CH218764A - Verfahren zur Darstellung von Progesteron. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von Progesteron.    Die Darstellung des Progesterons durch  Oxydation von     Sterinen    oder     Sterinderivaten     ist schon von mehreren Forschern beschrie  ben worden. Es ist     .ein    Verfahren bekannt       (Dirscherl-Hannusch,    Darstellung von Proge  steron     Hoppe-Seyler,        B,d.    252, 49), bei wel  chem     Cholestenon    in Eisessig gelöst mit  Chromsäure oxydiert und aus dem Oxyda  tionsprodukt     Androstendion        und    Progesteron       abgesondert    werden.

   Progesteron entsteht  hierbei absolut und im     Verhältnis    zu     Andro-          stendion    nur in geringen Mengen.  



  Wir haben gefunden, dass Progesteron in  viel bedeutender Menge entsteht als bei den  bisher bekannten Verfahren,     wenn.    man       Cholestenon    in mehr als 50%iger Schwefel  säure oxydiert. Man kann z. B.     eine    60%ige       Sch-#vefelsä-ure        verwenden.    Es     ist    aber vor  teilhafter, wenn Schwefelsäure von höherer       Konzentration,    z. B. 80%ige     Schwefelsäure     zur     Verwendung    gelangt, da in diesem  Falle bessere     Ausbeuten    an Progesteron er-    zielt werden.

   Es scheint, dass hierbei vorerst  eine     Cholestenon-Schwefelsäure-Verbindung     entsteht, welche wir jedoch bisher noch nicht  abscheiden konnten. Das     Cholestenon    scheint  aber nicht nur mit     starker,    Schwefelsäure  eine Verbindung zu bilden, sondern auch mit  Chromsäure. So z.

   B. entsteht, wenn man       Cholestenon,    in Benzin oder in     Kohlenstoff-          tetrachlorid    gelöst, mit     einem    Gemisch von  trockenem     Natriumsulfat    und Chromsäure  anhydrid     schüttelt,    eine     Cholestenon-Chrom-          säure-Verbindung,

      welche sich in dem orga  nischen     Lösungsmittel    auflöst     und    nach<B>Ab-</B>  dampfen     des        Lösungsmittels    als amorphe       schwer        kristallisierba.re        Substanz    gewinnbar  ist. Diese     Cholestenon-Chromsäure-Verbin-          dung,    in     ca.    80 %     iger    Schwefelsäure als- Ver  dünnungsmittel gelöst,     ist    zur Oxydation       ebenfalls    geeignet.  



  Als Oxydationsmittel     verwenden        wir    z. B.       Chromsäure,        ebenfalls    in starker Schwefel  säure .gelöst. Es können aber selbstverständ-      lieh auch     Chromate    in     Schwefelsäurelösung     zur     Verwendung    kommen.  



  Die Oxydation wird vorteilhaft unter  halb der     Zimmertemperatur        ausgeführt;     günstig haben     sich    die Temperaturen von  bis = 5   erwiesen.  



  Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches  kann durch Verdünnung mit viel Wasser und  Ausschütteln mit nicht mit     'N,#'asser    misch  baren Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol oder  Benzin erfolgen. Die so erhaltene, z. B.       benzolische    Lösung wird     zweckmässig    mit  verdünnten Alkalien zur Entfernung der  sauren     Oxydationsprodukte    gründlich aus  geschüttelt. Aus einer so     gewonnenen    z. B.

         benzolischen    Lösung,      -elche    nunmehr nur  die     Oxydationsprodukte        von    neutralem Cha  rakter enthält, kann das     Progesteron    in ver  schiedener Weise abgesondert  erden.  



  Man kann z. B. eine von den sauren Be  standteilen durch Ausschütteln mit Alkalien  befreite     Benzinlösung    des     Oxydationsproduk-          tes    mit 90 %     igem        wässerigem        3lethylalkohol     einer Verteilung unterworfen, wobei die       Hauptmenge    des bei der Oxydation unverän  dert gebliebenen     Cholestenons    in der Benzin  schicht zurückbleibt und die wässerig     inethyl-          allkohalische    Lösung (Lösung A) das Proge  steron enthält.

