CH187826A

CH187826A - Verfahren zur Darstellung von 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-tetrahydropyridin.

Info

Publication number: CH187826A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1935-06-17
Filing date: 1936-05-19
Publication date: 1936-11-30

Description

Verfahren zur Darstellung von 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-tetrahydr opyridin. Durch Einwirkung von Ameisensäure ester auf Ketone entstehen Oxymethylen- ketone. Im gleichen Sinne reagieren Dialkyl- acetessigester (Berichte der Deutschen Che mischen Gesellschaft, Band 59 [1926];

S. 110.) Es wurde nun gefunden, da3 man zu einer neuen Klasse von Verbindungen ge langt, die als 2,4-Dioxo-3,3-dialkyltetra- hydropyridine aufgefasst werden können, wenn man y-Oxymethylen-a-dialkyl-acetessig- ester mit Ammoniak auf höhere Tempera turen erwärmt. Diese Umsetzung vollzieht sich in zwei Stufen.

Zunächst bildet sich die Aminomethylen- verbindung gemäss der Gleichung:
EMI0001.0016
Die Aminomethylenverbindungen der Dial- kylacetessigester sind beständig. Sie können gegebenenfalls durch Destillation im luft verdünnten Raum gereinigt werden.

Während sieh die Bildung der Amino- met11ylenverbindungen der Dialkylaeetessig- ester schon bei gewöhnlicher oder wenig er höhter Temperatur rasch vollzieht, tritt der Ringschluss bei Abwesenheit anderer Kon- densationsmittel als Ammoniak erst bei etwa 100' oder darüber ein.

Es war nicht voraus zusehen, dass die Carboxylgruppe der Dialkyl- acetessigesterverbindung mit dem Ammoniak rest sich umsetzen werde, denn es ist be kannt, dass zum Beispiel Diäthylacetessig- ester sich mit Ammoniak nicht umsetzt (Annalen der Chemie 231 [1885], S. 244).

Die Umwandlung der Aminomethylen-dial- kyl-acetessigester in die entsprechende Pyri- dinverbindungvollzieht sich besonders leicht, wenn ein kräftiger als Ammoniak wirkendes Kondensationsmittel, wie Natriumalkoholat oder dergleichen angewandt wird; auch Alka- lien, zum Beispiel Kaliumhydroxyd. können mit Vorteil Verwendung finden.

Diese innere Kondensation lä-sst sich durch folgendes For melbild veranschaulichen:
EMI0002.0006
Es bedeuten B, R, und R2 Alkyle, B bedeu tet vornehmlich Äthyl oder Methyl; Bi und BZ bezeichnen ebenfalls Alkyle, die gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt sein können.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung von 2,4-Dioxo- 3,3-d.iäthyl-tetrahydropyridin, welches da durch gekennzeichnet ist, dass man auf den y-Aminomethylen - a - diäthyl - acetessigester, wie er durch Umsetzung von y-Oxymethylen- a@diäthyl-acetessigester mit Ammoniak er hältlich ist, alkalische Kondensationsmittel einwirken lässt.

Das so gewonnene 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl- tetrahydropyridin bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 98 bis99', die sich in warmem Wasser leicht, in kaltem wenig lösen. In den üblichen, organischen Lösungs- mitteln, mit Ausnahme des Petroläthers, ist die Verbindung sehr leicht löslich.

Durch katalytische Hydrierung gelangt man zu dem entsprechenden Piperidinderivat. Mit Pyra- zolonderivaten vereinigt es sich in moleku larem Verhältnis zu gut kristallisierenden. be ständigen Verbindungen, zum Beispiel mit 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminopyra- zolon (F = 69 bis70') oder mit 1-Phenyl- 2,3-dimethyl-4-isopropylpyrazolon (F-93 ).

Die neue Verbindung soll als Arzneimit tel Verwendung finden, da ihr eine starke Schlafwirkung zukommt. Beispiel 1: 23 Gewichtsteile fein zerkleinertes Na trium werden mit 1100 Gewichtsteilen trok- kenem Toluol übergossen.

