CH248638A - Verfahren zur Herstellung des Bromids des 2-(N4-(a-N-Pyridinium-propionyl)-sulfanilamido)-pyrimidins. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung des     Br        omids    des     2-iNi-(a-N-Pyridinium-propionv1)-          sulfanilamidol-pyrimidins.       Es wurde gefunden, dass die bisher nicht       beschriebenen        wasserlöslichen        Sulfanilamid-          derivate,    die einen     heterocyclischen    Ring in  der     NL-Stellung    des     Sulfanilamidmoleküls     und einen     aliphatischen        Acylrest,

      der in der       NO-Stellung    eine     quaternäre        Stickstoffgruppe     besitzt,     aufweisen    und der allgemeinen       Formel:     
EMI0001.0019     
    worin R Wasserstoff oder     Alkyl,    R' einen       quaternären        Stickstoffrest    und R" einen       heterocyclischen    Ring bedeuten, entsprechen,  wertvolle     Da-rmantiseptica    sind.

   In der Pia       xis    haben sich diese Verbindungen gegen die  Bakterienflora des Darmes als     ausgesprochen     wirksam     erwiesen,    wobei sie in dieser Hin  sicht den bekannten     Sulfanilamidderivaten     überlegen sind. Die neuen     Verbindungen    sind  in Wasser sehr leicht löslich. Trotz ihrer  Löslichkeit wurde jedoch überraschender  weise festgestellt, dass sie nur sehr langsam  und unvollständig vom Darmtrakt     resorbiert     werden und dass demnach nur sehr niedrige  Blutspiegel nach deren oralen Verabreichung  beobachtet werden.

   Diese     Eigenschaften    sind  sehr     wünschenswert    für Verbindungen, welche  als     Darmantiseptica    Verwendung finden sol  len, da vermöge der unvollständigen Resorp  tion das     Eintreten    von     renalen    Komplikatio-         nen,    die bei den     bekannten        Sulfanilamidderi-          vaten    als Begleiterscheinungen auftreten, ver  hindert wird. Die neuen     Verbindungen    stellen  somit eine Gruppe von     Darmantiseptica    von  geringer oraler Giftigkeit dar.  



  Als     Ausgangsverbindungen    für die Her  stellung der neuen Verbindungen kommen in  Betracht:     N4-Halogenacyl-derivate    von     Sulfa-          verbindungen,    welche in     N'-Stellung    des       Sulfanilamidmoleküls    einen     heteroevclisehen          Ring    enthalten, wie beispielsweise     2-(N'-          Chlora.cetyl-sulfanilamido)-pyrimidin,        2-[N4-          (a-        Chlor-propionyl)    -     sulfanilamido]-pyrimi-          din,

      2 -     [N4    - (a -Brom -     propionyl)    -     sulfanil-          amido]        -pyrimidin,    2 -     (N4-        Chloracetyl-sulf-          anilamido)-thiazol,        2-[N4-(a-Brom-propio-          nyl)        -sulfanilamido]        -@thiazol,        2-,(N4-        Chlor-          acetyl-sulfanilamido)-pyridin    und ähnliche  Verbindungen.

   An Stelle der     N4-Halogen-          acyl-derivate    von     Sulfaverbindungen    können  auch die ähnlich reagierenden     Sulfite,    Sul  fats,     Alkyl-sulfonate    oder     Aryl-sulfonate    der  entsprechenden     N4-Oxyacyl-derivate    verwen  det werden.

   Diese Ausgangsmaterialien sind  entweder bekannte Verbindungen oder kön  nen leicht dadurch erhalten werden, dass man       Sulfanilamidderivate,    welche in     N'-Stellung     einen     heterocyclischen    Ring und in NO-Stel  lung eine freie     Aminogruppe    enthalten, in  üblicher 'Weise mit     Anhydriden    oder Säure  halogeniden von     aliphatischen    Halogensäuren  zur Umsetzung bringt.

        Werden diese Ausgangsverbindungen mit  tertiären Aminen,     beispielsweise    mit     Pyridin     oder     Trimethylamin,    zur Reaktion gebracht,  so erhält man die der obigen     allgemeinen     Formel entsprechenden,

   neuen     wasserlös-          lichen        Sulfanilamidderivate    in     guter        Aus-          beute.    Die Umsetzung kann in der     gälte     oder bei erhöhter Temperatur und in Gegen  wart oder Abwesenheit     eines        Lösungsmittels          bezw.        Verdünnungsmittels        durchgeführt    wer  den.

   Verwendet man ein     wässriges    Reaktions  gemisch, so wird     mann,        statt    direkt zu den       wasserlöslichen    Salzen der neuen     quaternären     Stickstoffderivate zu gelangen, die entspre  chenden freien Basen erhalten. In gewissen  Fällen werden ihre     intramolekularen    An  hydride, die     Betaine,    als Zwischenprodukte  anfallen. Dieselben     können        leicht    durch Be  handeln mit einer Säure in die     .entsprechen-          den    löslichen Salze umgewandelt werden.  



       Gegenstand    des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung des     Bromids     des     2-[1V@-(a-N-Pyridinium-propionyl)-sulf-          anilamidol-pyrimidins,    welches dadurch ge  kennzeichnet     ist,    dass     2-Sulfanilamido-pyr-          imidin    mit     a-Brom-propionylbromid    umge  setzt wird und das     entstandene        2-[N-(a-          Brom        4-propionyl)

          -sulfanilamidol    -     pyrimidin     mit     Pyridin        erwärmt        wird.     



  Das neue     Bromid    des     2-[N4-(a-N-Pyridi-          nium!-propionyl)        -sulfanilamido]-pyrimidins     schmilzt bei 167-173 . Es löst sich leicht  in Wasser, schwerer in Methanol, in den       meisten        organischen        Lösungsmitteln        ist    es  wenig löslich.  