   Aus dem Rückstand der  Benzinlösung kann das     Cholestenon    durch  Kristallisation aus Alkohol oder Aceton zu  rückgewonnen und der     Abdampfrückstand     der     Kristallisationsmutterlaugen,    in Benzin  gelöst,     mehrerema.ls    mit 90 %     igemMcthyl-          a1kohol    ausgeschüttelt werden. Diese so  erhaltenen     metliylalkoholisclien    Lösungen.

    enthalten in der Regel     noch        Piogesteron    und  werden     vorteilhaft    mit der vorher gewon  nenen "Lösung A"     vereinigt:,        eingedampft.          wiederum    in Benzin     gelöst    und wiederholt  mit     wässerigem        Methanol    ausgezogen wird,       wobei    der     '\Vassergehalt    des     Methylalkohols     stufenweise bis     30'ö    erhöht wird;

   das       Progesteron    wird     dadurch    in der     wässerig-          metha.nolischen    Lösung angereichert. Die  zurückgebliebene     benzinische    Lösung enthält  dann keine nennenswerten Mengen von Proge  steron mehr. Die durch Vereinigung der    Auszüge gewonnene     ca.    70%ige     methyl-          alkoholische    Lösung wird jetzt zweckmässig  mit Wasser auf 20 % Alkoholgehalt verdünnt  und mit Benzin wiederholt     ausgeschüttelt,     zum Schluss nach Sättigung der wässerigen  Schicht mit Kochsalz, wodurch eine bessere  Trennung erzielt wird.

   Dadurch wird eine  weitere Reinigung     erreicht,    weil bei     dieser     Operation das     Progesteron    in die Benzin  schicht praktisch ohne Verlust überführt.  wird, während in     wässerigem    Methanol und  in Benzin unlösliche,     teerige    Verunreinigun  gen entfernt werden.  



  Man kann aber auch so     verfahren,    dass  man vor der letzterwähnten, wiederholten Ent  mischung zwischen Benzin und stufenweise  mit Wasser verdünntem Methanol das von       unverändert        gebliebenen        Cholestenon    grössten  teils befreite Oxydationsprodukt in Benzol  lösung einem     Chromatogramm    an Alumi  niumoxyd     (Brockmann)        unterzieht,    wobei  das     Progesteron    in der durchgelaufenen       benzolischen    Lösung verbleibt;

   der     Ein-          @dainpfrückstand    dieser     Benzollösung    kann  dann in Benzin gelöst, einer Entmischung  mit allmählich verdünntem Methylalkohol       unterworfen    werden, in ähnlicher Weise wie  das schon früher beschrieben wurde.  



  Das Progesteron     kann    aber auch auf  folgende Weise aus dem Oxydationsgemisch       angereichert:         -erden:    Die neutral gewaschene.       benzolische    Lösung der Oxydationsprodukte  wird     abgedampft    und aus dem Rückstand  das     unveränderte        Cholestenon    durch Kristal  lisation aus Aceton oder     ltethyla:lkohol    ab  geschieden. Das Progesteron bleibt dabei in  der Mutterlauge; diese wird verdampft, der       Rückstand    in Benzol gelöst und das Pro  gesteron durch Ausschütteln mit     konz.    Salz  säure in die wässerige Lösung übergeführt.

    Durch Verdünnen der abgetrennten salz  sauren Schicht mit viel Wasser und     Aus-          schütteln    mit Benzol wird das Progesteron in  der     benzolischen    Schicht     angereieliert.     



  Eine weitergehende Reinigung des Proge  sterons von Ballaststoffen kann durch     zu-          s5,tzliche    Massnahmen, wie z. B.     Chromato-          graphie,        Entmischungsverfahren        ete.,    erzielt           werden;    man gelangt so schliesslich zu hoch  konzentrierten,     progesteronhaltigen    Produk  ten, welche sieh sowohl zur     Darstellung    von  therapeutischen Präparaten, als auch zur  Darstellung von kristallisiertem Progesteron  eignen.  



  Bei den vorstehend erwähnten Arbeits  weisen zur Anreicherung des Progesterons       können,die    einzelnen     Operationen    hinsichtlich  ihrer Reihenfolge und allfälliger Wieder  holungen variiert werden.  



