CH238516A - Verfahren zur Herstellung eines Lactons. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung eines     Laetons.       Es wurde gefunden, dass man zu     Lactonen     gelangen kann, wenn man gesättigte oder  ungesättigte Verbindungen der allgemeinen  Formel  
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    worin     R1    und R2 Wasserstoffatome und/oder  beliebige organische, beispielsweise     alipha-          tische,        cycloaliphatische    oder aromatische  Reste, die auch unter sich durch eine Brücke  verbunden sein können, X ein Halogenatom,       Y,

  .    bis     Y3    Wasserstoffatome und/oder     Alkyl-          reste        bedeuten    und     worin    n einen der Werte  0 und 1 annehmen kann, mit Metallen in  Gegenwart eines     inerten    Lösungsmittels be  handelt, die entstandene     Organometall-Ver-          bindung    mit verdünnter Säure zersetzt und  das Reaktionsprodukt gegebenenfalls einer  Wasserabspaltung und/oder einer Hydrolyse  unterwirft.    Die Ausgangsstoffe sind demnach mit     a-          oder        p-halogenierten    Fettsäuren, wie z. B.

    Chlor-, Brom- oder     Jod-Essigsäuren,        -Propion-          säuren,        -Buttersäuren,        -Valeriansäuren,        ver-          esterte        getole        bezw.        Oxyaldehyde.    Sie können  in an sich bekannter Weise zum Beispiel  durch Umsetzung von     Diazoketonen    mit den  genannten     Fettsäuren    oder durch     Veresterung     der     getole        bezw.    der     Oxyaldehyde    mit den    <RTI  

   ID="0001.0037">   halogenierten        Fettsäuren    leicht hergestellt  werden. Dazu geeignete     Diazoketone    sind  z. B.     Diazo-aceton,        3-Diazo-butanon-(2),        Diazo-          aceto-benzol    oder     -cyclohexan,        p-Oxy-diazo-          aceto-benzol    oder     -cyclohexan,        3'-Diazo-aceto-          4-oxy-a,p-diäthylstilben,        4'-Diazo-aceto-4-oxy-          a,p-diäthylstilben,        4'Diazo-aceto-4-oxy-a,

  ss-di-          äthyl-dihydrostilben,        Diazo-campher,        Diazo-          epi-campher,        d5.s-3-Oxy-21-diazo-pregnen-20-          on,        Diazo-progesteron,        d5-e-3-Oxy-23-diazo-          nor-cholen-22-on,        d56-3-Oxy-25-dia.zo-26,27-          bisnor-cholesten-24-on,        21-Diazo-allo-pregnan-          3-01-20-on,        21-Diazo-pregnan-3-ol-20-on,

          J511        -          3-Oxy-21-methyl-21-diazo-pregnen-20-on,    fer  ner entsprechende Ester oder Äther und      weiterhin zum Beispiel in den Stellungen  7, 12 oder 14 substituierte, beispielsweise       hydroxylierte    Derivate. Wie die genannten  Verbindungen zeigen, können die Ausga.ngs  ä     stoffe    die veresterte     Ketolgruppierung    zum  Beispiel als     Substituenten    direkt an einem         Koblenstf-,tfring    oder an einer an einem     Kohlen-          stoffrittg        befiiuilicheu    Seitenkette aufweisen.  



  Nachstehendes     Formelschema    veranschau  licht     naeli    der     heutigen    Erkenntnis den     Be-          aktionsverlauf    des Verfahrens sowie einer       Herstellungsmethode    für die     Ausgangsstoffe:     
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    wobei     Ri,        R2,        Yi    bis     Y3    und n die bereits  erwähnte Bedeutung haben und     Me    ein Me  tallatom darstellt.  



