Verfahren zur Darstellung von d.";,-Pregnendion. Es wurde gefunden, dass man A4,5-unge- sättigte Ketone der Cyclopentanopolybydro- phenanthrenreihe von der allgemeinen For mel C19H260(K) und der Konstitutionsformel stellen kann, dass man die A5,6-ungesättigten Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenan- threnreihe von .der gleichen, allgemeinen For mel CI9H260(X)
und der Konstitutionsformel
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in der X für = 0,
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oder gesetzt
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ist, wobei Y eine Hydro$ylgruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydrogylgruppe ver- wandelbare Gruppe, wie z.
B. eine Ester- oder Äthergruppe oder dergleichen; und R einen beliebigen substituierten oder nicht substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten, insbesondere 44,5-ungesättigte Ketone der Androstanreihe, der Pregnanreihe, sowie der Sterin- und Gallensäurereihei dadurch her- einer Behandlung unterwirft, die die Ver lagerung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- bindung in d5,6-ungesättigten Ketonen im Ge folge hat.
Die als Ausgangsmaterialien für das vor liegende Isomerisierungsverfahren in Betracht kommenden 45,6-ungesättigten Betone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe kön nen in beliebiger Weise gewonnen sein.
Ein Weg zur Darstellung derartiger 45,6-unge- sättigter Ketone besteht zum Beispiel darin, dass man die entsprechenden Dihalogenver- bindungen der Ketone, insbesondere die Di- bromverbindungen, durch kurzes Erwärmen mit Zinkstaub in Ethanol oder Methanol, d. h. also in neutralem Medium, enthalo- geniert.
Die gemäss dem vorliegenden Verfahren erhältlichen 1a5- ungesättigten Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe stel len wertvolle Verbindungen dar; sie sind entweder selbst physiologisch wirksam oder lassen sich auf physiologisch wirksame Stoffe weiterverarbeiten. Soweit sie bereits selbst physiologisch wirksam sind, weisen sie im allgemeinen eine höhere Wirksamkeit als die entsprechenden Ausgangsmaterialien auf.
Dies gilt insbesondere für das J4,.;-Pregnendiorr- (3,20), welches sich gemäss dein vorliegenden Verfahren aus dem J,,G-Pr-egnerrdion-(3,20) gewinnen lässt; während nämlich das J,;,,;- Pregnendion-(3,20) im Test an infantilen Kaninchen nach der von Butenandt, West- phal und Hohlweg angegebenen Methodik (vergl. Z. physiol. Chemie, 227, 87, 1934) keine Andeutung einer physiologischen Wirk samkeit zeigt, hat sich das ii,;
Pregnendion- (3,20) als identisch mit dein aus Corpora lutea isolierbaren, hochwirksamen Progesteron erwiesen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Darstellung von Pregnendion, dadurch gekennzeichnet, dass man A5,6-Pregnendion einer Behandlung unter wirft, die die Verlagerung einer Kohlenstoff Kohlenstoff-Doppelbindung in die 4,5-Stellung ohne intermediäre Absättigung der Doppel bindung in 5,6-Stellung bewirkt.
Die zur Erzielung einer derartigen intra- molekularen Umlagerung geeigneten Reak tionsmittel und Reaktionsbedingungen sind u. a. beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, z. Band, 2. Auflage (1922), Seite 470 ff und Seite r"56 ff.
So gelingt es zum Beispiel leicht, das d;;,,; ungesättigte Keton in das entsprechende Jr,Z,-ungesättigte Keton umzulagern, wenn man es für kurze Zeit in saurer oder alka lischer Lösung gelinde erwärmt, etwa in Al- kolrol unter Zusatz von verdünnter Mineral säure oder verdünnter Alkalilauge; bei der Aufarbeitung der Reaktionslösung erhält man dann unmittelbar in fast quantitativer Aus beute das umgelagerte J,,z;-ungesättigte Keton.
Auch das Erhitzen des d,;,,rungesättigten Ketons mit oder ohne Lösungsmittel auf höhere Temperaturen, zum Beispiel auf seinen Schmelzpunkt, führt zur Isomerisierung.