  Zur Darstellung des kristallisierten Proge  sterons     verwenden    wir in oben     ausgeführter     Weise an Progesteron angereicherte Produkte,       ,velche    wir in einem     Benzin-Benzol-Gemisch     (ca.<B>3:</B> 1) auflösen und an     Brockmannsühem     Aluminiumoxyd     chromatographieren.    Das  Entwickeln des     Chromatogrammes,    geschieht  dabei     anfangs.    mit demselben Gemisch später  mit einem     soll.chen    höheren     Benzolgehaltes;

       zuletzt wird mit reinem Benzol     gewaschen.          Die,durchbgelaufenen    Lösungen werden in     der     Regel in mehreren Fraktionen aufgefangen.  Die     mittleren    Fraktionen, hauptsächlich  solche welche durch<B>1:</B> 1     Benzin-Benzol-Ge-          misch    ausgewaschen werden,     erwiesen    sich  am reichsten an Progesteron. Die einzelnen  Fraktionen werden dann zweckmässig ein  gedampft und aus     Äther-Pet.roläther-Gemisch     kristallisiert.

   In den ersten Fraktionen ist  gelegentlich ein     Körper    vom     Smp.    126 bis  <B>127'</B> vorhanden, welcher aber kein Proge  steron ist. Aus den     weiteren    Fraktionen er  hielten wir das     Progesteron    vom     Smp.    125  bis<B>127',</B>     welches    nach dem     Umkristallisie-          ren    bei 127 bis<B>129'</B> schmilzt und einen  Drehwert     #gD    =     +   <B>196'</B> zeigt.

   Die nicht  kristallisierenden,     lösungsmittelfreien    Frak  tionen und die Mutterlauge des kristallisier  ten Progesterons können vereinigt und durch       weitere        chromato.graphische    Massnahmen,  durch     Hochvakuumdestillation    oder durch  Abtrennen des Progesterons mit     Keton-          rea.gentien,    zweckmässig mit     Semicarbazid,     auf Progesteron aufgearbeitet werden. So  gewonnenes     Semicarbazon    wird z.

   B. mit       Brenztraubensäure    zersetzt, wobei kristalli  nisches Progesteron gewannen wird, welches    durch weitere     gristaIlisation    gereinigt wer  den kann.     Selbstverständlich    kann man das  wiederholte     Chromatographieren    und Ab  trennen mit     Semicarbazid    nicht nur einzeln,       sondern    auch kombiniert und in beliebiger  Reihenfolge wiederholen, um das     kristalli-          sierte        Progesteron    darzustellen.

      <I>Beispiele:</I>  1. 50 g     Cholestenon    werden. in 50 g Eis  essig unter Erwärmen gelöst und nach dem  Abkühlen in     eine        Schwefel.säurelösung,     welche aus 350<B>cm'</B> Schwefelsäure     (spez.          Gew.    1,84) und 150 cm' Wässer dargestellt  ist,     eingetragen.    Es ,entsteht eine rötliche,  grün fluoreszierende Lösung (Lösung 1). Die  Verwendung des Eisessigs bei     der    Lösung  ,dient nur zur     Beschleunigung    des Lösungs  vorganges. Diese     kleine    Menge Eisessig kann  jedoch weggelassen werden.  



  85 g     Chromsä,ureanhydrid    werden in  850     cm3    Wasser gelöst und in 1986     cm'     Schwefelsäure     (spez.        Gew.    1,84) verrührt,  wobei     wir    achten,     @dass    die Temperatur nicht  über<B>90'</B>     steigt.    Wir vermeiden aber auch  starkes Kühlen, damit die Chromsäure nicht       auskristallisiere        (Lösung    2).  



  Lösung 1 wird in einem mit Rührwerk  versehenen Kolben auf -5  abgekühlt,     und     unter Rühren und Kühlen von aussen wird die  Lösung 2 zufliessen gelassen, wobei geachtet  wird, dass die innere Temperatur ungefähr  -2  sei.     Das        Einfliessenlassen    dauert ca. 4 bis  5 Stunden; danach wird die Reaktionsmasse  auf ca. 8 kg Eis .gegossen. Es wird mit Benzol       erschöpfend    ausgeschüttelt, die     Benzollösun-          gen    werden vereinigt     und    mit verdünnter Na  tronlauge (ca. 10%) zur Entfernung der  sauren Bestandteile ausgezogen.

   Die     Benzol-          lös        ung    wird darauf mit Wasser bis zur  neutralen Reaktion     gewaschen,        mit        trockenem     Natriumsulfat getrocknet und darauf im  Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist  ungefähr 14,5 g; er wird in Aceton auf  genommen und     aus    dieser     Lösung    wird durch  Abkühlen das unverändert gebliebene     Chole-          stenon    auskristallisiert.

