CH248965A

CH248965A - Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isoxazol.

Info

Publication number: CH248965A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1944-07-11
Filing date: 1946-01-07
Publication date: 1947-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isoxazol. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-isoxazolen der allzemeinen Formel
EMI0001.0006
worin R' und R" niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxyalkylgruppen bedeuten.

Bekanntlich wurden Hunderte von Sulf- anilamiden synthetisch hergestellt, unter sucht und in der Literatur beschrieben, von denen jedoch nur wenigen therapeutische Wirkung zukommt. Die meisten der thera peutisch verwendbaren Sulfonamidpräparate weisen mehr oder weniger grosse Nachteile auf.

Ein Nachteil bekannter Sulfanilamide liegt darin, dass sie schwache Säuren sind und infolgedessen Natriumsalze bilden, die in wässriger Lösung stark alkalisch (pH-Wert 9-11) reagieren (New and Nonofficial Remedies [1943], S. 187;

Feinstone et a1., Chem. Abstraets [1941], S.1509; Ellingson., J. Am. Chem. Sec. 63 [1941], S. 2524).

Die stark alkalischen Lösungen können nicht durch Kochen oder Erhitzen im Autoklaven steril gemacht werden, da sie unter derarti gen Bedingungen unbeständig sind (vergl. I\Tew und Nonofficial Remedies [1943], r, i$7-189), Sie können n intravenös und nicht intramuskulär verabreicht werden, da sie die Gewebe stark reizen;

selbst bei intravenöser Injektion werden nicht selten Thrombosen verursacht.

Ein weiterer Nachteil gewisser Sulfon- amidpräparate besteht in ihrer Unlöslichkeit oder ihrer sehr geringen Löslichkeit in wässrigen Lösungen bei dem pH der Körper flüssigkeiten, insbesondere des Urins mit einem PH von 5,5-7.

Die Ausscheidung dieser Präparate in der Niere in Form von Kristallen (bestehend aus den Sulfonamid- präparaten selbst oder deren p-N-Acetyl- derivaten) verursacht manche Unannehm lichkeiten und kann zu schwerwiegenden Folgen führen; in der medizinischen Litera tur sind bereits viele Fälle von Nierenstein bildung, Beeinträchtigung der Harnausschei- dung, tödlich verlaufender Toxicaemie und Uraemie bekanntgeworden.

Ziel der Erfindung war somit die Her stellung von Präparaten, die die genannten Nachteile nicht besitzen. Es wurde nun festgestellt, dass die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, welche einen disubsti- tuierten Isoxazolring enthalten, einen ver hältnismässig hohen Säuregrad aufweisen,

der die Bildung von neutralen oder beinahe neutralen wasserlöslichen Salzen mit star ken Basen gestattet. Dank dieser über raschenden physicoehemischen Eigenschaft besitzen diese Salze wesentlich bessere therapenti?cbe @ieusch@.ft@x@ als die meisten der bekannten Sulfonamidverbindungen und können ohne Reizwirkung durch Injektionen verabreicht werden.

Sulfanilamidderivate, welche den Isox- azolring enthalten, wurden bereits in der Literatur beschrieben.

Die Verbindungen unterscheiden sich jedoch zum Teil dadurch von denen der obigen Formel, dass sie in 4-Stellung des Isoxazolringes durch den Sulf- anilamidrest substituiert sind; Berichte über deren chemotherapeutische Eigenschaften oder deren therapeutische Wichtigkeit sind bisher ausgeblieben (Carlo Musante, Gazz. Chim. Ital. 71 [1941], S. 565).

Es ist auch ein Sulfanilylderivat des 5-Amino-isoxazols, nämlich das 5-Sulfanil- amido-3-methyl-isoxazol, bekanntgeworden. Diese Verbindung wurde erstmals durch Backer und de Jonge (Rec. Trav. Chim. d.

