CH206548A - Verfahren zur Gewinnung von Toxiferin, des wirksamen Prinzips aus dem Calebassen-Curare. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Gewinnung von     Togiferin,    des wirksamen Prinzips  aus dem     Calebassen-Curare.     
EMI0001.0003     
  
    Gegenstand <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> ist <SEP> ein <SEP> Ver  fuhren <SEP> zur <SEP> Gewinnung <SEP> von <SEP> Toxiferin, <SEP> des
<tb>  wimkisamen <SEP> Pünzips <SEP> aus <SEP> ,dem <SEP> Calebüssen  Curare. <SEP> Dieses <SEP> Verfahren <SEP> ist <SEP> .dadurch <SEP> ge  kennzeichnet, <SEP> daB <SEP> man <SEP> ein <SEP> Toxiferin <SEP> und
<tb>  andere <SEP> Bestandteile <SEP> des <SEP> Calebas",en-Curare
<tb>  enthaltendes <SEP> Gemisch, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> ein <SEP> durch <SEP> Fäl  lung <SEP> mit <SEP> Quecksilberehlorid <SEP> oder <SEP> durch <SEP> Be  handlung <SEP> mit <SEP> neutralen <SEP> Adsorptionsmitteln,
<tb>  wie <SEP> z. <SEP> B.

   <SEP> Aluminiumoxyd, <SEP> einer <SEP> Calebassen:  Curare-Lösung <SEP> P"rhaltenes <SEP> Gemisch. <SEP> mit,
<tb>  wasserlöslichen <SEP> Salzen <SEP> der <SEP> Tetrarrhodanato  diamino-chram,s@äure <SEP> (I'teinecksehe <SEP> Salze) <SEP> be  handelt, <SEP> darauf <SEP> das <SEP> so. <SEP> erhaltene <SEP> Geimvsch
<tb>  von, <SEP> Tetra-rhodanato--diaminochromiaten <SEP> des
<tb>  Toxiferins <SEP> und <SEP> Begleitstoffen, <SEP> zwecks <SEP> Ab  trennung <SEP> der <SEP> Begleitstoffe, <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> einean
<tb>  mit <SEP> Wasser <SEP> mischbaren <SEP> Lösungsmittel, <SEP> wie
<tb>  z. <SEP> B. <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> bezw.

   <SEP> oder <SEP> Alkohol, <SEP> mit
<tb>  einem <SEP> neutralen <SEP> Adsorptionsmittel <SEP> behandelt,
<tb>  die <SEP> so <SEP> gereinigte <SEP> Lösung <SEP> einengt, <SEP> den <SEP> Rück  stand <SEP> mit <SEP> Mineralsäure <SEP> behandelt, <SEP> die <SEP> ent-            standene        Tetra-rho,danato-,diamino-chromsäure     durch     Ätherextraktion    entfernt, eine Lösung  der     zurückbleibendem        mineralsauren    Salze in  einem organischen     Lösungsmittel    zwecks  Ausfällung von     Begleitstoffen    einer     frak-          tionierten;

          Ätherfällung        unterwirft,    das in  der     venbleilbenden;        Lösung        enthaltene    mineral  saure Salz des wirksamen     .Stoffes    durch     Be-          handlung    mit     ss-authrachinonsulfonsaurem     Natrium in     dus        reine        Toxiferin-ss-anthra-          chinonsulfat    verwandelt,

   dieses durch     Kri-          stallisierenlasisen        gewinnt    und aus     ihm    durch  Zusatz von Basen,     .die    mit     ss-Anthrachinan-          sulfonsäure        schwerlösliche    Salze geben, die       Toxiferinbase        in        Freiheit    .setzt.  



  Das     südamerikanische    Pfeilgift     Curare     gelangt in den     verschiedensten    Formen in       den    Handel. Die am stärksten     wirl@oame     Handelsform ist das     sogenannte        Calebassen-          Cuwrare.    Es enthält aber     keineswegs    den       wirksamen    Stoff     in    hoher     Konzentration,    im       Gegenteil,

          das        wirksame    Prinzip     ist    nur in      ganz     kleinen    Mengen im     Calebazsen-Curare     enthalten;     alles    andere sind unwirksame     Bal-          laiststoffe    und unwirksam gewordene     Zer-          setzungsprodukte    des wirksamen Stoffes.  