   Das     Cholestenon         wird     abgenutscht    und mit wenig kaltem       Aceton    und darauf mit Methylalkohol ge  waschen. Das Progesteron ist im Filtrat ent  halten. Dieses wird im Vakuum eingedampft,  der Rückstand in 150 cm'     Benzol-Benzin-          (1    :1) Gemisch gelöst und die Lösung fünf  mal mit je 100 cm' kalter (etwa     -j-        5')        konz.     Salzsäure ausgeschüttelt.

   Die     Benzol-Benzin-          Schicht        enhält        noch    etwas     Cholestenon,           -elches    noch     zurückgewinnbar    ist. Das  Progesteron ist in die vereinigten     Salzsäure-          Auszüge    übergegangen, welche mit 1500 cm'  Wasser verdünnt und mit Benzol oder Äther       ausgeschüttelt    werden.

   Das Progesteron ist  jetzt in der     benzolischen    oder     ätherischen     Lösung,      -elche    bis zur     neutralen    Reaktion  gewaschen und darauf mit. Natriumsulfat  getrocknet wird. Die     benzolische    Lösung  kann durch etwa 10 g Aluminiumoxyd       (Brockmann)    entfärbt werden, worauf sie  eingedampft ca. 2 g öligen gelben     Rückstand     liefert. Dieser Rückstand wird in einem. Ge  misch von     Benzol-Petroläther    (z.

   B. 1 Teil  Benzol     +    2 Teile     Petroläther)    gelöst und  durch eine     Säule,    welche 80 g Aluminium  oxyd     (Brockmann)    enthält, durchlaufen ge  lassen und darauf das     Chromatogramm    mit       Benzol-Petroläther-Gemisch    von gleicher Zu  sammensetzung entwickelt. Die aus der       Chroma.togrammsäule        abtropfende    Lösung  wird in Anteilen von ungefähr 10 cm' auf  gefangen und die einzelnen Filtrate geson  dert eingedampft. Die Rückstände werden in  Äther aufgenommen und nach Zugabe von       Petroläther    zur Kristallisation gebracht.

   Aus  den     illutterlaugen    können durch Kristallisa  tion noch     weitere    Mengen abgesondert wer  den. Die letzten Mutterlaugen werden ab  gedampft und in 0.001 mm Vakuum frak  tioniert destilliert. Die bei ungefähr 180   gewonnene Fraktion kann aus     Äther-Petrol-          äther    kristallisiert  -erden und liefert wei  tere Mengen von Progesteron. Ausbeute ins  gesamt ca.. 0.1 g     Smp.   <B>126,5'.</B>  



  Die aus der     Chromatogra.mmsäure    ge  wonnenen späteren Fraktionen und die letz  ten Mutterlaugen der Kristallisation, welche  schwerer zum     Kristallisieren    zu bringen sind,    enthalten noch     bedeutende    Mengen von  Progesteron und     zeigen    in Tierversuchen  starke     Corpus        luteum    Wirkung.  



  Bei der Oxydation können wir auch so  verfahren,     dass    wir     Cholestenon-Chromsäure-          Verbindung    in     Kohlenstofftetrachlorid    lösen  und diese Lösung in eine     abgekühlte    70 bis  80     %        ige    Schwefelsäure eintragen, in welche  in der     gleichen    Zeit eine     Chromsäure-Schwe-          felsäure-Lös,ung    von ebenfalls 70 bis<B>80%</B>       111S04-Gehalt    zufliessen gelassen wird.

   In     be-          zug    auf die Reaktion und die Aufarbeitung  verfahren wir in ähnlicher Weise, wie schon  oben ausgeführt wurde.  



  2.     Abweichend    vom     Beispiel    1 können  wir auch so verfahren, dass wir 1 Gewichts  teil     Cholestenon    in 1     Gewichtsteil    Eisessig  lösen und diese Lösung in ein Gemisch von  15     Gewichtsteilen    92,5     %        iger        Schwefelsäure     und 4,2 Gewichtsteilen     Wasser    bei 5       ein-          tragen    und zu dieser Lösung 2 Gewichtsteile       Chromsäureanhydri-d        .gelöst    in     einem    Ge  misch von 80 Gewichtsteilen 92,

  5     %iger     Schwefelsäure und 12,5 Gewichtsteilen  Wasser allmählich zufliessen lassen. Die  Oxydation wird im übrigen unter Rühren  und Kühlen     ähnlich    wie im 1.     Beispiel     angegeben wurde, ausgeführt. Das     Oxyda-          tionsgemisch    wird auf Eis     gegossen,    mit       Benzal    ausgezogen und die     benzolische     Schicht mit Natronlauge und darauf mit  Wasser     bis    zur     neutralen    Reaktion ge  waschen.

