CH255328A

CH255328A - Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isoxazol.

Info

Publication number: CH255328A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1944-07-11
Filing date: 1946-01-07
Publication date: 1948-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isoxazol. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-isoxazolen de,r allgemeinen Formel
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worin R' und R" niedrige Alkyl- oder nied rige Alkoxyalkylgruppen bedeuten.

Bekanntlich wurden Hunderte von Sulf- z) riilamiden synthetisch hergestellt, unter- @ucht und in der Literatur beschrieben, von denen jedoch nur wenigen therapeutische Wirkung zukommt. Die meisten der thera- pc.utisch verwendbaren Sulfonamidpräparate weisen mehr oder weniger grosse Nachteile auf.

Ein Nachteil bekannter Sulfanilamide liegt darin, dass sie schwache Säuren sind mid infolgedessen Natriumsalze bilden, die in -;is.eriger Lösung stark alkalisch (pH-Wert ')-11) reagieren (New a.nd Nonofficial Re- medies F-1943], S. 187: Feinstone et a1., Chem. .lbstract[1941, S. 1509;

Ellingson, J. Am. Chem. Soe. 63 [1941], S. 25\34). Die stark alkalischen Lösungen können nicht durch Kochen oder Erhitzen im Autoklaven steril ("emaelit werden, da, sie unter derartigen Be- unbeständig sind (vergleiche New :ind Nonofficial Remedies [19431, S.187 bis 189). Sie können nur intravenös und nicht intramuskulär verabreicht werden, da sie die Gewebe stark reizen;

selbst bei intravenöser Injektion werden nicht selten Thrombosen verursacht.

Ein weiterer Nachteil gewisser Sulfon- amidpräparate besteht in ihrer U nlöslich- keit oder ihrer sehr geringen Löslichkeit in wässerigen Lösungen bei dem pH der Kör perflüssigkeiten, insbesondere des Urins, mit einem pH von 5,5-7.

Die Ausscheidung dieser Präparate in der Niere in Form von Kristallen (bestehend aus den Sul'fonamid- präparaten selbst oder deren p-N-Acetyl- derivaten) verursacht manche Unannehmlich keiten und kann zu schwerwiegenden Folgen führen:

in der medizinischen Literatur sind bereits viele Fälle von Nierensteinbildung, Beeinträchtigung der Harnausscheidung, töd- 1'ich verlaufender Toxikämie und Urämie be kanntgeworden.

Ziel der Erfindung war somit die Herstel- lang von Präparaten, die die genannten Nachteile nicht besitzen. Es wurde nun fest gestellt, da.ss die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, welche einen disubsti- tuierten Isoxazolring enthalten, einen ver hältnismässig hohen Säuregrad aufweisen, der die Bildung von neutralen oder beinahe wasserlöslichen Salzen mit starken Basen .ge stattet.

Dank dieser überraschenden physico- chemischen Eigenschaft besitzen diese Salze wesentlich bessere therapeutische Eigen schaften als die meisten bekannten Sulfon- aMidverbindungen und können ohne Reiz- Wirkung durch Injektionen verabreicht Werden.

Sulfaniiamidderivate, welche den Isoxazol- ring enthalten, wurden bereits in der Litera tur beschrieben. Die Verbindungen unter scheiden sich jedoch zum Teil dadurch von denen .der obigen Formel, dass sie in 4-Stel- lung des Isoxazolringes durch den Sulfanil- amidrest substituiert sind;

Berichte über deren chemotherapeutische Eigenschaften oder deren therapeutische Wichtigkeit sind bisher ausgeblieben (Carlo Musante, Gazz. Chim. Itah 71 [1941], S. 565).

Es ist auch ein Sulfanilylderivat des 5-Amino-isoxazols, nämlich das 5-Sulfanil- amido-3-methyl-isoxazol, bekanntgeworden. Diese Verbindung wurde erstmals durch Backer und de Jonge (Ree. Trav. Chim. d. Pays-Bas 61 [1942], S. 465) beschrieben, jedoch ohne Einzelheiten über ihre chemo- therapeutische Wirkung.

Später stellten An- derson, Faith, Marson, Winnek und Roblin (J.

Am. chem. Soc. 64 [1942], S. 2903) die gleiche Verbindung synthetisch her und konnten auch eine gewisse bacteriostatische Wirkung, jedoch nur eine sehr geringe Wir kung bei experimentellen Infektionen von Tieren feststellen. Experimente der Anmel- derin haben diese negativen Resultate be stätigt.

Es wurde nun gefunden, dass vollständig andere Ergebnisse erzielt werden, wenn die 3- und 4-Stellung des Isoxazolringesdieser Sulfanilamidderivate durch Alkyl- und/oder Alkoxyalkyl'reste substituiert sind, entspre chend der 'obigen allgemeinen Formel. Die disubstituierten Derivate besitzen einen hohen Wirkungsgrad bei experimentell durchge- führten Infektionen von Tieren.