Pays Bas 61 [1942], S. 465) beschrieben, jedoch ohne Einzelheiten über ihre chemo therapeutische Wirkung. Später stellten Anderson, Faith, Marson, Winnek und Roblin (J. Am. Chem. Soc. 64 [1942].

S. 2903) die gleiche Verbindung synthetisch her und konnten auch eine gewisse bacterio- statische Wirkung, jedoch nur eine sehr geringe Wirkung bei experimentellen In fektionen von Tieren feststellen. Experi mente der Anmelderin haben diese negati- ven Resultate bestätigt.

Es wurde nun gefunden, dass vollständig andere Ergebnisse erzielt werden, wenn die 3- und 4-Stellung des Isoxazolringes dieser Sulfanilamidderivate durch Alkyl- oder Alkoxy-alkylreste substituiert sind, entspre chend der obigen allgemeinen Formel. Die disubstituierten Derivate besitzen einen hohen Wirkungsgrad bei experimentell durchgeführten Infektionen von Tieren.

Zahlreiche Experimente haben gezeigt, dass die heilende Wirkung an Mäusen, welch mit hämolytischen Streptokokken, Pneumo- kokken Typus 1, 2 und 3, Meningokokken und Staphylokokken infiziert wurden, mit derjenigen der besten bekannten Sulfonamid präparate vergleichbar ist und sie in ge wissen Fällen, insbesondere bei. Meningo- kokken und Pneumokokken, übertrifft.

Ihre akute und chronische Giftigkeit -ist sehr gering; bei Kaninchen, welche täglich In jektionen von 1,0 g/kg während 4 Wochen erhielten, und bei Fütterung von Ratten mit einer normalen, 2 % 5-Sulfanilamido-3,4-di- methyl-isoxazol enthaltenden Diät während 8 Wochen konnte keine beachtenswerte Ver änderung des Blutbildes, der Niere, der Leber und Magenschleimhaut festgestellt werden, während die Tiere gleichzeitig an Gewicht zunahmen.

Die neuen Verbindungen können durch Kondensation eines 5-Amino-isoxa.zolderi- vates der allgemeinen Formel
EMI0002.0077
worin RI und RII eine niedere Alkylgruppe, z.

B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro- pyl-, Butyl-, Isobutyl-, und tert. Butyl- gruppe, oder eine alkoxysubstituierte, nie dere Al_kylggruppe, beispielsweise einen Meth.oxy-, Äthoxy-, Propoxymethyl-, -äthyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butyl-,

-isobutyl-, oder -tert.butjTlrest bedeuten, mit einem substi- tuierten Benzolsulfonsäurehalogenid, wel ches in p-Stellung zur Sulfohalogenidgruppe einen Nitro- oder Acylaminorest trägt, und durch Behandeln des erzielten Kondensa- tionsproduktes zwecks Bildung des ge- wünschten Isoxazolderivates erhalten wer den.

Man kann beispielsweise p-Acetylamino- benzolsulfochlorid zur Kondensation ver wenden und das Kondensationsprodukt unter Abspaltung der Acetylgruppe aus dem so erhaltenen Acetamino - benzolsulfonamido- isoxazolderivat verseifen.

An Stelle von p-Acetylamino-benzol- sulfochlorid kann man auch p-Nitro-benzol- sulfochlorid für die Kondensation verwen den.

In diesem Falle muss man die erhaltenen Nitroverbindungen zu den entsprechenden Aminoverbindungen. reduzieren. Als wasserlösliche Salze der so erhält lichen neuen Verbindungen mit neutraler oder annähernd neutraler Reaktion kommen A1ka.Ii-, Erdalkalisslze oder Salze starker organischer Basen in Frage. - Zur Bildung des Natriumsalzes kann man sich des Natriumhydroxyds, -carbonats oder -bicar- bonats bedienen.

