CH224314A - Verfahren zur Darstellung von 2,5-Di-(oxymethyl)-3-oxy-4-methyl-pyridin-hydrochlorid. - Google Patents

Verfahren zur Darstellung von 2,5-Di-(oxymethyl)-3-oxy-4-methyl-pyridin-hydrochlorid.

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CH224314A
CH224314A CH224314DA CH224314A CH 224314 A CH224314 A CH 224314A CH 224314D A CH224314D A CH 224314DA CH 224314 A CH224314 A CH 224314A
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Description


      Verfahren    zur Darstellung von     2,5-Di-(oxymethyl)-3-oxy-4-methyl-pyridin-hydroehlorid.       Durch die Veröffentlichungen von     Harris,     Stiller und     Folkers        (Journal    of     the        American          Chemical        Society,        Bd.    61 [1939] Seiten 1242  und 3307) ist eine Synthese des     Adermins       (2     -Methyl-3-oxy-4,5-di-(oxymethyl)-pyridin-          hydrochlorid)    bekannt geworden.

   Sie geht  vom     2-Methyl-4-äthoxymethyl-5-cyano-6-          oxypyridin    (I)  
EMI0001.0016     
    Diese Ausgangsverbindung wird durch Kon  densation von     Äthoxyacetylaceton    mit     Cyan-          acetamid    bei Gegenwart von     Piperidin    in  einer     Ausbeute    von über<B>80%</B> gewonnen.  Dabei soll keine andere Verbindung gebildet  werden.

      Es wurde nun aber gefunden, dass neben  der Hauptreaktion zu 15 % als Nebenreaktion  eine     Umsetzung    des     Athogyacetylacetons    mit       Cyanacetamid    unter Bildung des     2-Äthoxy-          methyl-4-methyl-5-cyano-6-oxypyridin        (II)     nach folgenden. Formeln vor sich geht:  
EMI0001.0028     
      Diese dem     2-Methyl-4-äthoxymethyl-5-cyan-6-          oxypyridin    (I)     isomere    Verbindung     (II)    kann  aus den Mutterlaugen nach der Abtrennung  der Verbindung I leicht gewonnen werden.  



  Das vorliegende Patent betrifft ein Ver  fahren zur     Überführung    dieser Verbindung in  das dem     Adermin        isomere        2,5-Di-(oxymethyl)-          3-oxy-4-methyl-pyridin-hydrochlorid.     



  Gemäss dem Verfahren der Erfindung  wird die Verbindung der Formel     1I    in       3-Stellung    nitriert, das     2-Athoxymethyl-3-          nitro-4-methyl-5-cyan-6-oxypyridin    mit     Phos-          phorpentachlorid    behandelt,

   das     2-Athoxy-          methyl    - 3 -     nitro    - 4 -     methyl    - 5 -     cyan    - 6 - chlor     -          pyridin    durch katalytische Hydrierung und       nachherige    Spaltung mit Bromwasserstoff  säure in das-     2-Brommethyl-3-amino-4-          methyl    - 5 -     aminomethyl    -     pyridin    -     dihydro        -          bromid    und     letzteres    durch     Diazotierung    und   

      Verkochung    in das     2,5-Di-(oxy        methyl)-3-          oxy-4-methyl-pyridin-hydrobromid    überge  führt und sodann durch Behandlung mit  Silberchlorid daraus das     2,5-Di-(oxymethyl)-          3    -     oxy    - 4 -     methyl    -     pyridin    -     hydrochlorid    ge  wonnen.  



  Das     2,5-Di-(oxymethyl)-3-oxy-4-methyl-          pyridin-hydrochlorid    ist eine farblose, leicht  wasserlösliche Verbindung. Sie löst sich leicht  in,     Methyl-    und     Athylalkohol,    schwer in Äther  und     Aoeton.    Sie gibt eine starke Färbung  mit Eisenchlorid und     schmilzt    bei 181-l82  .  



