient 0,16g de produit. Rdt = 32%.
PF=91,1 C
(solide marron).
RMN 1H (6ppm) CDC136.52 (dd, 1H), 5,36 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H).
Synthèse du composé SR 7613:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
,0 H3C OH THF,NaH,CISier) 3 OSi(iPr) 3 THF, nBuLi, C p6 OSi(iPr) 3 - o TA., 2h -70 C, 2h CI Cl CI
rdt 72 /0 rdt 60%
Cl ,0 OSi(iPr) 3 0 OH
H3C" THF, TBAF F13C
Cl T.A., 2h F CI
CI rdt 90% Cl A une solution de 4,18g de 4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml du 1,2-dichloroéthane, on ajoute 4,1g de NCS (1,05éq.). Le mélange réactionnel est mis à reflux pendant 4, 5 jours (avancement de la réaction contrôlée par LCMS). On extrait à l'aide du CH2C12.
On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt=1/1).
Rdt=87%.
RMN 1H (6ppm) CDC13: 7,06 (d, 1H, 1=10,5Hz, H6), 6,65 (d, 1H, J=7,8Hz, H6), 5,32 (s, 1H, OH), 3,84 (s, 3H, OCH3).

23 A une solution de 4,7g de-2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml de THF
à 0 C, on ajoute 2,1g de NaH (2 éq.) par petites quantités. On laisse remonter à
température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 6h. On ajoute ensuite 7,4 ml de ClSiiPr3 (1,3éq.) à
.. 0 C. Après 16 heures d'agitation, on hydrolyse par l'eau. On extrait à
l'aide de l'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2C12=1/1).
Rdt = 64%.
RMN 1H (ppm) CDC13: 7,09 (d, J=10,8Hz, 1H, H6), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H, H3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 1,2 (m,3H, 3HiPr), 1,13 (d, 18H, 6CH3).
0,45g de (2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane et 70 ml de THF sont introduit dans un tricol sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote à
-70 C, 1,4 ml de nBuLi (2,5M 2,5 éq.) sont ajoutés avec précaution. La solution est laissée sous agitation pendant 1 heure puis on ajoute 0,8g de C2C16 (2,5 éq.) en solution dans le THF
à -70 C.
Après 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est doucement remonté à
température ambiante. On extrait à l'aide de l'AcOEt et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane puis cyclohexane/CH2C12=1/1). On obtient 0,3g de produit, Rdt = 60%.
RMN 1H (ppm) CDC13: 6,50 (d, J=7.6Hz, 1H, H6), 3,83 (s, 3H, OCH3), 1,30 (m, 3H, 3Hipr), 1,12 (d, 18H, 6CH3).
A une solution de 10g de 2,3-dichloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane dans 100 ml de THF, on ajoute 35.4m1 de TBAF (1M, 1,3 éq.). Le mélange réactionnel est agité
pendant 72h à T.A. On extrait à l'aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2C12). On obtient 5,2g de produit, Rdt = 91%. PF=100,1 C
(solide beige).
RMN 1H (6ppm) CDC13: 6,61 (d, J=7,2Hz, 1H, H6), 5,51 (s, 1H, OH), 3,86 (s, 3H, OCH3).
Synthèse du composé SR 7614:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
Me0 OH 1,2-DCE Me0 OH
THF Me0 OSiiPr3 NCS NaH +
reflux 5j F CI T.A F CI
87 A) 64%