Die freien Verbindungen können als monobasische Säuren mit n-AI- kali in 50%igem Alkohol titriert werden. Es lassen sich leicht Lösungen für Ampullen zu Injektionszwecken aus den Alkalisalzen der neuen Verbindungen mit einem pH von 7,2 bis 7,4 herstellen; diese Lösungen sind beständig und können durch Kochen oder Behandeln im Autoklaven ohne Zersetzung steril gemacht werden.

Sie verursachen keinerlei Reizwirkungen, wenn sie subcutan oder intradermal (Rücken und Ohr der Kaninchen) verabreicht werden, und zwar selbst bei Konzentrationen von10% und mehr.

Renale Komplikationen infolge der Aus fällung von Sulfonamidkrista.llen oder sol chen ihrer Acetylderivate hängen von der Löslichkeit im Urin bei verschiedenem pH ab.

Gilligan und Plummer haben diese Lös- lichkeiten für drei Sulfonamidpräparate mit Pyrimidinkern (Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfamethazin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 53 194.3J, S. 142) bestimmt.

Selbstverständ lich sind bloss Löslichkeiten bei einem pH- Wert von weniger als 7 massgebend, da der Harn in den meisten Fällen sauer ist. Die Lös lichkeit eines eharakteristischenVertreters der neuen Verbindungen wurde bei verschiede nen pH-Werten bestimmt und mit den Kur ven von Gilligan und Plummer verglichen.

Die in den Fig. 1 und 2 dargestellten Dia gramme veranschaulichen die besonderen Löslichkeitseigenschaften des 5 - Sulfanil- amido-3,4-dimethyl-isoxazols gegenüber den Pyri.midinverbindungen. Fig. 1 bezieht sich auf die Löslichkeit dieser Sulfanilamide, ausgedrückt in mg pro 100 cm' Lösung (Abszisse) als Funktion des pg (Ordinate).

In Fig. 2 sind die Löslichkeiten der ent sprechenden Acetylderivate dargestellt, Die eingekreisten Zahlen in Fig. 1 bezeichnen die Löslichkeitskurven von 2-Sulfanilamido- pyrimidin O, 2-Sulfanilamido - 4 - methyl- pyrimidin @, 2-Sulfanilamido-4,6-dimethyl- pyrimidin und 5-Sulfanilamido-3,

4-di- methyl-isoxa.zol S. Die eingekreisten Zah len in Fig. 2 verweisen auf die entspre chenden Acetylderivate. Die Löslichkeit des 5-Sulfanikmido-3,4-dimethyl-isoxazols bei PH-Werten von 5-7 ist derart gross, dass weder die Verbindung selbst noch ihr Acetylderivat in der Niere ausgeschieden wird.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Sulf- anilamido-3,4-dimethyl-isoxazol, welches da durch gekennzeichnet ist, dass 3,4-Dimethyl- 5-amino-isoxazol mit p-Acetamino-benzolsul- fonsäurechlorid kondensiert, das 5-(p-Acet- amino-benzolsulfonamido)- 3,4-dimethyl-isox- azol aus dem Reaktionsgemisch isoliert und die Acetylgruppe abgespalten wird.

Die Löslichkeit des in schönen, bis 2 cm grossen Prismen kristallisierenden und 5 Mol Kristallwasser enthaltenden Natriumsalzes von 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isoxazol in Wasser beträgt bei 3'7 H%, bei 25 7,4%, bezogen auf die wasserfreie Substanz.

Die Löslichkeit der 4 Mol Kristallwasser enthaltenden grossen Prismen von Lithium- salz in Wasser beträgt über 20% zwischen 0 und 5 .

Wird das Natriumsalz in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit einem Über schuss an 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isox- azol geschüttelt, so senkt sich der pH-Wert von wenig über 8 auf 7,2. Die filtrierte Lösung kann bei 100 ohne Veränderung ihrer Eigenschaften steril gemacht werden.

