CH346876A - Verfahren zur Herstellung von in 17a-Stellung substituierten 1-Dehydro-testosteronen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     in        17a-Stellung        substituierten        1-Dehydro-testosteronen       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  neues Verfahren zur Herstellung von     1-Dehydro-          testosteronen,    die in     17a-Stellung    einen     Alkyl-    oder       Alkenylrest    von     2-4.        Kohlenstoffatomen    enthalten,  und ihren Estern.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     41.4-3,17-Dioxo-androstadien     unter vorübergehendem Schutz der     3-Oxogruppe     mit einer organischen Metallverbindung     umsetzt,    die  einen     Alkyl-    oder     Alkenylrest    von     2-4    Kohlenstoff  atomen enthält.  



  Die     1-Dehydro-testosterone    mit dem erwähnten       aliphatischen    Kohlenwasserstoffrest in     17a-Stel-          lung,    z. B.     1-Dehydro-17a-äthyl-,        17a-Propyl-,        17a-          Butyl-,        17a-Allyl-    oder     -Methallyl-,        17a-Isopropenyl-          oder        17a-Vinyl-testosteron,    und Ester besitzen auf  Grund ihrer hohen     anabolen    Wirkung therapeu  tisches Interesse und können als Heilmittel bei ent  sprechenden Krankheiten Verwendung finden.

   Die       anabole    Wirkung ist dabei überraschenderweise nicht  mit hervorstechenden sexualspezifischen     Wirkungen,     verknüpft. Diese Eigenschaften machen diese Ver  bindungen besonders wertvoll für die Behandlung  solcher Affektionen, die einen vermehrten Protein  aufbau verlangen und bei welchen die Sexualwirkung  unerwünscht ist, wie Untergewichtigkeit, postopera  tive oder postinfektiöse Zustände,     Asthenie    nach  Schwangerschaft und in der Geriatrie.  



  Die verfahrensgemässe Einführung des erwähnten       aliphatischen    Kohlenwasserstoffrestes in     17a-Stel-          lung,    z. B. des     Äthylrestes,    erfolgt durch Umsetzung,  mit der entsprechenden     aliphatischen    Metallverbin  dung, wie     Grignard-    oder     Alkalimetallverbindung,     z.

   B.     Äthyl-magnesium-chlorid,        -bromid    oder     -jodid     oder     Lithiumäthyl.    Ein     Äthylenrest    lässt sich an  schliessend durch geeignete Wahl der Reduktions  bedingungen in einen     Äthylrest,    ein     Allyl-    in den         n-Propylrest    und ein     Methallylrest    in den     i-Butylrest     umwandeln.

   Vor der Umsetzung     mit    der metallorga  nischen Verbindung wird die     3-Oxogruppe    geschützt,  beispielsweise durch Überführung in     einen        3-Enol-          äther,    wie z. B.     3-Enoläthyläther,        in    ein     3-Ketal,    wie  z. B. eine     3-Äthylendioxyverbindung    oder in ein       3-Enamin,    abgeleitet z. B. von     Pyrrolidin    oder     Mor-          pholin.    Die Herstellung dieser Derivate     erfolgt    nach  bekannten Methoden.

   Nach der Umsetzung mit der  metallorganischen Verbindung wird die geschützte       3-Oxogruppe    in Freiheit gesetzt, z. B. mittels Salz  säure, Schwefelsäure oder     p-Toluolsulfonsäure.     



  Die erhaltenen Verfahrensprodukte lassen sich in  bekannter Weise in ihre funktionellen Derivate, wie  z. B. Ester und/oder     Enolester,        verwandeln.    Zur       Esterbildung    können beliebige organische oder an  organische Säuren, wie     aliphatische,        alicyclische,          araliphatische,    aromatische oder     heterocyclische          Carbon-,        Thioncarbon-,        Thiolcarbon-    oder     Sulfon-          säuren,    z. B.

   Essigsäure,     Propionsäure,    Buttersäure,       Capronsäure,        Önanthsäure,        Undecylensäure,        ss        Cyclo-          pentylpropionsäure,        Phenylpropionsäure,    Schwefel  säuren oder Phosphorsäuren, verwendet werden.    <I>Beispiel</I>  28,4 g     d1,4-Androstadien-3,17-dion,    15 g     Pyrrol-          idin    und 0,15 g     p-Toluolsulfosäure    werden zusam  men in 500 cm?, Benzol 2 Stunden zum Sieden er  hitzt.

   Die mit Wasser gewaschene und getrocknete       Benzollösung    lässt man     innerhalb    einer Stunde unter  Rühren zu einer Lösung von 10,8g     Äthyllithium        in     500     cm3    Äther fliessen und erwärmt     anschliessend     noch 1 Stunde zum Sieden. Das Reaktionsgemisch  wird sodann gekühlt und in 2 Liter Wasser einge  tragen. Man extrahiert mit Äther, wäscht den       Atherextrakt    mit Wasser aus und dampft das Lö  sungsmittel im Vakuum ab.

   Der Rückstand wird in      400     cms    Methanol     aufgenommen    und mit 40g Na  triumacetat, 100     em3    Wasser und 40     cm3    Eisessig  6 Stunden zum Sieden erhitzt. Hernach konzentriert  man im Vakuum, verrührt den Rückstand mit  1000     cms    verdünnter     Salzsäure    und extrahiert mit       Methylenchlorid.    Die Lösung wird mit verdünnter       Sodalösung    und Wasser gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und filtriert. Man dampft bis zur  beginnenden     Kristallisation    ein und lässt zu ihrer  Vervollständigung über Nacht bei 0  stehen.

   Das er  haltene     1-Dehydro-17a-äthyl-testosteron    wird     abge-          nutscht    und mit wenig eisgekühltem Äther gewaschen.  Ausbeute: 21,9 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-testo- steronen, welche in 17a-Stellung einen Alkyl- oder Alkenylrest von 2-4 Kohlenstoffatomeri aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man dl,9-3,17-Dioxo- androstadien unter vorübergehendem Schutz der 3-Oxogruppe mit einer organischen Metallverbindung umsetzt, die einen Alkyl- oder Alkenylrest von 2-4 Kohlenstoffatomen enthält. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen die gebildete Hydroxylgruppe in 17-Stellung ver- estert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die 3-Oxogruppe durch Überführung in ein 3-Enamin schützt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die 3-Oxogruppe durch Überführung in ein 3-Ketal schützt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Äthyl-, Allyl- oder Meth- allyl-magnesium-halogenid verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Lithium-äthyl verwendet.