CH204844A - Verfahren zur Herstellung eines Pregnen-5-ol-3-on-20-derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Fregnen-5-ol-3-on-20-derivates.            Verbindungen,    die das     Pregnan-    oder       Pregnenskelett    (Bezeichnung siehe Formel I)  aufweisen, sind bisher entweder aus Natur  produkten isoliert oder durch Abbau höher  molekularer Stoffe gewonnen worden. Ver  bindungen, die in     21-Stellung    mit Halogen  oder Sauerstoff, z. B.     Hydroxyl,        substituiert     sind, sind bisher nicht bekannt geworden.

    
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    Es wurde nun gefunden, dass man ausge  hend von     3-Oxy-äthio-cholan-oder-allocholan-          oder        -cholensäuren,    sowie von     gesättigten    oder  ungesättigten     Substitutionsprodukten    der  selben, die zum Beispiel noch weiteren  Sauerstoff in     hydrogyl-,        äther-    oder ogyd-    artiger     Bindung    enthalten können, zu wert  vollen Derivaten des     Pregnan-3-ol-20-ons    ge  langen kann, die in 21 Stellung substituiert  sind, wenn man die genannten Säuren, unter  Schutz der freien     Hydroxylgruppen    im Ring  system (z.

   B. durch     Acylierung    oder     Ver-          ätherung)    in die     Säurehalogenide    überführt  und diese mit     Diazomethan    behandelt     (vergl.          Arndt,        Eistert    und     Partale,        Ber.    Deutsch.       Chem.    Ges. 60, 1364, 1927). Hierdurch  können     Pregnenderivate,    die in     21-Stellung     eine     Diazogruppe    tragen, gewonnen werden.  Diese lassen sich mannigfach umformen.

   So  kann die     Diazogruppe,    nach vorheriger alka  lischer     Verseifung    im     Ringsystem    vorhan  dener     Acyloxygruppen,    durch     Einwirkung     von organischen     Carbonsäuren    in     Pregnen-ol-          on-derivate    mit einer     Acyloxygruppe    in     21-          Stellung    übergeführt werden.

   Gegenstand des  vorliegenden Patentes ist     ein    Verfahren zur  Herstellung eines     Pregnen-5-ol-3-on-20-deri-          vates,    welches dadurch     gekennzeichnet    ist,  dass man     Acyloxy-3-äthio-cholen-45,6-säure     (Formel     II),    die man z.

   B. aus     Stigmasterin         oder Cholesterin bereiten kann, in das ent  sprechende     Säure-Halogenid        (Formel        11I)     überführt, aus diesem durch     Einwirkung    von  überschüssiger     Diazomethanlösung    das     Diazo-          keton    (Formel IV) herstellt, aus diesem  durch alkalische Hydrolyse das freie     Oxy-          diazoketon    (V) gewinnt und letzteres mit  konzentrierter Essigsäure,     zweckmässig    unter  Ausschluss von Wasser bei Temperaturen  von ungefähr 40 bis     1-90',    umsetzt.

   Man  erhält so die Verbindung von der Formel       (VI),    welche gegen Alkalien sehr empfind  lich ist und alkalische Silberlösung in der  Kälte rasch reduziert.  
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    <I>Beispiel:</I>  Die als Ausgangsmaterial zu verwen  dende     Ac5-loxy-3-äthio-cholen-d5,6-säure    lässt  sich durch     oxydativen    Abbau der     3-Oxy        -          bisnorcholen-sä.ure    (Fernholz Liebigs     Ana-          nalen    507,     1?8.   <B>1933)</B> über verschiedene  Zwischenprodukte gewinnen.

   Die freie     Oxy-          säure    bildet farblose Kristalle, die bei 280  bis 288   kor. unter Zersetzung schmelzen  (etwas verschieden, je nach     Heizgeschwindig-          keit)    ; ihr     Methylester    bildet Nadeln aus Me  thanol, die bei<B>180'</B> kor. schmelzen. Die       acetylierte    Säure schmilzt bei 240 bis 242    kor., ihr     Methylester    bei 153 bis 154' kor.  



