Verfahren zur Darstellung von Pregnen-(4)-ol-(21)-dion-(3.20). Inder Schweizer Patentschrift Nr. 210 422 ist ein Verfahren. angegeben, nach welchem ein Pregnen-(5)-ol--(3)-on-(20), das in 21 Stellung mit einer Gruppe 0R (R = Acyl, Alkyl) substituiert ist, nach Absättigung der Doppelbindung mit Halogen einer Oxydation unterworfen wird,
wonach man das Halogen durch Reduktionsmittel wieder entfernt und die Verschiebung-der Doppelbindung bewirkt. Das ;so erhaltene, in 21-Stellung substituierte Pregnen-(4)-dion-(3. 20) besitzt, insofern die Gruppe B (siehe oben) eine Acylgruppe,dar- s.tellt, die Wirkung des Nebennierenrinden- hormons.
Es wurde nun gefunden, dass auch ein Pregnen-(4)-dion-(3. 20), das in 21-Stellung eine freie Hydroxylgruppe trägt, die Wir kung des Nebennierenrindenhormons auf weist.
Diese Verbindung mit freier OH-Gruppe in 21-Stellung wird gemäss dem Verfahren des vorliegenden Patentes gewonnen, indem man .dem obenerwähnten Oxydationsprozess eine Hydrolyse anschliesst. Dabei wird die in 21-Stellung befindliche OR-Gruppe (R = Acyl oder Alkyl) .durch ,die Hydroxyl- gruppe ersetzt.
Bei dieser Hydrolyse werden stark alkalische Medien zweckmässig ver mieden, weil die empfindliche Seitenkette sonst leicht angegriffen wird; in schwach alkalischer Lösung und. in saurer Lösung ge lingt die Hydrolyse, wie Versuche ergaben, gut.
Das eo erhaltene Pregnen-(4)-0.1-(21)-dion- (3. 20) ist neu. Es soll als, Arzneimittel oder als Zwischenprodukt für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
<I>Beispiel 1:</I> 1 g 21-Acetogy-pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20) (Kristalle vom Smp. 180-182 kor.) werden in 4 cm' Chloroform gelöst und bei 0 mit einer Lösung von 0,45g Brom in Chloroform versetzt, wobei erst die letzten Tropfen eine bleibende Gelbfärbung verursachen.
Kurz darauf wird im Vakuum bei Zimmertempera tur eingedampft, der Rückstand in wenig Eis- est#i g gelöst und mit der Lösung von<B>0.75</B> g Chromtrioxyd in 30 cm", Eisessig versetzt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Hierauf wird in Wasser gegossen und das ausfallende Bromketon mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wäscht man mit etwas Wasser, trocknet sie kurz, versetzt mit 2 g Zinkstaub und 1 g wasserfreiem Na- triumacetat,
destilliert den Xther bei 60" Rad temperatur unter Schütteln ab und erwärmt den Rückstand unter öfterem Schütteln noch 30 Minuten, auf alle Fälle aber so lange. bis eine in Wasser gegossene und ausgeä therte Probe bromfrei geworden ist, bei derselben Temperatur. Hierauf wird in Äther aufge nommen, filtriert, die Lösung mit N@rasser ge waschen, getrocknet und eingedampft.
Den kristallisierten Rückstand env ä.i-mt man 5 bis 10 Minuten mit Eisessig zum leichten Sieden und dampft im Vakuum zur Trockne. Zur Reinigung der Kristalle kann im Hoch vakuum sublimiert werden (Radtemperatur 190 bei 0,02 mm Druck gibt bei genügender Heizfläche für kleine Mengen genügende Destillationsgeschwindigkeit), dann kristalli siert man aus wenig Aceton unter Zusatz von Petroläther. Man erhält zirka<B>0,
7-</B> g reines 21-Acetoxy-prebnen-(4)-dion-(3.20) als farb lose Nadeln, die beim Erwärmen gegen 60" opak werden und bei 158-160 kor. schmel zen.