  Die neue Verbindung soll als Arzneimit  tel verwendet werden.         Beispiel:     Die     wässerig-alkoholische    Mutterlauge,  die man     bei    der Kondensation von     Athoxy-          acetylaceton    mit     Cyanacetamid    bei Gegen  wart von     Piperidin    (Journal of     the        American          Chemical        Society,        Bd.    61 [1939] S.

   1242)  nach dem     Abnutschen    des     2-Methyl-4-äthoxy-          methyl-5-cyan-6-oxypridin    erhält, wird mit  Salzsäure schwach kongosauer gestellt. Nach  dem Verjagen des Alkohols bleibt ein Kri  stallbrei zurück. Die Kristalle werden     ge-          nutscht    und mit Wasser gewaschen. Man löst  sie aus     heissem        Wasser    um. Sie sind leicht  löslich in verdünnten Alkalien und können         durch    Säuren aus diesen     Lösungen    unverän  dert wieder gefällt werden.

   Sie     erweisen    sich  bei der Analyse als     2-Athoxymethyl-4-methy        l-          5-cyan-6-oxypyridin    vom Schmelzpunkt 125  bis 126  .  



  12 Teile     2-Athoxymethyl-4-methyl-5-          cyan-6-oxypyridin    werden zusammen mit  wenig Harnstoff in 30 Teilen Essigsäure  anhydrid gelöst. Dazu fügt man eine kalte  Mischung von 3,5     Teilen.    rauchender Salpeter  säure mit 3,5 Teilen     Essigsäureanhydrid.    Die  von selbst     eintretende    Erwärmung wird durch  Kühlung so gemässigt, dass die     Temperatur     nicht über<B>50'</B> steigt.

   Wenn die Selbst=       erwärmung        aufgehört    hat, wird auf Eis ge  gossen und     genutscht.    Die     Kristalle    werden  in     verdünntem    Ammoniak gelöst und mit  Säure wieder     gefällt.    Das     2-Athoxymethyl-3-          nitro-4-methy        l-5-cyan-6-oxypyridin        schmilzt     unter     7lersetzung        bei        175*.     



  Eine Mischung von 5 Teilen der so erhal  tenen     Nitroverbindung        finit,5    Teilen     Phos-          phorpentachlorid    in     Tei,leg,Chlorbenzol     wird bis zum Aufhören     'det        galzsä,ureentwick-          lung    erwärmt.

   Chlorbenzol und     Phosphor-          oxychlorid    werden im Vakuum     abdestilliert.     Der Rückstand wird in     Petroläther    auf  genommen und diese Lösung     bie    zum     Eintritt     alkalischer     Reaktion    mit     verdünntem    Ammo  niak gewaschen.

       Der    nach dem Verjagen des       Petroläthers    verbleibende Rückstand wird  aus Methylalkohol     umgelöst.        Das        2-Athoxy-          methyl    - 3 -     nitro    - 4 -     methyl    - 5 - Cyan - 6 - chlor     -          pyridin    bildet eine     hellgelbe    Kristallmasse  und schmilzt bei     39,5-40,5'.     



  5 Teile     2-Athoxymethyl-3-nitro-4-methyl-          5-cyan-6-chlorpyrid'in    werden     in    120 Teilen  Eisessig gelöst und 2,5     Teile        Kaliumacetat     zugefügt. Als     Katalysator    gibt man Kohle  zu, auf der Platin und Palladium im Ver  hältnis 2:1 niedergeschlagen sind.

   Man       hydriert    unter 45 atü bei<B>60-70'.</B> Die vom  Kontakt und vom     Kaliumchlorid    befreite  Lösung wird im Vakuum     eingeengt.    Das  2     -Athoxymethyl    - 3 -     amino    -     4-methyl-5-amino-          methyl-pyridin    kann über das     Pikrat    ge  reinigt werden.      Zur Weiterverarbeitung wird ohne wei  tere Reinigung der     Abdampfrückstand    mit  der sechsfachen Menge konzentrierter Brom  wasserstoffsäure am     Rückfluss    während rund  einer Stunde gekocht.