  Die     Aufarbeitung    des     Ca.lebajsen-Curare     stösst     deswegen    auf     Schwierigkeiten,    weil die       längere        Einwirkung    überschüssiger Mineral  säure     zersetzend    auf das wirksame Prinzip  wirkt. Aus     dieeem    Grunde wird man dafür  Sorge tragen,     @dass    die     das    wirksame Prinzip  des     Calebassenr-Curare    enthaltenden Lösun  gen nicht für längere     Zeit    angesäuert werden.

    Die     Zersetzung        -des    wirksamen Prinzips des       Caleba;ssen-Cura.re    durch     überschüssige        Mine-          ralsäure        zeigt    sich in der Dunkelfärbung der  Lösung.  



  Im     folgenden    wird ein praktischer     Reini-          gvngsgaug    gemäss der Erfindung eingehend       beschrieben:          Eine        Ausganbmsläsung,    die durch Extrak  tion des     Ca.1eba,siisenrCura.re    mit Methylalko  hol, Verdampfung des Methylalkohols und       Wiederaufnahme    des     Rückstandes    mit Was  ser gewonnen wurde, wird einer     Vorreini-          gun.g    durch Fällung mit     Queeli-silberchlorid     unterworfen.

   Der     Niederschlag    wird in Al  kohol     suspendiert        und:    bei etwa. 50 bis<B>60'</B>       mit        Schwefelwasserstoff    zersetzt. Die das  wirksame Prinzip des     C.alebassen-Curaxe     enthaltende     Lösung    wird dann mit dem       wasserlöslichen        Ammoniumteti- < qrhodana.todi,          aminoahromiat        (Reineckesehem    Salz) behan  delt, wodurch der     vwirksame    Stoff in     :

  so-          genanntes        Reineckat        übergeführt    wird.  



  Ein sehr wichtiger weiterer     Reinibgungs-          schritt        besteht    in der Behandlung einer Lö  sung des     Reineckats    in einem mit     -9Ta;sser     mischbaren Lösungsmittel mit einem neu  tralen     Adssorptionsmittel,    insbesondere Alu  miniumoxyd.     Diese        a;dsorptive    Reinigung       wird        vorteilhaft    nach Art der     chromato-          graphischen    Analyse     (vergl.    den Bericht von  G.

   Hesse in der     Zeitschrift    für angewandte       Chemie   <B>1936,</B> S.     8115-32;0)    durch Filtration  der     verdünnten        acetonischen    Lösung des       Reineckats    durch eine Säule     des        Adeorp-          tionsmittels        durchgeführt,    beispielsweise, in-    dem man eine Lösung von 2,7 g     Reineckat     in 800 cm'     Aoetan    durch eine Säule von       10#O   <B>g</B> Aluminiumoxyd filtriert.

   Hierbei wird  der     grösste    Teil der vorhandenen     Verunreini-          gungen    an dem     Adsorptionsmittel        a.disorbiert.     Zum     Verdrängen    der Lösung des     Reineckats     aus der     Adsorptionssäule    wird mit reinem  A     oeton        nachgewaschen.     



       Die        durchfiltrierte,    stark     gefärbte    Lösung  wird anschliessend im,     Vakuum        eingeengt    und  darauf mit verdünnter     wäss,riger    Salzsäure  die     Tetrarhodanato-,diamino-cbromiat-wa.sser-          Gtoffsäure    in Freiheit gesetzt und durch  Ätherextraktion entfernt.     :

  Die        zurückbleibende          wässrige    Lösung.      -elche    das Chlorhydrat des       wirksamen    Stoffes des     Ca_leba.ssen-Curare     enthält,      wird    im Vakuum zur Trockne ein  gedampft, der     Trockenrückstand    mit Methyl  alkohol     und/oder    Aceton     aufgenommen,    wo  bei man vorzugsweise, eine     :i        biss    10     %        ige    Lö  sung herstellt.