  Es soll als Arzneimittel verwendet  werden.  



       Beispiel:     In einem mit einem     Rührer,    einem Tropf  trichter     und        einem    Thermometer ausgerüste  ten     Dreihalskolben    trägt man 24 g     2-Sulf-          anilamido-pyrimidin    und 400 cm'     Wasser     ein. Man versetzt mit 60     cm'    konzentrierter       Salzsäure,    um das     Sulfanilamido-pyrimidin     aufzulösen.

   Das     Reaktionsgemisch    wird her  nach auf     unterhalb    10  gekühlt und bei dieser       Temperatur    tropfenweise     derart    mit 50 g         a-Brom-propionylbromid,    gelöst in 150     cm'     Benzol, versetzt, dass die     Reaktionstempe-          ratur    unterhalb 10  C bleibt.

   Die Zugabe       dauert    75     Minuten.    Das     Reaktionsgemisch          wird    hierauf während     weiteren    2     Stunden     bei     Zimmertemperatur    gerührt.

   Das während  dem Reaktionsverlauf ausfallende     N4-(a-          Brom        -propionyl)    -     sulfanilamido    -     pyrimidin     wird     abfiltriert    und mehrmals aus     wässrigem     Alkohol     unter    Zugabe von aktivierter Kohle       umkristallisiert.        Smp.    212-218  C unter  Zersetzung. Ausbeute 17 g. 8 g der Aus  gangsverbindung können     aus    dem Filtrat des       Reaktionsgemisches    nach dem Neutralisieren  zurückgewonnen werden.

      Die Umsetzung von     2-Sulfanilarnido-pyr-          imidin    mit     a-Brom-propionylbromid    kann  auch     -wie    folgt durchgeführt werden:  In einem mit einem     Rührer,    einem Tropf  trichter     und    einem     Thermometer    versehenen       Dreihalskolben    werden 600 g     2-Sulfanil-          amido-pyrimidin,    6 Liter Aceton     und    280 cm'       Pyridin        .eingetragen.    Die     Suspension    wird  auf 5  C gekühlt.

   Alsdann versetzt     mann          tropfenweise    mit 571,6 g     a-Brom-prGpionyl-          bromid,    wobei man kräftig rührt und die       Temperatur    nicht     auf    höher als 15  C an  steigen lässt. Die Zugabe     dauert        etwa    4 Stun  den.

   Das     Reaktionsgemisch    wird während  weiteren 5 Stunden gerührt und hierauf  während 48     Stunden    bei     Zimmertemperatur          stehengelassen.    Das     Reaktionsgemiseh        wird     hernach abgesaugt und     mehrmals    mit  2 Liter     2n-Salzsäure    behandelt, um     unver-          ändertes        2-Sulfanilamido-pyrimidin    zu be  seitigen. Auf     diese    Weise können aus dem  sauren Filtrat nach dem Neutralisieren mit  Ammoniak 87 g     2-Sulfanilamido-pyrimidin     zurückgewonnen werden.

   Der in Säure un  lösliche Anteil wird mit Wasser so lange  gewaschen,     bis    das Filtrat neutral ist; hier  auf     wird    mit Alkohol und Äther gewaschen.  Nach dem Trocknen bei 60 C im Vakuum  bis zum Erreichen von     Gewichtskonstanz     erhält mann 632 g     2-[N4-(a-Brom-propionyl)-          sulfanilamido]-pyrimidin    vom     Smp.    214 bis       2L5     C.

        120 cm; absolutes     Pyridin    werden  tropfenweise unter Rühren einer unter       Rückfluss        erhitzten    Suspension von 59 g  <I>i-</I>     [N4-    (a- Brom -     propionyl    -     sulfanilamido]      <I>2</I>       py        rimidin    in 1500 cm' absolutem Alkohol  zugesetzt. Nach 2 Stunden     wird    das     Gemisch     klar. Man erhitzt während weiteren 51/2 Stun  den unter     Rückfluss.    Das Reaktionsgemisch  wird alsdann über Nacht bei Zimmertempe  ratur stehengelassen.

   Nach dem Eindampfen  zur Trockne im Vakuum wird der ölige  Rückstand mit Wasser behandelt und von  wenigem unlöslichem Ausgangsmaterial     erb-          filtriert.    Das     wässrige    Filtrat wird hernach  mit     aktivierter    Kohle behandelt,     filtriert    und  im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der  Rückstand wird     nun    in möglichst wenig  siedendem Methanol gelöst,     erneut    mit akti  vierter Kohle behandelt, die Lösung     filtriert     und etwas eingeengt. Nach dem Kühlen und  Reiben     kristallisiert    das Reaktionsprodukt    aus.

   Es schmilzt nach zweimaligem     Umkri-          stallisieren    aus Methanol bei 167-173  C.  Die     Ausbeute    beträgt 50 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung des Bromids des 2-[N'-(a-N-Pyridinium-propionyl)-sulf- anilamido]-pyrimidins, dadurch gekennzeieh- net, dass 2-Sulfanilamido-pyrimidin mit a- Brom-propionylbromid umgesetzt und das entstandene 2-[N4-(a-Brom-propionyl)-sulf- anilamido]-pyrimidin mit Pyridin erwärmt wird.

   Das neue Bromid des 2-[N4-(a-N-Pyridi- nium-propionyl) -sulfanilamido1-pyrimidins schmilzt bei 167-173 . Es löst sich leicht in Wasser, schwerer in Methanol und ist in den meisten andern organischen Lösungs- mitteln wenig löslich.