24 THF Me0 Me0 OH
Me0 OSiiPr3 OSiiPr3 THF
+ nBuLi+ CBr4 TBAF

Cl F CI F CI 81% F
Br Br A une solution de 4,18g de 4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml du 1,2-dichloroéthane, on ajoute 4,1g de NCS (1,05éq.). Le mélange réactionnel est mis à reflux pendant 4,5 jours (avancement de la réaction contrôlée par LCMS). On extrait à l'aide du CH2C12.
On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt=1/1). Rdt = 87%.
RMN 1H (6ppm) CDC13: 7,06 (d, 1H, J=10,5Hz, H6), 6,65 (d, 1H, J=7,8Hz, H6), 5,32 (s, 1H, OH), 3,84 (s, 3H, OCH3).
A une solution de 4,7g de-2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml de THF
à 0 C, on .. ajoute 2,1g de NaH (2 éq.) par petites quantités. On laisse remonter à
température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 6h. On ajoute ensuite 7,4 ml de ClSiiPr3 (1,3éq.) à
0 C. Après 16 heures d'agitation, on hydrolyse par l'eau. On extrait à l'aide de l'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2C12=1/1).
Rdt = 64%.
RMN 1H (6ppm) CDC13: 7,09 (d, J=10,8Hz, 1H, H6), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H, H3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 1,2 (m,3H, 3Hipr), 1,13 (d, 18H, 6CH3).
0,59 g de (2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane et 70 ml de THF sont introduit dans un tricol sous agitation mécanique et atmosphère d'azote à -70 C, 1,8 ml de nBuLi (2,5M 2,5 éq.) sont ajoutés avec précaution. La solution est laissée sous agitation pendant 1 heure puis ajoutée 1,5g de CBr4 (2,5 éq.) en solution dans le THF à -78 C. Après minutes d'agitation, le mélange réactionnel est doucement remonté à
température ambiante.
On extrait à l'aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane puis cyclohexane/CH2C12=1/1). Rdt = 55%.
RMN 1H (6ppm) CDC13: 6,56 (d, J=8Hz, 1H, H6), 3,83 (s, 3H, OCH3), 1,28 (m, 3H, 3Hipr),

25 .. 1,13 (d, 18H, 6CH3).
A une solution de 0,4g de 3-bromo-2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane dans 50 ml de THF, on ajoute 1,3 ml de TBAF (1M, 1,3 éq.). Le mélange réactionnel est agité
pendant 16h à T.A. On extrait à l'aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne 30 de gel de silice (CH2C12). Rdt = 81%. PF=110 C (solide beige).

RMN 1H (6ppm) CDC13: 6,68 (dd, J=7,6Hz, J=1,2Hz, H6), 5,47 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H, OCH3).
Synthèse du composé SR 7615:
5 Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré
dans le schéma ci-après :
,o OH 0 OH ,0 OSi(iPr) 3 ,, 3 H3C- g0/ NBS, CH3CN THFNaHCISi(iPr) H C-reflux, 16h F Br T.A., 2h F Br rdt 90% rdt 67%
THF, NHiPr2 , ,0 OSi(iPr) 3 H H3C0 OSi(iPr) 3 " nBuLi, C2CI6 H C"
THF, TBAF 3CO OH

, T.A., 16h F Br Br 1 -70 C 2h 1 Br rdt 42 /0 rdt 80%
Cl Cl 10 A une solution de 9,14g de de 4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 150 ml de CH3CN, on ajoute 12,02g de NBS (1,05 éq.). Le mélange réactionnel est mis à reflux pendant 16h.
On extrait à
l'aide de l'AcOEt et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2C12). Rdt = 90%.
RMN 1H (ppm) CDC13: 7,19 (d, J=10Hz, 1H, H3), 6,68 (d, J=7,6Hz, 1H, H6), 5,31 (s, 1H, 15 OH), 3,85 (s, 3H, OCH3).
A une solution de 3,07g de-2-bromo-4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml de THF
à 0 C, on ajoute 1,1g de NaH (2 éq.) par petites quantités. On laisse remonter à
température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 3h. On ajoute ensuite 3,6 ml de ClSiiPr3 20 (1,2 éq.) à 0 C. Après 24 heures d'agitation, on hydrolyse par l'eau. On extrait avec de l'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2C12=1/1).
Rdt = 67%.
RMN 1H (ppm) CDC13: 7,23 (d, J=10,4Hz, 1H, H3), 6,55 (d, J=8Hz, 1H, H6), 3,82 (s, 1H, OCH3), 1,31 (m, 3H, 3Hip, 1,14 (d, 18H, 6CH3).
4,1 ml de HNiPr2 (2,5 éq.) et 180 ml de THF sont introduits dans un tricol sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote, entre de -10 C à 0 C, 11,7 ml de nBuLi (2,5M 2,5 éq.) sont ajoutés avec précaution. La solution est laissée sous agitation pendant 30 minutes, puis