  Als     Verfahrensprodukte    erhält man somit  Verbindungen mit 5- oder     6gliedrigem    ge  sättigtem und     hydroxyliertem        Lactonring    oder       ungesättigtem        Lactonring.    Aus den Verbin  dungen mit 6gliedrigem     hydroxyliertem        Lae-          tonring    können bei der Wasserabspaltung  ausser Verbindungen mit dem oben aufge  zeichneten     13,r-ungesättigten        Lactonring    auch  solche mit einer     r,ö-    oder     a,13-ständigen    Dop  pelbindung erhalten werden.  



  Die Kondensation wird in an sich be  kannter Weise nach Art der     Reformatzky-          Reaktion    mittels Metallen, wie Zink oder  Magnesium, in einem geeigneten     inerten    Lö  sungsmittel, wie z. B. Benzol,     Toluol,        Dioxan     oder Äther, und anschliessender Behandlung  mit verdünnter Säure ausgeführt. Bereits  während der Kondensationsreaktion findet im    allgemeinen eine partielle     Wasserabspaltung     statt. Man erhält dann Gemische, die ent  weder     getrennt    oder als solche weiter verar  beitet werden können.

   Hierauf unterwirft man  gegebenenfalls das Kondensationsprodukt einer  der bekannten     -Methoden    zur Abspaltung von  Wasser, wovon die Destillation     bezw.    Sublima  tion unter vermindertem Druck sich als be  sonders geeignet erwiesen hat, gegebenenfalls  nach Vermischen mit     oberflächenaktiven    Stof  fen, wie     Aluininitttnoxyd,        Silicagel,    Aktivkohle,       Fullererde,    oder auch mit wasserfreien Salzen,  wie z.

   B.     Kupfersulfat.    Das entstandene Re  aktionsprodukt kann man zwecks Isolierung  reiner Verbindungen den üblichen Trennungs  verfahren, wie zum Beispiel der fraktionierten  Kristallisation oder der     cliromographischen          Adsorptionsanalyse,    unterwerfen.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung eines     Lactons     der     Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe,         das dadurch gekennzeichnet ist, dass man  eine Verbindung der allgemeinen Formel  
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    3 wobei X eine durch Hydrolyse in eine     Hydroxyl-          gruppe    umwandelbare Gruppe und Y ein  Halogenatom bedeutet, mit Metallen in Ge  genwart eines     inerten    Lösungsmittels behan  delt, die entstandene     Organometall-Verbindung     mit verdünnter Säure versetzt und das Re  aktionsprodukt einer Wasserabspaltung und  Hydrolyse unterwirft.  



  Das auf diese Weise erhaltene neue     Lacton,     das     45,6i20,22-3,21-Dioxy-norcholadien-säure-          lacton    vom F. 258-260 , ist mit der gemäss  Patent Nr. 234780 hergestellten Verbindung  identisch. Es soll therapeutische Verwendung  finden oder als Zwischenprodukt zur Her  stellung therapeutisch verwendbarer     Verbin-          5        dungen    dienen.

      <I>\</I>     Beispiel   <I>1:</I>  2,0 g     Q15,6    - 3     -Acetoxy-    21 -     bromacetoxy-          pregDen-20-on    der Formel  
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    (dargestellt zum Beispiel aus     d-5        6-3-Acetoxy-          21-diazo-pregnen-20-on    durch Umsetzung mit  Bromessigsäure) werden in 20 cm' absolutem  Benzol gelöst und die Lösung mit 1,56 g  Zinkflittern unter     Rückfluss    gekocht, bis das  Zink fast ganz gelöst ist.

   Man engt die       Benzollösung    vorsichtig ein, versetzt den Rück  stand mit absolutem     Äthylalkohol    und filtriert  die Lösung vom Zinkschlamm ab. Die alko  holische Lösung     wird    in eiskalte verdünnte    Salzsäure gegossen und das ausgefällte Re  aktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die       alkoholhaltige    Ätherschicht     wird    mit viel  Wasser gewaschen; dabei fällt die Haupt  menge des Reaktionsproduktes als weisses  Pulver aus und wird durch Filtration abge  trennt. Dieses in Äther relativ schwer lös  liche Produkt kann durch     Kristallisation    aus  Eisessig oder absolutem Alkohol gereinigt  werden.