0,2 o -des so erhaltenen 21-Acetoxy-pre@iien- (4)-dions-(3. 20)werden! in 1(1 cm3 Alkohol ge löst, mit 10 cm Wasser und 1 cm- konzentrier ter Salzsäure versetzt und 40 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wird im Vakuum bei Zimmertemperatur bis zur be ginnenden Trübung eingeengt und zur Kri stallisation stehen gelassen.
Die gut. aus--c- bildeten farblosen Kristalle werden abge- nutscht, mit stark verdünntem Alkohol, dann mit Wasser gewaschen und an der Luft ge trocknet; aus -der Mutterlauge wird der Rest durch Einengen gewonnen. Beim Erwärmen werden die Kristalle des 21-Hy droxy-preYnen- (4)-dions-(3.20) etwa über 100" opak und schmelzen bei 137-139 .
Nach gutem Trock nen haben sie die Zusammensetzung C_,H:,(@O;e; sie reduzieren alkalische Silberoxy dlösunb in der Kälte unil zeigen im LTltraviolettabsorb- ti.onssPektrum die .,Cliolestenonbande". Die Löslichkeit ist ähnlich wie beim Acetat,
in hydroxylfi>eien Lösungsmitteln jedoch meist etwas geringer. Aus wenig Aceton unter Zu satz voll Petroläther werden gut: ausgebildete charakteristische Spiesse erhalten, rlie oft die Dreieck- oder abgeschnittene Dreieckform an nehmen.
Die Verbindung ist im guten Va kuum in kleinen Mengen umersetzt subli- mierbar, wobei unter 11,112 mm Druck und zirka 1.90" Badteinporatur ]>ei genügender Heizflä.elie eine für kleine Mengen brauch bare Destillationsgeschwindigkeit erreicht @vird. Die so erhaltene Verbindung kann in andere Ester oder finit alkylierenden Mitteln unter Ausschluss stark
alkalischer Reaktion in Äther übergefiihrt werden.
Beispiel ,2: 21-.i3utyroxy-pregnen-(5)-ol-(3)-on- ( 20) und I),7 b wasserfreies Natriumacetat werden in<B>7,5</B> cm" über Chromsäure destillier ten Eisessig auf 50 erwärmt, wobei das erst genannte Produkt in Lösung geht.
Nach Ab kühlen auf 15 werden 3.4 ein' einer 10-vo- lumprozentigen Brom-Eisessiglösung tropfen weise zugegeben. Das in fein verteiltem Zu stande ausgefallene Pregnendiolon-n-butyrat und das Natriumacetat lösen sich vollständig auf.
Nach einstündigem Rühren lässt man eine Lösung von 1,7 g Chromtrioxyd in 1ö ein' Eisessig und 2 ein" Wasser bei einer Temperatur von 15-20 zutropfen und rührt hierauf während 24 Stunden bei Raumtempe ratur. Tabs darauf gibt man 6 ein:' Methanol zu, rührt 1 Stunde und versetzt mit 4 g Zink staub.
Nach einstündigem Rühren bei Raum temperatur erwärmt man kurze Zeit auf<B>70'.</B> Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch eine Nutsche gesaugt und der abgetrennte Zinkstaub mit frischem Eisessig naehge- waschen. Durch vorsichtiges, ;langsames Ver dünnen mit Wasser werden 1,8 b rohes 21- Bi..tyroxy-pregIien-(4)-dion-(3.20) in kri stalliner Form ausgefällt.
Das durch Um kristallisation aus Aceton-Petroläther gerei- nigte Produkt besitzt einen F. vom 110-l11 und ein [a] y' von + 177 (in Chloroform). 0,1 g des so erhaltenen 21-Butyroxy-pregnen- (4)-dions-(3.20) in 10 em3 Methanol gelöst, wurden mit der Lösung von 0,1g Kalium bicarbonat in 2 cms Wasser versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen ge lassen.
Es wurde im Vakuum stark eingeengt, mit Wasser versetzt und kristallisieren ge lassen. Das abgenutschte und mit Wasser ge waschene Produkt wurde im Vakuum .ge trocknet. Es war fast weiss und schmolz bei 133-139 kor. Einmaliges Umkristallisieren aus Aceton-Äther gab einen Schmelzpunkt 140-143 kor. Ausbeute 70 mg.