26 ajoutée 4,4g de (2-bromo-4-fluoro-5-méthoxy-phénoxy)-triisopropylsilane en solution dans le THF à-70 C. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 6,9g de C2C16 (2,5 éq.) en solution dans le THF. Le mélange réactionnel est agité pendant lh, puis doucement remonté à
température ambiante et laissé sous agitation pendant 1 heure. On extrait à l'aide de l'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2C12=1/1). Rdt = 94%.
RMN 1H (ppm) CDC13: 6,51 (d, J=7,4Hz, H6), 3,83 (s, 3H, OCH3), 1,31 (m, 3H, 3Hipr), 1,14 (d, 18H, 6CH3).
A une solution de lg de 2-bromo-3-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane dans 100 ml de THF, on ajoute 3,2 ml de TBAF (1M, 1,3 éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 16h à T. A. On extrait à l'aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/CH2C12=1/1).
Rdt = 80%. PF=104 C (solide marron).
RMN 1H (ppm) CDC13: 6,65 (d, J=7,2Hz, H6), 5,45 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H, OCH3).
Synthèse du composé SR 7616:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
Me0 OH CF3CO2 Me0 OH

gOl NC S (2 ,05 éq) -1-T.A 16h Cl Cl Br Br A une solution de 0,4g de 3-bromo-5-méthoxyphénol dans 5 ml de TFA, on ajoute 0,54g de NCS (2,05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité
pendant 16h. On ajoute ensuite 50 ml d'eau et glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2C12 et lavé à l'eau.
La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec éluant CH2C12. On obtient 0,4g (Rdt = 75%) de produit attendu.
PF=136 C (solide blanc) RMN 1H (ppm) CDC13: 6,66 (s, 1H, H6), 5,66 (s, 1H, OH), 3,88 (s, 3H, OCH3).
Synthèse du composé SR 7617 :

27 Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
,o Br ,0 B(OH) 2 OH
H3C Toluène,THF,nBuLi,B(0iPr) 3 H3C" THF,H 202,AcOH
H3C"
-70 C, 2h T.A., 16h Cl Cl Cl rdt 77% rdt 62%
Br 0 le OH 0 OH
H3C CH3CN, NBS H3C
H3C0 =

OH
=
Cl 90 C, 16h CI Br CI Br rdt 46% rdt 30%
A une solution de 5,8g de 4-chloro-3-méthoxyphénol dans 50m1 de CH3CN, On ajoute 7,8g de NBS (1,2éq.). Le mélange réactionnel est porté au reflux 16h, 0,8g de NBS
sont rajoutés, et le mélange est porté au reflux 4h. On extrait par AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclehexan/AcOEt=2/1). On obtient 4g de 2-bromo-4-chloro-5-méthoxyphénol (Rdt = 46%) et 3,5g de 2,6-dibromo-4-chloro-5-méthoxyphénol (Rdt = 30%-sr7617).
2-bromo-4-chloro-5-méthoxyphénol : RMN 1H (6ppm) CDC13: 7,43 (s, 1H, H3), 6,64 (s, 1H, H6), 5,54(s,1H, OH), 3,89 (s, 3H, OCH3).
SR 7617: PF=96,6 C (solide blanc). RMN 1H (6ppm) CDC13: 7,52 (s, 1H, H3), 5,89 (s, 1H, .. OH), 3,89 (s, 3H2OCH3).
Synthèse du composé SR 7618:
Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après :
NIS CH2Cl2 Me0 Me0 HO
CF3CO2H BBr, T.A 16h 75% F F reflux 24h 84%
RMN 1H (6PPM) CDC13 : 7.27 (dd, J=6,1, J=9,3 1H), 6,87 (dd, J=7,1, J=10,2, 1H), 5,12 (s, 1H).
Evaluations biologiques Chaque essai a été contrôlé avec trois témoins (T) :

28 - 1 T positif de culture (souche seule) - 1 T négatif de culture (souche en présence de triclosan) - 1 T DMSO (souche en présence de DMSO) La croissance bactérienne est évaluée par mesure de la densité optique (DO) à
600 nm à l'aide du NanoDrop.
Pour comparer l'effet de la molécule testée à celle du triclosan, le rapport suivant est calculé :
[DO(souche seule) ¨ DO(souche+triclosan)14 DO(souche seule) ¨
DO(souche+molécule)].
Ce rapport permet de classer les molécules en 4 niveaux d'effet :
- 0 = pas d'effet observé ;
- 1 = effet observé que lorsque la molécule est testée pure ;
- 2 = effet observé à plusieurs concentrations mais qui diminue au fur et à
mesure des dilutions ;
- 3 = fort effet observé à chaque concentration de molécule testée.
Exemple 2: Evaluation de composés de l'invention sur une souche de référence de Micrococcus luteus Les molécules sont mises en solution dans du DMSO et diluées dans du PBS.
Les résultats sont consignés dans le tableau ci-après :