   Wenn von 1 kg     Cholestenon    aus  gegangen wurde, liefert     die,        Benzollösung     nach dem Abdampfen ca. 220g     Rückstand,     welcher in<B>1100</B> cm'     Petroläther    und 220 cm'  Methanol gelöst wird und     darauf    mit: 24 cm'  Wasser in kleinen Portionen versetzt, worauf  zwei Schichten     entstehen.    Die     petrolätherische     Schicht wird noch viermal mit     je    220 cm"  Methanol     und    24 cm'     Wasser    ausgeschüttelt.

    Das bei der Oxydation unverändert     ge-          bliebene        Cholestenon    bleibt in der Benzin  lösung zurück. Die abgetrennten fünf       90%igen        Methanollösungen    werden vereinigt  und im     Vakuum    auf     ca.        1/.;    Volumen ein  gedampft4 wobei noch etwas     Cholestenon    ab  geschieden werden kann. Dies wird abge-      saugt und mit wenig Aceton oder Methanol  gewaschen. Die Mutterlaugen werden ab  gedampft und     liefern        ca.    70g Rückstand.

    Dieser wird in 700 cm' Benzin (Siedepunkt  60     bi   <B>70')</B> und 700 cm' Methanol auf  genommen und 78 cm' Wasser in kleinen<B>An-</B>  teilen zu der Lösung gegeben. Die Zugabe  des Wassers in kleinen Anteilen ist ratsam,  da sonst bei rascher Zugabe sich leicht  Emulsionen bilden. Nach dem     Durchschütteln     wird die     benzinische    Schicht (Lösung B,)       abgetrennt,    und die     methanolisehe    Schicht  wieder mit 700 ein' Benzin zusammen  geschüttelt und     portionsweise    mit 97 cm'       Wasser    versetzt.

   Nach dem Ausschütteln       wird    die     benzinische    Schicht (Lösung     B2)    ab  getrennt und die     methanolische    Schicht wie  der mit 700 cm'     Benzin        zusammengeschüttelt     und inzwischen mit 125 cm' Wasser versetzt.  Die     benzinische    Schicht (Lösung     B2),    sowie  die     methanolische    Schicht (Lösung M,) wer  den voneinander getrennt.

   Die beiseite ge  legte     benzinische    Lösung B, wird mit 700     ein'     Methanol     vermischt    und     in    kleinen Anteilen  mit 78     em3    Wasser versetzt, zusammen  geschüttelt, wobei sich zwei     Schichten    bilden,  von denen .die     benzinische    Schicht (Lö  sung B,) abgetrennt und die     methanolische     Schicht mit der     benzinischen    Lösung     BZ    zu  sammengeschüttelt und unter fortwährendem       Umschütteln    mit 97 cm' Wasser vermischt  wird.

   Nach     Umschütteln    wird die     benzinische     Schicht B2 abgetrennt und die     methanolische     Lösung mit :der Lösung     B2    gemischt und  darauf unter Schütteln in kleinen     Anteilen     mit 125 cm' Wasser versetzt. Nach der  Trennung wird die     benzinische    Schicht     B3'     und die     methanolische    Schicht     M2    beiseite  gelegt.

   Jetzt wird die     benzinische    Lösung Bi  mit 700 ein' Methanol gemischt,     geschüttelt     und     in        kleinen    Anteilen 78 cm' Wasser  dazugegeben. Die abgetrennte     methanolische     Lösung wird     mit    der Lösung     B2'    gemischt  und unter Schütteln in kleinen Anteilen mit  97 cm' Wasser versetzt. Nach Zusammen  schütteln und Trennen wird die     methanolische     Schicht mit der     benzinischen    Lösung     B3    zu  sammengeschüttelt und inzwischen in kleinen    Anteilen mit 125     eins    Wasser versetzt.