   Nach dem Verjagen  der     Bromwasserstoffsäure        hinterbleibt    das  2     -Brommethyl    - 3 -     amino    - 4 -     methyl    - 5-     amino-          rnethyl-pyridin-dihydrobromid    als grau  braune Kristallmasse. Es wird aus verdünn  tem Alkohol umgelöst und schmilzt bei 244  bis 245' unter     Zusetzung    und vorheriger  Braunfärbung.  



  7,5 Teile     Natriumnitrit    werden in einer  Mischung von 20 Teilen 20 ö     iger    Salzsäure  und 200 Teilen Wasser bei 20' gelöst. Man       erwärmt    die Mischung auf<B>50-60'</B> und  tropft innert 10 Minuten unter Rühren eine  Lösung von 4 Teilen     2-Brommethyl-3-amino-          4        -methyl    - 5     -.aminomethyl    -     pyridin    -     dihydro        -          bromid    in 8 Teilen 10%iger Salzsäure zu.  Nun wird einige Minuten auf<B>90'</B> erwärmt,  bis die lebhafte Gasentwicklung aufgehört  hat.

   Der Überschuss an salpetriger Säure wird  mit Harnstoff zerstört und darauf das Ganze  zur Trockne eingeengt. Der kristalline, braun  gefärbte Rückstand wird mehrmals mit ab  solutem Alkohol ausgezogen, bis eine Probe  des Rückstandes mit Eisenchlorid keine Fär  bung mehr gibt. Die vereinigten Alkohol  auszüge werden im Vakuum eingeengt. Der  Rückstand wird in 200 Teilen Wasser auf  genommen und mit aus 8 Teilen Silbernitrat  frisch bereitetem Silberchlorid     21/.,        Stunden     unter Rühren am     Rückfluss    gekocht. Die vom       Silberhalogenid    getrennte Lösung wird im    Vakuum eingeengt.

   Das kristallin zurück  bleibende 2,5 -     Di    -     (oxymethyl)    - 3 -     oxy    - 4     -          methyl    -     pyridin    -     hydrochlorid    wird durch  Lösen in Methylalkohol und Fällen mit  Äther     gereinigt.    Es schmilzt bei     181-182'.  

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von 2,5-Di- (oxymethyl) - 3 - oxy - 4- methyl-pyridin-hydro- chlorid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 - Äthoxymethyl - 4 - methyl - 5 - Cyan - 6 - oxy - pyridin in 3-Stellung nitriert,
    das entstehende 2 -Äthoxymethyl= 3-nitro-4-methyl-5-cyan-6- oxypyridin durch Behandlung mit Phosphor- pentachlorid in die entsprechende 6-Chlo.r- verbindung überführt, diese durch kataly tische Hydrierung zum 2-Äthoxymethyl-3- amino-4-methyl-5-aminomethyl-pyridin redu ziert,
    in der so erhaltenen Verbindung den Atherrest in 2-Stellung durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure aufspaltet, das dabei entstandene 2-Brommethyl-3-amino-4-methyl- 5-aminomethyl-pyridin-dihydrobromid diazo- tiert, darauf verkocht und mit Silberchlorid behandelt. Das 2,5-Di-(oxymethyl)-3-oxy-4-methyl- pyridin-hydrochlorid ist eine farblose, leicht wasserlösliche Verbindung.
    Sie löst sich leicht in Methyl- und Athylalkohol, schwer in Äther und Aceton. Sie gibt eine starke Färbung mit Eisenchlorid und schmilzt bei 181-1820.
CH224314D 1941-07-03 1941-07-03 Verfahren zur Darstellung von 2,5-Di-(oxymethyl)-3-oxy-4-methyl-pyridin-hydrochlorid. CH224314A (de)

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