29 Molécules testées Niveau d'effet sr7583 3 sr7584 2 sr7585 3 sr7607 2 sr7608 2 sr7609 3 sr7610 2 sr7611 2 sr7612 2 sr7614 3 sr7615 3 sr7616 3 sr7618 2 Exemple 3: Evaluation de composés de l'invention sur le phénotype sauvage de souches de référence Gram + et Gram ¨
Un screening de molécules de l'invention sur plusieurs souches de phénotype sauvage a été
effectué.
Les souches initialement sélectionnées sont :
Gram +: Streptococcus equi subsp zooepidemicus et Staphylococcus aureus Gram - : Escherichia cou, Klebsiella pneumoniae et Stenotrophomonas maltophila.
Les résultats sont consignés dans le tableau ci-après :
Molécules S. zooepidemicus S. aureus E. cou i K. pneumoniae S. maltophila sr7583 2 2 sr7585 3 3 3 2 2 sr7609 2 2 2 2 sr7614 2 2 3 2 2 sr7615 3 3 3 2 2 sr7616 3 2 3 3 2 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Exemple 4: Evaluation de composés de l'invention sur des souches présentant des hauts niveaux de résistance.
Des composés de l'invention ont été testés sur 4 souches d'E. cou, 3 souches de K.
pneumoniae et 4 souches de S. aureus avec les profils de résistance ci-dessous.
ATB Gram - AMX I AMC J OEF CEQ COL Si! K GM AN TET
________________ J RA SUL I FLU ENO MAR
Souch717-11F¨ R R S R R S R R R R
R R
Escherichia Souche2RRRR SRRR SRRRRRR
cati Souche3RRRRSRRR SRRRRRR
Souche4 RRRRSRRR SRRRRRRJ
ATB Gram - AMC CE F CEQ COL STP K GM AN TEl SUL RU ENO ' MAR, Souchel SRR,SRRRSRRSSS
Klebsiella pneumoniae Souche2 SSõSSRI,SSSI,RRRRS
Souche 3 R R R S R S S S1RS __ SLS
S
________________________ -ATB Gram + F PEN AMX AMC CEF CEQ STP F K GM TET E RA SUL NO MAR
Souche1RRRRRSRRRRSS
Souche2 RRR'RRSRRRRSSRR
Staphylococcus aureus Souche3RRRRRSRRR'SSS ';R
Souche4 RRRRRSRRRRSS

PEN: pénicilline ; AMX: arnoxicilline; AMC: arnoxicilline-acide clavulanique;
CEF:
ceftiofure ; CEQ: cefquinome; COL: Colistine, STP: streptomycine; K:
kanamycine; GM:
gentamycine; AN: Amikacine ;TET: tétracycline ; E: érythromycine; RA:
rifampicine; SUL:
sulfamide; ENO: enrofloxacine; MAR: marbofloxacine; FLU: fluméquine.
Les molécules ont été testées à des concentrations (mg/mi) de 1; 0,5 et 0,1 en comparaison du triclosan utilisé à 0.1 mg/ml.
Les résultats obtenus sur les souches d'E. cou i sont les suivants :