Es können auch Kontaktstoffe, wie fein verteilte Metalle oder Metallverbindungen, wie z. B. Nickel, Platin, Aluminiumoxyd und dergleichen für die intramolekulare Umla gerung des d,;",;-ungesättigterr Ketons in das Jr,;-,-urrgesättigte Keton verwendet werden.
<I>Beispiel 1:</I> 3,8 mg J,,@-Pregrrerrdiorr-(3,20) werden in der Wärme in möglichst wenig Alkohol ge löst und nach Zugabe eines Tropfens einer etwa 4n alkoholisch-wässrigen Schwefelsäure während sechs Minuten auf dem Wasserbad erwärmt.
Nach dein Abkühlen wird kaltes Wasser bis zur beginnenden Trübung hinzu gefügt und die Lösung mit J@,@-Pre@nendion- (3,20) in der Form des sogenannten A-Pro- gesterons vom Schmelzpunkt 121<B>0</B> angeimpft. Man erhält dann in einer Ausbeute von 3,4 mg die charakteristischen langen Nadeln des r3-Progesterons vom Schmelzpunkt 1210.
Die erhaltene nadelförmige Kristallmodi fikation des Jr,r Pr-egrrendiorrs-(3,20) lässt sich durch Lösen in heissem Alkohol, Anspritzen mit heissem Wasser und Animpfen mit Pregnendion-(2,20) in Form des sogenannten a-Progesterons vom Schmelzpunkt 128,5 in die prisrnenförmige Kristallmodifikation vom Schmelzpunkt<B>128,51</B> überführen.
Bei der Vornahme des Mischschmelzpunktes des so gewonnenen Ji,s-Pregnendions-(3,20) mit dem natürlichen; aus Corpora lutea isolierbaren a-Progesteron tritt keine Erniedrigung des Schmelzpunktes von<B>128,50</B> ein.
<I>Beispiel 2:</I> 5,25 mg reines d;,rPregnendion-(3,20) vorn Schmelzpunkt 158-160 werden etwa 8 Minuten auf<B>1601</B> erhitzt. Man erhält ein schwach gelb gefärbtes Produkt, das gegen über der spezifischen Drehung des Ausgangs materials von [al 2D = -f- 65,"0 in Chloro form eine Erhöhung des Drehwertes auf 1a1 \D --- +1140 aufweist und somit die Bildung von dI,5-Pregrrendion-(3,20)
mit der spezifischen Drehung [a] 'D" = -r 194 an zeigt.
<I>Beispiel 3:</I> 3,2 mg d5,c-Pregrrendion-(3,20) werden in 2 cms absolutem Alkohol unter Zusatz von zwei Tropfen einer etwa 10n wässrigen Schwefelsäure gelöst und ohne Erwärmen zehn Minuten stehen gelassen. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und ausgeäthert; aus der säurefrei gewaschenen ätherischen Lösung erhält man dann etwa 2 mg d.r,5-Pregnendion-(3,20) vom Schmelz punkt 120 .
Process for the preparation of d. ";, - Pregnendione. It has been found that A4,5-unsaturated ketones of the cyclopentanopolybydro- phenanthrene series can be represented by the general formula C19H260 (K) and the constitutional formula that the A5, 6-unsaturated ketones of the cyclopentanopolyhydrophenanthene series of the same, general formula CI9H260 (X)
and the constitutional formula
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in which X for = 0,
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or set
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is, where Y is a hydro $ yl group or a group which can be converted into the hydroyl group by hydrolysis, such as, for.
B. an ester or ether group or the like; and R denotes any substituted or unsubstituted hydrocarbon radical, in particular 44,5-unsaturated ketones of the androstane series, the pregnane series, and the steric and bile acid series thereby subjecting a treatment to the displacement of a carbon-carbon double bond in d5,6-unsaturated ketones in consequence.
The 45,6-unsaturated concretes of the cyclopentanopolyhydrophenanthren series which are suitable as starting materials for the isomerization process in question can be obtained in any desired manner.
One way of producing such 45,6-unsaturated ketones is, for example, that the corresponding dihalogen compounds of the ketones, in particular the dibromine compounds, are briefly heated with zinc dust in ethanol or methanol, ie. H. ie in a neutral medium, dehalogenated.