  1 g 3-     Acetoxy-äthio-cholen-d5,6-säure    wer  den mit 5     cm'    Benzol und 5 g reinstem     Thio-          nylchlorid    3 Stunden unter     Rückfluss    ge  kocht. Man dampft unter Feuchtigkeitsaus  schluss ein, wobei das Chlorid bald kristalli  siert. Das leicht gelblich gefärbte Produkt  zeigt keinen eigentlichen Schmelzpunkt, son  dern zersetzt sich je nach     Heizgeschwindig-          keit    verschieden. Manchmal kann ein  Schmelzpunkt bei 160   beobachtet werden  unter     Wiedererstarren    und eventuell neuem  Schmelzen der zersetzten Masse bei über  300  .

   Das Chlorid wird in 80 cm' trockenem  Äther gelöst und bei - 10   eine trockene  ätherische Lösung von zirka 1 bis 1,5g     Di-          azomethan    einlaufen gelassen. Die Mischung  lässt man einige     Stunden    bei 0  , dann noch  6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, engt  stark ein und gibt     Petroläther    zu     bis    zur  Trübung. Das     Diazoketon    kristallisiert aus.  Aus der Mutterlauge werden weitere Mengen  analog gewonnen. Insgesamt erhält man so  0,7 g reines Produkt als schwach gelbliche  Blättchen, die gegen<B>150</B>   (etwas verschie  den je nach Heizgeschwindigkeit) unter leb  hafter Zersetzung schmelzen.

   Für die Her  stellung des freien     21-Diazo-pregnen-3-ol-20-          ons    werden 1 g des obigen     Acetates        in    30 cm'  Methanol suspendiert, mit 16 cm' einer     5-          prozentigen    Lösung von     Kaliumhydrogyd    in  Methanol versetzt und     unter        öfterem    Um  schwenken 6 Stunden bei     Zimmertemperatur     stehen gelassen. Die Kristalle gehen dabei  nach etwa. einer halben Stunde in Lösung.

        Nach Zusatz von etwas Wasser wird im Va  kuum stark eingeengt, wobei das     Oxy-diazo-          keton    auskristallisiert. Es wird     abgenutscht,     mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrock  net und aus     Xther-Petroläther    umkristalli  siert, wodurch es in leicht gelblichen, glän  zenden Körnern erhalten wird, die bei 144'  unter lebhafter Zersetzung schmelzen; bei  langsamem Erhitzen kann der Schmelzpunkt  um mehrere Grade tiefer gefunden werden.  Die Ausbeute ist fast quantitativ.

   Das Pro  dukt gibt zum Unterschied gegenüber dem       acetylierten        Diazoketon    mit     Digitonin    in     80-          bis    90prozentigem Alkohol eine Fällung.  



  0,2 g     21-Diazo-pregnen-3-ol-20-on    werden  mit 2     cm3    reinstem Eisessig zirka 30 Mi  nuten auf 95   erwärmt, worauf die Gas  abspaltung beendet ist. Nach dem Erkalten  kristallisiert ein Teil des     Acetoxy-ketons    aus  in Form schöner Nadeln. Es wird     abge-          nutscht    und mit     Äther-Pentan    gewaschen.       Aus    der Mutterlauge wird der Rest nach Ein  engen im Vakuum analog gewonnen. Die       Ausbeute    beträgt 0,21 g. Die Nadeln ent  halten     Kristallösungsmittel,    sie werden beim  Erwärmen gegen<B>80'</B> opak und schmelzen  bei 180 bis 182   kor.

   Sie besitzen nach ge  hörigem Trocknen die Zusammensetzung         C"SH840°,    geben mit     Digitonin    eine Fällung  und reduzieren alkalische Silberlösung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines Pregnen- 5-on-20-ol-3-derivates, dadurch gekennzeich- r_et, dass man Acylogy-3-äthio-cholen-d 5.6_ säure in das entsprechende Säurehalogenid überführt, auf dieses überschüssige Diazo- methanlösung einwirken lässt, das so erhal tene Diazoketon einer alkalischen Verseifung unterzieht und das Verseifungsprodukt mit konzentrierter Essigsäure umsetzt.

   Das so erhaltene Pregnen-5-diol-3,21-on-20-acetat-21 wird bei 80 C opak und schmilzt bei 180 bis 182 C (korr.) Die Lösung dieser Ver- bindung gibt mit Digitonin eine Fällung und reduziert ammoniakalische Silberlösung in der gälte. Die neue Verbindung soll als Zwischenprodukt für die Herstelhmg von Arzneimitteln Verwendung finden.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Verseifungsproduktes mit Eisessig bei 40 bis 120' C ausführt.