I , , 'Concentration Effet 1 E. coll ! Molécules à DO
(mg/mi) (0<1<2<3) Tridosan 0,1 1,005-1 3 1 0,920j sr7585 0,5 0,746 3 0,1 1 0,195 ___________________________________________ 1 0,896 Souche 1 -sr7615 _________________________ 0,5 0,777 2 0,1 0,047 ________ ________________________________ 1 ____ 0 857 , sr7616 , ________________________ 0,5 0,640 j 2 0,1 0,089 Triclosan 0,1 1,197 3 __ 1 1,097 _ sr7585 0,5 0,964 3 0,1 0,313 ________ _ 1 1,082 Souche 2 sr7615 0,5 0,886_ ..._ 2 _ ________________________________ 0,1 0,080 ________ 1 1,069 sr7616 0,5 0,854 3 _ 0,1 0,331 Triclosan , 0,1 0,948 3 __ 1 _______________________________________ 0,893 sr7585 0,5 0,736 3 0,1 0,186 ________ , -Souche 3 1 0, ......-1 sr7615 0,5 0,526 2 _______________________________________ 0,1 0,029 ' 1 0,825 _ __ sr7616 0,5 __ 0,679 3 _ 0,1 0,141 __ ... _________________ _ _____ -Triclosan 0,1 1,080 ___ 3 1 0,979 _ --, sr7585 _________________________ 0,5 0,848 3 0,1 0,322 1 0,945 Souche 4 sr7615 0,5 0,809 3 04 0,253 _______ 1 _______________________________________ 0,853 oe, sr7616 0,5 0,868 3 0,1 0,308 ________ Les résultats obtenus sur les souches de K. pneumoniae sont les suivants :
K. Concentration Effet pneumoniae Molécules (mg/ml) A DO (0<1<2<3) , .. .
Triclosan 0,1 0,824 3 Souche 1 .,_ sr7585 P 01,5 0,644 0,595 0,251 0,640 sr7615 0,5 0,490 3 0,1 2 _ 0,1 0,025 L. 1 0,646 sr7616 L 0,5 0,594 0,1 0,236 Triclosan 0,1 0,893 1 0,701 sr7585 0,5 0,620 2 _ 0,1 0,035 1 0,621 Souche 2 sr7615 0,5 0,518 2 0,1 -0,021 1 0,686 sr7616 0,5 . 0,641 2 0,1 0,151 Triclosan 0,1 1,092 Mai 1 0,872 sr7585 0,5 0,683 2 0,1 0,265 1 _________________________________________________________ 1 0,913 Souche 3 ---sr7615 0,5 __ 0,598 j 2 ______________________________________ 0,1 0,134 1 0,847 sr7616 0,5 0,652 j 2 0 1 0,213 Les résultats obtenus sur les souches de S. aureus sont les suivants :
S. oureus Molécule ncentratice A DO ! Effet (mg/m1) (0<1<2<3) ' Triclosan i 0,1 0,441 3 , p 1 0,445 sr7585 0,5 i 0,445 3 _ ___________________________________ 0,1 0,352 ,-Souche 1 sr7615 im __________________________ 0,5 0,434 3 0,1 0,250 , 1 0,445 sr7616 0,5 0,443 3 _ ___________________________________ 0,1 0,276 I _________________________________________________________ J
Triclosan 0,1 _.4 0,459 3 4 1 0,457 sr7585 0,5 0,458 3 ___________________________________ 0,1 0,385 , ____________________________ 1 0,382 Souche 2 sr7615 0,5 i 0,412 .. 3 r-0,1 0,308 sr7616 0,5--1- 0,458 3 _ 0,1 . __________________________________________ 1 0,303 ..
--, -, Triclosan 0,1 0,532 3 , 1 0,530 sr7585 0,5 0,529 3 0,1 0,459 ____ - ____________________________ 1 0,445 Souche 3 sr7615 ____________________________ 0,5 0,482 3 0,1 0,310 , _______________________________ 1 0,525 , sr7616 0,5 __ 0,529 3 ___________________________________ 0,1 0,299 ____ Tridosan 0,1 1 0,490 3 1 ' 0,486 sr7585 0,5 0,491 3 ........
0,1 0,405 _____ ...... .
1 0, 418 Souche 4 sr7615 - -0,5 0,450 3 0,1 0,351 a 1 0,491 , sr7616 0,5 0,491 3 0,1 0,291 _____ En conclusion, des composés de l'invention se sont révélées avoir des CMI
(Concentration Minimale Inhibitrice) du même ordre de grandeur que le triclosan sur des souches multi-résistantes.
Exemple 4 : tests de cytotoxicité in vitro Tests de culture cellulaire et de prolifération cellulaire La lignée cellulaire humaine KB (carcinome épidermoïde) a été obtenue auprès de la NCI
(National Cancer Institute) et cultivée dans du milieu D-MEM additionné de 10%
de sérum de veau foetal (Invitrogen) en présence de pénicilline, de streptomycine et de fungizone dans des erlenmeyers de 75 cm3 sous du CO2 à 5%. Les cellules ont été déposées sur des microplaques de culture tissulaire à 96 puits à une densité de 650 cellules/puits dans 200 lui de milieu et traitées 24 heures plus tard avec des composés de l'invention dissous dans du DMSO à des concentrations allant de 0,5 nM à 10 ILIM à l'aide d'un automate Biomek 3000 (Beckman-Coulter). Les témoins ont reçu le même volume de DMSO (1% de volume final).
Après 72 heures d'exposition, le réactif MTS (Celltiter 96Aqueous One solution, Promega) a été ajouté
et incubé pendant 3 heures à 37 C: l'absorbance a été mesurée à 490 nm et les résultats d"inhibition de la prolifération cellulaire ont été calculés selon le rapport R1-(0D490 traité/OD490témoin)) x100] .
Résultats : cytotoxicité à 10-5 et 10-6 M sur cellules KB en triplicate, mesurée après 72h d'exposition.
Le pourcentage d'inhibition de la croissance cellulaire par rapport aux cellules recevant la même quantité de DMSO est consigné dans le tableau ci-après.