   Zu dieser wird die     40fache          Menage    Äther     zugesetzl,    wodurch der grösste  Teil der in der Lösung     enthalterien        Substanz     als dunkelbraune,     scliniierig         -erdende        Masse          ausfällt;    es sind dies     Begleitstoffe    des     Toxi-          ferins,        während        dieses    selbst in     Lösung     bleibt.

   Setzt     niau    jetzt der     Lösung    weitere  Äthermenagen, etwa Weile, zu,     @so    erhält  man eine heller gefärbte Zwischenfraktion.  die ebenfalls     noch    im     wesentlichen    aus     Be-          gleitstoffen        des        Toxiferins        bKtelit.    Durch die  A     u        -sfälluno-    7     ist        die        IA-sung        n        selbst        

  fa-st        völlig     entfärbt     worden,    sie     iA    nun noch hellgelb.       Diesze        hellgelbe        Lösung         wird    vorsichtig  zur Trockne verdampft, der     Rüsskstand    in  wenig     MTasser    gelöst und eine kalt     gesättigte          w-ässrig        alikoholl,elie    Lösung von     ss-anthra-          chinonsulfonsaurein    Natrium zugegeben,

   bis  eine     starke    Trübung     auftritt.    Dann wird so  weit     erwärmt,    dass     Ixisung    erfolgt. Aus der  Lösung     scheiden    sich bei langsamem Abküh  len Kristalle in Form Hellgelber Nadeln ab,  die     unter    dem Mikroskop ein völlig einheit  liches     Aussehen        haben.    Durch     Auflösen    in       heissem    Alkohol, dem die     gleiche        Menge          Wasser        zugetropft    wird,

   kann     dass        ss-Anthra-          chinonsulfonat    des     Toxiferins    umkristallisiert  werden.     Es    schmilzt bei 278  .      Durch     Umsetzen    des     Toxiferin-ss-anthra-          chinonsulfonats        mit    Basen, die mit     ss-Anthra-          chino#nsulfonstäure        s#chhww-erlöislich#e        Salze        bil-          flen,

          wird        das        Toxiferin    in Freiheit gesetzt.  Es     kann.        @duxah        Neutralisieren    in beliebige  andere Salze verwandelt werden. Das     Toxi-          fea in        ist    mit bisher aus     Curaresorten    ge  wonnenen     Stoffen        nicht        identisch.     



  Eine     Konstitutionsformel        des        Toxiferins          tann        vorläufig    nicht angegeben     werden.     



  Die bei dem     ,geschilderten    Arbeitsgang  ausgeschiedenen     Fraktionen    können     gegebe-          nenfalls    einer nochmaligen Behandlung unter  worfen werden, wodurch es     gelingt,    aus       diesen        Fraktionen    noch gewisse Mengen des       mitgerissenen        Toxiferins    zu     gewinnen.     



  Die     fraktionierte    Fällung kann auch mit       andern.        mineralsauren    Salzen als ,den     Hydro-          chloriden,        erfolgen,    ferner können zur Lö  sung     iderselben    auch andere Lösungsmittel       als    -die     oben        genannten        verwendet        werden.     Auch     mit        Pi#krinsäure    gibt     dass        Toxiferin    eine       Verbindung,

      die in langen gelben Nadeln  kristallisiert. Das     Toxiferinpikrat    hat jedoch  keinen scharfen     Schmelzpunkt,    sondern be  ginnt bei     Erhitzung    auf über<B>300</B>   sich zu       zersetzen.     



  Das     Toxiferin    gibt,     gleichgültig    an wel  che Säure     es        :gebunden        ist,    mit einem     Ge-          misch    von     Bichfromat    und     Schwefelsäure        eine          tiefdunkelblaue        Farbreaktion,    die über     Rot-          violett    und rötlich     allmählich    verblasst.

         Ferner    ,gibt das     Toxiferin    mit     konzentrierter          Salpetersiäure        ebne    rasch     abklingende    Grün  färbung.  



  Die physiologische Wirksamkeit des     Taxi,          ferins    ist     etwa    .die     zehnfache    der     bisher    be  schriebenen     besten        Präparate.    Im Tierversuch  beträgt die     lähmende    Dosis     des        Toxiferin-ss-          anthrachinon:sufonats    0,040 mg pro 1     k;g     Frosch.