   Nach  dem Trennen wird die     methanolische    Schicht  mit der     methanolischen    Lösung     M,    und     M2     vereinigt. Nach     diesen    im Gegenstromprinzip       ausgeführten        Entmischungsverfahren    ist  manchmal. eine geringe Menge     Emulsion-          bildun.g    oder Ausscheidung zu beobachten,  welche aber     die        Durchführung    nicht beein  flussen. Etwaige Harzausscheidungen oder  Emulsionen können durch Filtrieren ent  fernt     bezw.    eliminiert werden, in wie weit sie  störend wirken.

   Statt dem oben     geschilderten          Entmischungssystem    können wir auch even  tuell andere     systematische        Ausschüttelungen     benützen.  



  Die     vereinigten        methanolischen    Lösungen       (ca..    2800 ein'), welche noch färbende Ver  unreinigungen enthalten, werden     mit    4     Liter     Benzin versetzt und zu     :dem    Gemisch in  sieben gleichen Anteilen insgesamt 7 Liter  Wasser und     zuletzt    500 cm' Wasser     in    An  teilen und unter fortwährendem     Umschütteln     zugegeben.

   Inzwischen fällt eine braune,  harzige Masse aus, welche an den Wänden  des Gefässes     klebt.    Von dieser Ausscheidung  wird die Flüssigkeit abgegossen und die zwei       Schichten:    voneinander     getrennt.    Die     benzi-          nische    Schicht (B4) wird abgetrennt und die  ca.     20/-0        Meth.ano:l    enthaltende     wäss        -erige     Schicht mit 1 Liter Benzin     geschüttelt    und  die Schichten voneinander getrennt.

   Die       benzinische    Schicht     (B5)    wird abgetrennt  und die     methanolische    Schicht mit 3 Liter       Kochsalzlösung    versetzt und abermals mit  1 Liter Benzin     ausgeschüttelt.    Nach dem  Trennen wird diese     benzinische        Schicht    mit  den     benzinischen    Schichten     B4    und     B;,    ver  einigt, mit Wasser     gewaschen,    getrocknet  und zur Trockne eingedampft. Es bleibt ca.

    18 g amorpher Rückstand zurück,     dessen          spez.        Drehung    in     Chloroform        ca..        -f-   <B>86'</B> ist.  



       Zwecks        weiterer    Reinigung wird     diese     amorphe Masse in     Petroläther-Benzol-Ge-          misch   <B>(3:</B> l) gelöst und sodann in einer mit  ca.     360g    Aluminiumoxyd (nach     Brockmann)     gefüllten Röhre     chromatographiert.    Das     Chro-          matogramm    wird     mit    einem Benzol-Petrol-           äther-Gemisch    von obiger Zusammensetzung  entwickelt.

   Die ersten neun Fraktionen (un  gefähr je 50 cm') enthalten 2.3     g    Trocken  rückstand, welcher nach Zugabe von Äther  sofort     kristallisiert.        Diese    Kristalle schmelzen  bei 126 bis 127 . sind leicht im Hochvakuum       sublimierbar,    aber in     Claubergschem    Tiertest  unwirksam. In den     folgenden    zehnten und  elften Fraktionen sinkt der Trockenrückstand  rapid ab. Das Volumen dieser Fraktion ist       ea.    100 und 600 ein".

   Darauf wird die     Cliro-          inatogrammsäule    mit     Benzol-Petroläther-          Gemisch    (1 :1)     eluiert    und inzwischen vier  Fraktionen     (l2    bis 15) getrennt     aufgefan-          f',    e     n.    Diese Fraktionen haben einzeln 100.  150, 200 und 400     ein-'    Volumen.

   Die Frak  tionen 10 bis 15      -erden    vereinigt und liefern       beim    Abdampfen 3.5 bis 4     g        Riickstand,     welcher aus     Xtlier-Petroläther-Gemisch    kri  stallisiert.