The 1a5-unsaturated ketones of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series obtainable by the present process represent valuable compounds; they are either physiologically active themselves or can be further processed into physiologically active substances. In so far as they are already physiologically active themselves, they are generally more effective than the corresponding starting materials.
This applies in particular to the J4,.; - Pregnendiorr- (3,20), which can be obtained from the J ,, G-Pr-egnerrdion- (3,20) according to the present method; while namely the J,; ,,; - Pregnendione- (3.20) in the test on infantile rabbits according to the methodology given by Butenandt, Westphal and Hohlweg (see Z. Physiol. Chemie, 227, 87, 1934) none Hint of a physiological effectiveness shows the ii ,;
Pregnendione- (3.20) proved to be identical to your highly effective progesterone which can be isolated from Corpora lutea.
The subject matter of the present patent is a process for the preparation of pregnendione, characterized in that A5,6-pregnendione is subjected to a treatment which shifts a carbon-carbon double bond into the 4,5-position without intermediate saturation of the double bond 5,6 position causes.
The reac tion agents and reaction conditions suitable for achieving such an intramolecular rearrangement are u. a. described in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, e.g. Volume, 2nd edition (1922), page 470 ff and page r "56 ff.
For example, it is easy to get the d ;; ,,; to rearrange unsaturated ketone into the corresponding Jr, Z, -unsaturated ketone if it is gently warmed for a short time in an acidic or alkali solution, for example in alkolrol with the addition of dilute mineral acid or dilute alkali; When the reaction solution is worked up, the rearranged J ,, z; -unsaturated ketone is obtained immediately in almost quantitative yield.
Heating the d,; ,, unsaturated ketone with or without a solvent to higher temperatures, for example to its melting point, also leads to isomerization.
It can also contact substances, such as finely divided metals or metal compounds, such as. B. nickel, platinum, aluminum oxide and the like for the intramolecular rearrangement of the d,; ",; - unsaturated ketone into the Jr,; -, - ur-saturated ketone.
<I> Example 1: </I> 3.8 mg J ,, @ - Pregrrerrdiorr- (3.20) are dissolved in the warmth in as little alcohol as possible and after adding a drop of about 4N alcoholic-aqueous sulfuric acid for six Heated for minutes on the water bath.
After cooling, cold water is added until the onset of turbidity and the solution with J @, @ - Pre @ nendione- (3.20) in the form of the so-called A-progesterone with a melting point of 121 <B> 0 </ B > vaccinated. The characteristic long needles of r3-progesterone with a melting point of 1210 are then obtained in a yield of 3.4 mg.
The needle-shaped crystal modification of Jr, r Pr-egrrendiorrs- (3,20) can be obtained by dissolving in hot alcohol, spraying with hot water and inoculating with pregnendione- (2,20) in the form of the so-called a-progesterone with a melting point of 128 , 5 into the prismatic crystal modification with a melting point of <B> 128.51 </B>.
When making the mixed melting point of the Ji, s-Pregnendions- (3,20) thus obtained with the natural one; α-progesterone that can be isolated from Corpora lutea does not result in a decrease in the melting point of 128.50.
<I> Example 2: </I> 5.25 mg of pure d;, rPregnendione- (3.20) with a melting point of 158-160 are heated to <B> 1601 </B> for about 8 minutes. A slightly yellow colored product is obtained which, compared to the specific rotation of the starting material of [al 2D = -f- 65, "0 in chloro form, has an increase in the rotation value to 1a1 \ D --- +1140 and thus the formation from dI, 5-Pregrrendion- (3.20)
with the specific rotation [a] 'D "= -r 194 indicates.
<I> Example 3: </I> 3.2 mg of d5, c-Pregrendione- (3.20) are dissolved in 2 cms of absolute alcohol with the addition of two drops of approximately 10N aqueous sulfuric acid and left to stand for ten minutes without heating. The reaction solution is then mixed with water and extracted with ether; From the acid-free washed ethereal solution, about 2 mg d.r, 5-pregnendione- (3.20) with a melting point of 120 are obtained.