Beispiel <I>3:</I> 2 g 21-Propionyloxy-pregnen-(5)-ol-(3)- on-(20) und 0,7g wasserfreies Natriumacetat werden in 75 cm' über Chromsäure destillier ten Eisessig auf 50 erwärmt, wobei das erst genannte Produkt in Lösung geht. Nach Ab kühlen auf 15 werden 3,4 cm@ einer 10-vo- lumprozentigen Brom-Eisessiglösung tropfen weise zugegeben.
Das in fein verteiltem Zu stande ausgefallene Pregnendiolonpropionat und :das Natriumacetat lösen sich vollständig auf. Nach einstündigem Rühren lässt man eine Lösung von 1,7 g Chromtrioxyd in 18 cm' Eisessig und 2 cm' Wasser bei einer Tempe ratur von 15-20 zutropfen und rührt hier auf während 24 Stunden bei Raumtempe ratur.
Tags darauf gibt man 6 cm' Methanol zu, rührt 1 .Stunde und versetzt mit 4 g Zink staub. Nach, einstündigem Rühren bei Raum temperatur erwärmt man kurze Zeit auf 70 . Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch eine Nutsche gesaugt und der abgetrennte Zinkstaub mit frischem Eisessig ,gut nachge waschen. Durch vorsichtiges, langsames Ver dünnen mit Wasser werden 1,8 g rohes 21- Propionyloxypregnen-(4)-dion-(3. 20) in kri stalliner Form ausgefällt.
Das durch Um kristallisation aus Aceton-Petroläther gerei nigte Produkt besitzt einen F. von 163-164 und ein [a] D von + 186 (in Chloroform).
0,2 g des so erhaltenen 21-Propionyloxy- prebonen-(4)@dions-(3.20) wurden in 16 cm' Methanol heiss gelöst, mit 4 cm' einer 5 % igen Kaliumbicarbonatlösung in Wasser versetzt und unter ;ständigem Durchleiten von Kohlen dioxyd 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die leicht gelbliche Lösung wird beim Erkal ten fast farblos. Nach Zusatz von etwas Was ser wurde im Vakuum stark ,eingeengt, wobei Kristallisation eintrat.
Es wurden 170 mg Rohprodukt erhalten, das leicht gelblich ge färbt war und bei 133-l40 schmolz. <I>Beispiel</I> 0,3 g roher 21-Triphenylmethoxy-pregnen- (5)-01-(3)-on-(20) werden in Chloroform ge löst und mit 0,18g Brom in Chloroform wie in Beispiel 1 behandelt. Nach Eindampfen im Vakuum löst man den Rückstand ohne zu Erwärmen in der nötigen Menge Eisessig und versetzt mit 0,15 g Chromtrioxyd in 7 cm3 Eis essig.
Nach achtstündigem Stehen bei Limmer- temperatur giesst man in Wasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht die Atherlösung mit Was ser, trocknet sie über Natriumsulfat, gibt 0,5 g Zinkstaub zu, sowie etwas Natriumacetat und dampft den Äther auf dem Wasserbad ab, den Rückstand erwärmt man nach Zusatz von etwas Alkohol noch eine Stunde auf dem sie denden Wasserbad,
wobei neben der Ent- bromung auch Verschiebung der Doppelbin dung und Abspaltung des Triphenylmethyl- restes eintritt. Man entfernt den Alkohol im Vakuum, gibt Äther zu, filtriert, wäscht die Lösung mit Wasser und Sodalösung, trocknet sie und :dampft ein.
Der Rückstand kann zur vollständigen Abspaltung des Triphenyl- methylrestes nochmals mit wässrigem Alko hol unter Zusatz von Salzsäure erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne ,gebracht wer den. Das entstandene Triphenylcarbinal kann hierauf durch Verteilung zwischen wässrigem Alkohol oder zirka. 50%igem Methanol und Petroläther entfernt werden.
Aus den wässrig alkoholischenLösungenwird das 21-Hydroxy- pregnen-@(4)-,dion-(3.20) wie in Beispiel 1 gewonnen.