   Das     ausgeschiedene    kristallisierte       Progesteron   <B>(1,7</B> bis 2 g)     schmilzt,    bei 125  bis 127 , nach     wiederholtem        l?inkristallisie-          ren    aus     Äther-Petroläther    ist der     Schmelz-          punkt    127 bis 129   und     [cx]21)        +    197   (in       Chloroformlösung)

  .    Aus den     Kristallisations-          mutterlau-en    sowie aus den der Hauptfrak  tion unmittelbar     vorhergehenden    und nach  folgenden Fraktionen kann man durch Wie  derholen der oben     ausgeführten        Reinigungs-          inassnahmen        weitere    Mengen an Progesteron  gewinnen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Proge steron, dadurch gekennzeichnet, dass man Cholestenon in einer mehr als 50 % igen Schwefelsäure oxydiert und aus dein Reak tionsgemisch das Progesteron absondert. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da,ss man 80%ige Schwefelsäure verwendet. 2. Verfahren nach Patentanäprueh, da durch gekennzeichnet, dass man zur Oxyda tion Chromsäureanliydrid verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch. da durch gekennzeichnet, dass man zur Oxyda tion Chromate verwendet. 4. Verfahren nach Patenta.nsprueh, da durch gekennzeichnet, dass man die Oxyda tion unterhalb der Zimmertemperatur aus führt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und 1Tnteranspruc.h 4. dadurch gekennzeichnet. dass man die Oxydation im Temperatur intervall - 5" bis + 5 ausführt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man aus dem Oxydationsprodukt nach Entfernen der sauren Produkte das unveränderte Chole- stenon durch Kristallisation abtrennt und aus der Mutterlauge das Progesteron gewinnt. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man aus dem Oxydationsprodukt naeh Entfernen der sauren Produkte unverändertes Cholestenon durch eine Zerteilung zwischen Benzin und 90%igem Methanol abtrennt und aus der metlia.nolisc.hen Schicht das Progesteron ge winnt. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man aus dem Oxydationsprodukt nach Entfernen der sauren Produkte unverändertes Cholestenon durch Kristallisation abtrennt, das verbleibende Oxydationsgemisch darauf einer Zerteilung zwischen Benzin und 90%igem Methanol unterwirft und aus der methanolischen Schicht das Progesteron gewinnt. 9.

   Verfahren nach Patentanspruch. da durch gekennzeichnet, dass eine von sauren Produkten freie, Progesteron enthaltende Oxydationsproduktfraktion in Benzin gelöst und die Benzinlösung wiederholt mit wässe rigem Methylalkohol ausgezogen wird, wo bei der Wassergehalt des Methylalkohols stufenweise auf<B>30%</B> erhöht wird, die wässerigen Methylalkohallösungen vereinigt, und mit Wasser auf 20% Alkoholgehalt ver dünnt werden,

   die so erhaltene wässerig- met.hy lalkoliolisohe Lösung sodann wieder holt mit Benzin ausgeschüttelt wird, zuletzt unter Sättigung mit Kochsalz, und aus den vereinigten Benzinlösungen das Progesteron <B>z</B> abuetrennt wird. # 10.

   Verfahren nach Patentanspruch, da- Jurch gekennzeichnet, dass man eine von un- verändert .gebliebenem Cholestenon grössten teils befreite, Progesteron enthaltende Oxyda- tionsproduktfraktion in Benzollösung einem Chromatogramm an Aluminiumoxyd unter zieht und Jas Progesteron in der durch fliessenden benzolischen Lösung anreichert. 11.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Rück stände von an Progesteron angereicherten Lösungen meinem Benzol-Benzin-Gemisch löst und diese Lösung mit Aluminiumoxyd chromatographiert - wobei bei der Entwick lung .des Chromatogrammes der Benzolgehalt des verwendeten Benzol-Benzin-Gemisches allmählich gesteigert und schliesslich Rein- kn verwendet wird - die durch die Säule durchfliessenden Lösungen fraktioniert auffängt und das Progesteron aus den mitt leren- aufeinanderfolgenden

   Fraktionen durch Kristallisation gewinnt. 12. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man eine noch geringe Mengen Progesteron enthaltende nicht kristallisierende, lösungsmittelfreie Ogy- dationsproduktfraktion und eine Mutterlauge, die bei der Gewinnung von kristallisiertem Progesteron angefallen ist, vereinigt und eine weitere Menge Progesteron dadurch gewinnt, dass man das Progesteron daraus durch Hoch vakuumdestillaiion isoliert. 13.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man eine noch geringe Mengen Progesteron - enthaltende nicht kristallisierende, lösungsmittelfreie Oxy- dationsproduktfraktion und eine Mutterlauge, .die bei der Gewinnung von kristallisiertem Progesteron angefallen ist, vereinigt und eine weitere Menge Progesteron dadurch ge winnt, dass man das Progesteron daraus mittels Keto.nreagenzien abtrennt und nach deren Spaltung das Progesteron durch Kri stallisation gewinnt.