Eine entsprechende Lösung des Lithium- salzes ergibt einen pH-Wert von 7,2-7,4. Die Lösungen der Calcium- und Magnesium salze verhalten sich ähnlich wie die oben erwähnten von Lithium und Natrium.

Hochkonzentrierte, beständige Lösungen von Salzen des 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl- isoxazqls mit DiäthanelamiH., Ä.tharlolamin oder Äthylendiamin zeigen ein p$ von 7,2 bis 7,4.

Das 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isox- azol soll als Arzneimittel verwendet werden. Beispiel: 112 Gewichtsteile 3,4-Dimethyl-5-amino- isoxazol werden in einem Gemisch von 100 Raumteilen Pyridin und 100 Raumteilen Aceton gelöst.

Das Gemisch wird mit kaltem Wasser gekühlt und mit 240 Teilen p-Acet- ami.no-benzolsulfonsäurechlorid in kleinen Portionen unter Rühren bei weniger als 30 versetzt.

Man lässt hierauf das Gemisch über Nacht bei 20-30 stehen und fällt das 5- Acetamino,--benzolsulf onamido -3,4-dimethyl- isoxa-zol durch Zugabe von Wasser aus. Aus Essigsäure oder Alkohol umkristallisiert, bildet es kleine Prismen vom Schmelzpunkt 210 .

100 Gewichtsteile 5-Acetamino-benzol- sulfonamido - 3,4 - dimethyl-isoxazol werden unter Rückflu.ss mit 500 Raumteilen 15 bis 20 % iger wässriger Salzsäure während 30-45 Minuten so lange zum Sieden erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Dann werden 500 Gewichtsteile kristallisiertes Natrium- acetat zugesetzt und die Flüssigkeit erkalten gelassen.

Das auskristallisierte 5-Sulfanil- amido-3,4-dimethyl-isoxazol wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. In trockenem Zustande bildet es weisse Prismen vom Schmelzpunkt 193 .

An Stelle von Salzsäure kann man gleich falls alkalische Verseifungsmittel verwen den. 100 Gewichtsteile Acetamino-benzol- sulfonamidoc-3,4'-dimethyl-isoxazol werden mit 500 Raumteilen 3n Natronlauge auf einem Wasserbad während 1 Stunde erhitzt. Die entstandene Lösung liefert beim An säuern mit Essigsäure 5-Sulfanilamido-3,4- dimethyl-isoxazol in sehr guter Ausbeute.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Dimethyl-5-amino-isoxazol kann durch Umsetzung von Acetopropionitril mit einem Hydroxylaminsalz unter gleichzeitigem Neutralisieren der Säure, welche während der Umsetzung in einer heissen, wässrigen, nicht allzu verdünnten Lösung in Freiheit gesetzt wird, erhalten werden. Es kristalli siert aus Wasser in schönen, weissen Pris men vom Schmelzpunkt 125 .

Claims

PATENTANSPRUCH; Verfahren zur Herstellung von 5-Sulf- anilamido-3,4-dimethyl-isoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass 3,4-Dimethyl-5-amino- isoxazol mit p-Aceta-mino-benzolsulfonsäure- chlorid kondensiert, das 5-(p-Acetamino-ben- zolsulfona,mido)-3,4-dimethyl-isoxazol aus dem Reaktionsgemisch isoliert und die Acetylgruppe abgespalten wird.

Die Löslichkeit des 5 Mol Kristallwasser enthaltenden Natriumsalzes von 5-Sulfanil- amido-3,4-dimethyl-isoxazol in Wasser be trägt bei 37 16%, bei 25 7,4% bezogen auf die wasserfreie Substanz, diejenige des Lithiumsalzes mit 4 Mol Kristallwasser be trägt über 20,% zwischen 0 und 5 .

Hoch- konzentrierte wässrige Lösungen der Salze mit Caleium, Magnesium, Diäthanolamin, Äthanolamin und Äthylendiamin sind be ständig und besitzen ein pH von 7,2-7,4: