CH236223A - Verfahren zur Darstellung eines anorganischen Säure-Esters. - Google Patents

Description

  verfahren zur Darstellung eines anorganischen     Säure-Esters.       Es wurde gefunden,:. dass man zu einem  anorganischen Säure-Ester gelangen kann,  wenn man auf ein Derivat des     Oestradiols    von  der Formel  
EMI0001.0003     
    worin     R0    einen durch Hydrolyse in eine     Hy-          droxylgruppe        überführbaren    organischen Rest  bedeutet,     Phosphorylierungsmittel    einwirken  lässt, und das so erhaltene Reaktionsprodukt  mit Mitteln behandelt, welche den Rest R  durch ein Wasserstoffatom ersetzen.  



  Als Ausgangsstoff für das neue Verfah  ren eignet sich partiell in     3-.Stellung    mit einer  organischen Säure verestertes     bezw.    mit einem  Alkohol oder Phenol     veräthertes        Oestradiol.    Der  Säurerest kann     aliphatischer,    aromatischer,       alicy        clischer    oder     heterocyclischer    Natur oder  z. B. von     Sulfonsäuren    abgeleitet sein. Als    Ätherrest ist z. B. eine     Benzyl-,        Triaryl-          methyl-,        Phenyl-äthergruppe    geeignet.

   Diese  Monoester     bezw.    Monoäther lassen sich in an  sich bekannter Weise z. B. durch partielle       Verseifung    von Polyestern,     Polyäthern    oder       Äther-Estern,    durch partielle     Veresterung          bezw.        Verätherung    des     Oestradiols    oder durch       Reduktion    von verestertem     bezw.        verätliertem          Oestron    herstellen.  



  Für die     Phosphorylierung    kann Phosphor  säure selbst oder z. B.     Phosphoroxychlorid,          Phosphorpentachlorid    oder     Phosphorpentoxyd     verwendet werden,     evtl.        zusammen    mit Kon  densationsmitteln, wie z. B.     Pyridin,        Chino-          lin    und dergleichen, und gegebenenfalls Ver  dünnungsmitteln.  



  Anschliessend wird der erhaltene ge  mischte Ester     bezw.    der Äther-Ester des       Oestradiols        mit    Mitteln behandelt, welche den  Rest R durch ein Wasserstoffatom ersetzen.  Als solche Mittel sind in erster Linie     hydro-          lysierende,    und zwar sowohl alkalische als  saure     Mittel    geeignet. Ferner kann der frag  liche Ersatz von R durch ein Wasserstoff-           atom    auch durch Umsetzung erzielt werden.  Zur Abspaltung gewisser Ätherreste, wie des       Benzylrestes,    wendet man vorteilhaft auch  reduzierende Mittel an.

   Bei den Spaltungsver  suchen     wnude    die überraschende Beobachtung  gemacht, dass die anorganischen Säurereste  im allgemeinen viel schwerer     abspaltbar    sind  als die organischen Säurereste     bezw.    die  Ätherreste und so sehr leicht eine Abspaltung  der letzteren möglich ist.  



  Das neue Verfahrensprodukt, der     17-Mono-          phosphorsäureester    des     Oestradiols,    schmilzt  bei 216-217". Es soll therapeutische Ver  wendung finden oder als     Zwischenprodukt     zur Herstellung therapeutisch     ver'"vendbarer     Verbindungen dienen.  



  <I>Beispiel:</I>  1,7 Teile     Phosphoroxychlorid    werden in  10 Teilen     Pyridin    bei -10  gelöst. Zu dieser  Lösung gibt man eine ebenfalls auf -10   abgekühlte Lösung von 1,9 Teilen     Oestradiol-          3-monobenzoat    in 10 Teilen     Py        ridin.    Das Re  aktionsgemisch wird 1 Stunde unter     Feuch-          tigkeitsausschluss    bei -10  stehen gelassen,  wobei allmählich     Pyridin-hydrochlorid    aus  fällt.

   Das Gemisch wird langsam unter Rüh  ren auf Eis gegossen und zuletzt mit einer       gesättigten        Natriumbicarbonatlösung    bis zur  alkalischen Reaktion auf     Lakmus    versetzt.  Jetzt schüttelt man mehrmals mit Äther aus,  um das     Pyridin    sowie Spuren unveränderten  Ausgangsmaterials zu entfernen. Die wässe  rige Lösung, die das     0estradiol-3@-benzoat-17-          primär-mono-phosphat    enthält, wird mit Salz  säure kongosauer gemacht, weiter mit 5  ihres Volumens an     konz.    Salzsäure versetzt  und zur Hydrolyse des     Benzoesäurerestes    in  ?-Stellung über Nacht bei Zimmertemperatur  stehen gelassen.

   Die farblose, voluminöse Fäl  lung     nutscht    man ab, trocknet sie und zieht  die     Benzoesäure    mit .warmem Äther aus. Die  Ätherlösung liefert beim Eindampfen 0,65  Teile rohe     Benzoesäure.     



  Der ätherunlösliche Anteil wird in Aceton  gelöst, die Lösung mit Tierkohle filtriert und  im Vakuum eingedampft. Der Rückstand er  weist sich bei der     Titration    in wässeriger Sus-         pension    mit n 10-N     atronlauge    erst bis zum       Umschlagspunkt    von     Methylorange,    dann von       Phenolphthalein    schon als praktisch reinen  primären     17-Mono-phospliorsäure-ester    des       Oestradiols.    Er lässt sich aus einer wässerigen  Lösung von     Alka.licarbonaten    oder Alka.li  hy     droxyden    durch Zugabe von Salzsäure um  fällen.

   Das aus     Äthanol    umkristallisierte Pro  dukt schmilzt bei     216-9170.     



  An Stelle von     Oestradiol-3-monobenzoat     kann man auch von einem andern     Oestradiol-          3-monoester,    z. B. dem Acetat,     Propionat,          Hexahydrobenzoat    oder     Toluolsulfonat    oder  auch von     einem        0(stradiol-3-monoäther,    wie  dem     Triphenyl-inethyl-ä        ther    oder     Benzyl-          äther,    ausgehen. Bei Verwendung des letzte  ren können zur Spaltung an Stelle der sauren  auch reduzierende Mittel, wie z.

   B.     Bisulfit,     salze,     verwendet    werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines anorgani schen Säure-Esters, dadurch gelzennzeichnet, dass man auf ein Derivat des Oestradiols von der Formel EMI0002.0060 worin R0 einen durch Hydrolyse in eine Hy droxy lgruppe überführbaren organischen Rest bedeutet, Phosphorylierungsmittel ein wirken lässt und das so erhaltene Reaktions produkt mit Mitteln behandelt, welche den Rest R durch ein -Wasserstoffatom ersetzen.

   Das neue Verfahrensprodukt, der 17-mono- phosphorsäureester des Oestradiols, schmilzt bei 216-217'. Es soll therapeutische Ver- zvendung finden oder als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Aus gangsstoff Oestradiol-3-benzoat verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Phosphorylierung Phosphorogy- chlorid verwendet. $. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch ge- kennzeichnet, dass man für den Ersatz des Restes R durch ein Wasserstoffatom Salz säure verwendet.