Triclosan 78 3 5 12 sr7580 16 4 5 8 sr7581 0 6 0 6 sr7582 1 7 0 9 sr7583 0 7 0 8 sr7584 0 6 0 9 sr7585 0 5 0 6 sr7586 0 2 6 8 sr7587 0 4 8 4 sr7607 0 2 0 5 sr7608 7 11 0 14 sr7614 6 4 0 3 sr7615 0 3 0 4 sr7616 0 9 0 8 Cette étude a permis de mettre en évidence une absence de cytotoxicité marquée des molécules de l'invention, dans la gamme de concentration correspondant à leur utilisation.
5 Exemple 5 : tests d'affinité pour les récepteurs aux androgènes L'affinité du Triclosan (composé de référence) et du composé sr7615 de la présente invention pour les récepteurs aux androgènes a été mesurée par le pourcentage d'inhibition de la liaison d'un ligand marqué radioactif (testostérone) spécifique aux récepteurs aux androgènes.
10 Résultats Dans le contexte de cet exemple, des résultats montrant une inhibition supérieure à 50 % sont considérés comme représentant des effets significatifs d'un composé.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant.
Composé Concentration testée % d'inhibition (moyenne de deux mesures) Tricolsan 10-5M 79,8 Sr7615 10-5M 3,1 Aussi, le Triclosan se lie significativement aux récepteurs aux androgènes (perturbateur endocrinien), au contraire du composé de la présente invention.

Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Utilisation d'un composé de formule (I) suivante en tant que biocide:
dans laquelle :
V représente :
un groupe ¨OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; OU
I ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I
ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, le composé suivant étant exclu :
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle V représente I, et en particulier :
- W et/ou Y représentent H ; et/ou - X et/ou Z représentent un halogène, en particulier F.

3. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (Ia) suivante :
dans laquelle :

R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I
ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, le composé suivant étant exclu :

4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle :
- deux au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, notamment deux au moins de X, Y et Z représentant un halogène ;
- X est choisi parmi les halogènes, et l'un au moins de Y et de Z est choisi parmi les halogènes ;
X et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Y
représentant notamment H ou un halogène ; où
- X et Y sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Z
représentant notamment H ou un halogène ;
- X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes.

5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle W est choisi parmi H et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, R étant notamment H, un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Cl à C4.

6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle :
W représente H ; et X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; où
X et Z représentent Br et Cl, X représentant Br et Z représentant Cl, ou X
représentant Cl et Z représentant Br, Y représentant notamment H ; où
X et Y représente un halogène, Z représentant notamment H ;

sous réserve que :
- si Z représente F, alors au moins l'un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I ;
et Y est choisi parmi Cl, Br et I.

7. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit composé est choisi parmi le groupe constitué des composés de structure suivante :

8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant qu'antibactérien, en particulier en tant que conservateur antibactérien.

9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour désinfecter un fluide ou une surface, en particulier l'eau, l'air, les sols, les piscines, les surfaces de travail, les toilettes.

10. Composé de formule (I) ou (Ia) tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation en tant qu'antimicrobien chez l'homme ou l'animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique.

11. Composé de formule (II) suivante :

dans laquelle :
V représente :
un groupe ¨OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; OU
I ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I
ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
sous réserve que deux au moins de W, X, Y et Z représentent un halogène ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables ;
ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes :

12. Composé selon la revendication 11, de formule (lla) suivante :
dans laquelle :
R est un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I
ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ;
sous réserve que :
- X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou - Au moins l'un de W et de Y, en particulier W, ne représente pas H ;
ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes :

13.
Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un composé de formule (II) ou (lla) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 11 à
12, et un excipient pharmaceutiquement acceptable.