   Das     Toxiferinchlorhydrat,    das bisher       noch    nicht     kristallin        erhalten        R"erden        konnte,          ist    noch wirksamer. Schon 0,030 mg des       Toxiferinehlorhydrats        ist    die lähmende     Dasis     pro 1 kg Frosch.  



  Für die     therapeutische        Verwendung    des       Toxiferins    kommen das     ss-Anthrachinonsul-          fonat        und    die     andern        wasserlöslichen        Salzendes            Toxiferins        in        Betracht.    Die     wässmige    Lösung       .des        Toxifeiiffl        besitzt    einen ungemein     bitte-          ren        

  Geschmack.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahrren zur Gewinnung von Toxiferin, des wirksamen Prinzips aus,dem Calebassen- Curare, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein Toxiferin und andere Bestandteile des Cale- basisen-Curare enthaltendes Gemisch mit was- serlöslichen Salzen der Tetra-rhodanato-di- amiuo,chrornsäure behandelt, .darauf das so erhaltene Gemisch von Tetra-rhodanato,

   -di- aminochromiaten des Toxiferins und Be- gleitstoffen, zwecks Abtrennung von Begleite stoffen, gelöst in einem mit Wasser misch- baren Lösungsmittel;

   mit einem neutralen Adsorptionsmittel behandelt, die so gereinigte Lösung einengt, den Rückstand mit behandelt, die entstandene Tetra-rho- danato-@d@iamnochromsäure@ durch Äther- ex-braktion entfernt, -eine Lösung der zurück bleibenden mineralsauren Salze in einem or- ganis;

   ehen Lösungsmittel zwecks Ausfällung von Begleitstoffen einer fraktionierten Äther fällung unterwirft, das in der verbleibenden Lösung enthaltende mineralsaure Salz des wirksamen Stoffes durch Behandlung mit f- anthrachinonsulfonsaurem Nathum in das reine Töxiferin ss-aathrachinonsulfonat ver- <RTI

   ID="0003.0194"> wanlelt"dies,esdurch Kristallisierenlas;sen ge winnt und aus ihm durch Zusatz von Basen, ,die mit ss-Authrachinonsulfonsäure ischwer- löisliche .Salze geben, die Toxiferinbase in Freiheit setzt.

   UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, ,dadurch gekennzeichnet, dasseine verdünnte ace- tonische Lösung,

   dles Umsetzungsproduktes aufs Calebassen-Curare und einem wasser- löslichen Tetrarhodanatoohromiat .durch eine hohe .Säule aus dem neutralen Ad- sorptionsmitteldurchlaufen gelassen und dann mit reinem Aceton nachgewaschen wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet,,dass als Ausgangsmaterial EMI0004.0001 zur <SEP> Herstellung <SEP> des <SEP> Rein.eckats <SEP> eine <SEP> vor gereinigte <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> wirksamen <SEP> Stoffes <tb> des <SEP> Calebassen-Curare <SEP> verwendet <SEP> wird. <tb> 3. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Pa-tentansprueh <SEP> und <SEP> Un teranspruch <SEP> 2., <SEP> dadurch <SEP> gehennzeichnet, <tb> d@ass <SEP> die <SEP> Vorneinigung <SEP> des <SEP> Caleba,s@sen Cura.re <SEP> durch <SEP> Fällung <SEP> mit <SEP> Q.uecksilber chlorid <SEP> und <SEP> nachfolgender <SEP> Zersetzung <SEP> der <tb> QuecL-silbersalze <SEP> mit <SEP> Schwefelwasserstoff <tb> vorgenommen <SEP> wird.

   EMI0004.0002 1-. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> da.ss <SEP> das <SEP> To%iferin-ss anthrachinonsulfonat <SEP> aus <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> ver setztem <SEP> Alkohol <SEP> umkristallisiert. <SEP> wird. <tb> 5. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> d@ass <SEP> als <SEP> neutrales <SEP> Adsorp 1ion:smittel <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> verwendet <tb> wird.