Unter Rühren lässt man bei 2.0 bis30' ein Gomisch von 100 Gewichtsteilen AmeiseLsäuremethylester und 186 Gewichtsteilen Diäthylacetessigester zutropfen. Nach einiger Zeit beginnt das Natriumsalz der entstehenden Oxymethylen- verbindung auszufallen.

Ist alles Natrium umgesetzt, so giesst man unter Rühren in Eis und trennt nach dem Absitzen die wässe rige Schicht vom Toluol. Durch Ansäuren des wässerigen Teils scheidet sich der y-Oxy- meVhylen-a-diKthyl-acetessigester als 01 ab. Zur Reinigung kann er im Vakuum destil liert werden.

2.14 Gewichtsteile y-Oxymethylen-a-di- äthyl-acetessigester werden in 400 Gewichts teilen wässerigem Ammoniak von 5 % gelöst. Man erwärmt gelinde und sammelt das sich abscheidende 01. Der erhaltene y-Amino- methylen-a-dialkyl-acetessigester kann durch Destillation im luftverdünnten Raum gerei nigt werden. Er bildet ein dickflüssiges 01 vom Siedepunkt179 bis 1820 bei etwa 14 mm.

Zu einer aus 23 Gewichtsteilen Natrium und 260 Gewichtsteilen absolutem Alkohol bereiteten alkoholischen Natriumäthylatlö- sung setzt man 21.3 Gewichtsteile y-Amiuo- me\thylen-a-diäthyl-aoetessigester und er wärmt 30 Minuten am Riickflusskühler zum schwachen. Sieden. Dann lässt man erkalten und destilliert den Alkohol im Vakuum mög lichst vollständig ab.

Der feste Rückstand wird in Eiswasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Das sich abschei dende feste Rohprodukt wird durch Filtra tion von der Flüssigkeit getrennt und durch Vakuumdestillation (Kp. 187 bis189) und Kristallisation aus Benzol unter Zusatz von Petroläther gereinigt. Beispiel 2: 186 Gewichtsteile Diäthylacetessigester werden mit Ameisensäureester, wie in Bei spiel 1 beschrieben, kondensiert.

Die bei der Aufarbeitung erhaltene wässerige, vom To luol abgetrennte Lösung des Natriumsalzes der Oxymethylenverbindung wird mit 70 Gewichtsteilen Ammoniumchlorid versetzt und darauf 1 Stunde auf 80 bis 85 er wärmt. Der sich abscheidende y - Amino- methylen-a-diäthylacetessigester wird nach Verdünnen mit Äther von der wässerigen Lösung getrennt und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Dann wird der Rückstand in 250 Gewichtsteilen Alkohol gelöst und die Lösung mit 120 Gewichtstei len wässeriger Kalilauge (50%) versetzt.

Die Lösung erwärmt sich dadurch. Man hält ihre Temperatur noch 1/,4 Stunde auf50'. Zur Gewinnung des Reaktionsproduktes, de stilliert man den Alkohol im luftverdünnten Raum ab, löst den Rückstand in kaltem Wasser und säuert mit verdünnter Schwefel säure an. Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von 2,4-Dioxo- 3,3-diäthyl-tetrahydropyridin, dadurch ge kennzeichnet, dass man auf den y-Amino- methylen - a - diäthyl - acetessigester, wie er durch Umsetzung von y-Oxymethylen-a-di- äthyl-acetessigester mit Ammoniak erhält lich ist, alkalische Kondensationsmittel ein wirken läBt. Das so gewonnene 2,4-Dioxo-3,

'3-diäthyl- tetrahydropyridin bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 98 bis 99 , die sich in warmem Wasser leicht, in kaltem wenig lösen. In den üblichen organischen Lösungs mitteln, mit Ausnahme des Petroläthers, ist die Verbindung sehr leicht löslich.

Durch katalytische Hydrierung gelangt man zu dem entsprechenden Piperidinderivat. Mit Pyra- zolon:derivaten vereinigt es sich in moleku larem Verhältnis zu gut kristallisierenden beständigen Verbindungen, zum Beispiel mit 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminopyra- zolon (F = 69 bis 70 ) oder mit 1-Phenyl- 2.,3-dimethyl-4-isopropylpyrazolon (F=93 ). Die neue Verbindung soll als Arzneimit tel Verwendung finden,

da ihr eine starke Schlafwirkung zukommt.