   Es schmilzt dann bei 239  und stellt  das     d'-3-Acetoxy-20,21-dioxy-norcholen-säure-          lacton    der Formel  
EMI0003.0030     
    dar.  Die     Wasserabspaltung    zum entsprechenden  ungesättigten     Lacton    erfolgt zum Beispiel,  wie sich zeigte leicht, durch Erhitzen     auf     240  im Vakuum. Auch     beim    längeren     Kochen     mit     Acetanhydrid    entsteht das ungesättigte       Lacton,    nämlich das     45,ss2o,22-3-Acetoxy-21-          oxy-norcholadien-säure-lacton    vom F. 173 bis  174 .

   Durch saure     Verseifung    gewinnt man  das     ,/5,6,20,22    - 3 21-     dioxy    -     norcholadien    -     säure-          lacton    vom F.258-260 . Es     kommt    ihm  nachstehende Formel zu:  
EMI0003.0047     
    <I>Beispiel 2:</I>    4 g     d'-3-Acetoxy-21-bromacetoxy-pregnen-          20-onund    6 g     Zinkflitter    werden im Hochvakuum  getrocknet. Dann fügt man 40     cm3        Dioxan     hinzu.

   Das Reaktionsgemisch     wird    vorsichtig  erwärmt und kurze Zeit unter     Rückfluss    er  hitzt. Nun     fügt    man 2 cm'     abs.    Alkohol  hinzu und kocht noch 1 Stunde auf dem  Wasserbad. Dann werden 30     cms    der Lösung           abdestilliert,    der Kolbeninhalt in 80 Cm'     abs.     Alkohol gelöst und vom Zinkrückstand     ab-          filtriert.    Das klare Filtrat wird im Vakuum auf  etwa 40     cm3    eingeengt und in einem Scheide  trichter mit Äther und verdünnter     Salzsäure     versetzt.

   Nach kurzem Schütteln scheidet  sich aus der Ätherlösung in Form von ziem  lich groben Körnern ein gelblicher Nieder  schlag ab. Er wird     abfiltriert,    mit Äther bis  zum Verschwinden der gelben Farbe, dann  mit verdünnter Salzsäure und Wasser ge  waschen und     schliesslich    im     Vakuum    getrock  net. Dieses Reaktionsprodukt wird nun mit       Acetanhydrid    in     Pyridin    2 Stunden auf 60   erwärmt.

   Die Lösung wird dann eingedampft  und der     Rückstand    unter Verwendung einer  mit Benzol bereiteten Säule aus 60 g Alu  miniumoxyd     chromatographiert.    Bei der     Elu-          tion    mit Äther erhält man das bei 173-174        schmelzende        Lacton    der     d5.B;2n,22-3_Acetoxy-          21-oxy-norcholadien-säure,    das anschliessend  zu dem in Beispiel 1 beschriebenen     Lacton     vom F. 258-260      hydrolysiert    wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Lactons der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der allgemeinen.

   Formel EMI0004.0027 wobei N eine durch Hydrolyse in eine Hydroxyl- gruppe umwandelbare Gruppe und V ein Halogenatom bedeutet, mit Metallen in Ge genwart eines inerten Lösungsmittels behan delt, die entstandene Organometall-Verbin- dung mit verdünnter Säure zersetzt und das Reaktionsprodukt einer Wasserabspaltung und Hydrolyse unterwirft.

   Das auf diese Weise erhaltene neue Lacton, das J5.3;20,22-3121-Dioxy-norcholadien-säure- lacton vom F. 258-260 , ist mit der gemäss Patent Nr. 234780 hergestellten Verbindung identisch. Es soll therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukt zur Her stellung therapeutisch verwendbarer Verbin dungen dienen. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs stoff J'-3-Acetoxy-21-bromacetoxy-pregnen- 20-on verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metall Zink verwendet.