Zahlreiche Experimente haben gezeigt, dass die heilende Wirkung an Mäusen, welche mit hämolyti- sehen Streptokokken, Pnenmokokken Typus 1, 2 und 3, Meningokokken und Staphylokok- ken infiziert wurden, mit derjenigen der besten Sulfonamidpräparata vergleichbar ist und sie in gewissen Fällen, insbesondere bei Meningokokken und Pneumokokken, über- trifft.

Ihre akute und chronische Giftigkeit ist sehr gering; bei Kaninchen, welche täg lich Injektionen von 1,0 g/kg während 4 Wochen erhielten, und bei Fütterung von Ratten mit einer normalen, 2 % 5-Sulfanil- amido - 3,4 - dimethyl - isoxazol enthaltenden Diät während 8 Wochen konnte keine beach tenswerte .Veränderung des Blutbildes, der Niere, der Leber und der Magenschleimhaut festgestellt werden, während die Tiere gleich zeitig an Gewicht zunahmen.

Die neuen Verbindungen können durch Kondensation eines 5-Amino-isoxazolderivates der allgemeinen Formel
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worin RI und RII eine niedere Alkylgruppe, z.

B. eine Methyl-, Athyl-, Propyl-, Iso- propyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert. Butyl- gruppe, oder eine alkoxysubstituierte, niedere Alkylgruppe, beispielsweise einen Methoxy-, Ä.thoxy-, Propoxymethyl'-, -äthyl-, -propyl-,

-isopropyl-, -butyl-, -isobutyl- oder -tert. butylrest bedeuten, mit einem substituierten Benzolsulfonsäurehalogenid, welches in p-Stel- lung zur Sul'fohalogenidgruppe einen Ni- tro- oder Acylaminorest trägt,

und durch Be bandeln des erzielten Kondensationsproduktes zwecks Bildung des gewünschten Isoxazol- derivates erhalten werden.

Man kann beispielsweise p-Acetylamino- benzolsulfochlorid zur Kondensation verwen den und das Kondensationsprodukt unter Abspaltung der Acetylgruppe aus dem so erhaltenen Acetaminobenzolsulfonami4o- isoxazoIderivat verseifen.

An Stelle von p-Acetyl-aminobenzolsulfo- chlorid kann man auch p-Nitro-benzolsulfo- chlorid für die Kondensation verwenden. In diesem Falle muss man die erhaltenen Nitroverbindungen zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduzieren. Als wasserlösliche Salze der so erhält lichen neuen Verbindungen mit neutraler oder annähernd neutraler Reaktion kommen Alkali-, Erdalkalisal'ze oder Salze starker organischer Basen in Frage.

Zur Bildung des Natriumsalzes kann man sich des Natrium- hy droxyds, -carbonats oder -bicarbonats be dienen. Die freien Verbindungen können als monobasische Säuren mit n-Alkali in 50 % igem Alkohol titriert werden.

Es lassen sich leicht Lösungen für Ampullen zu In jektionszwecken aus den Alkalisalzen der neuen Verbindungen mit einem PH von 7,2 I,is 7,4 herstellen; diese Lösungen sind be ständig und können durch Kochen oder Be handeln im Autoklaven ohne Zersetzung steril gemacht werden. Sie verursachen keinerlei Reizwirkung, wenn sie subkutan oder intradermal (Rücken und Ohr der Ka ninchen) verabreicht werden, und zwar selbst bei Konzentrationen von 10 % und mehr.

Renale Komplikationen infolge der Aus fällung von Sulfonamidkristallen oder sol chen ihrer Acetylderivate hängen von der Löslichkeit im Urin bei verschiedenem pH ab.

Gilligan und Plummer haben diese Löslich keiten für drei Sulfonamidpräparate mit Pyrimidinkern (Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfamethazin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 53 [l.943], S. 142) bestimmt. Selbst verständlich sind bloss Löslichkeiten bei einem p11-Wert von weniger als 7 massgebend, rla, der Harn in den meisten Fällen sauer ist.

.Es wurde nun die Löslichkeit eines charak- teristisehen Vertreters der neuen Verbindun gen, des 5 - Sulfanilamido - 3,4 - din-@ethyl- ioxazols, bei verschiedenen pH-Werten be stimmt und mit den Kurven von Gilligan und Plummer verglichen.

Die Einzelheiten sind z au ,# der Patentschrift Nr. 248965 zu ersehen.

Es zeigt sich klar, dass das 5-Sulfanilamido- 3,4-dimethyl-isoxazol erheblich günstigere Löslichkeitseigenschaften besitzt als die Pyrimidinverbindungen. Die Löslichkeit bei pH-Werten von 5-7 ist derart gross, dass weder die Verbindung selbst noch ihr Acetyl- derivat in der Niere ausscheiden wird.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Sulf- anilamido-3,4-dimethyl-isoxa.zol, welches da durch gekennzeichnet ist, dass 3,4-Dimethyl-5- amino - isoxazol mit p - Nitro - benzolsulfon- Säurechlorid kondensiert, das 5 - (p - Nitro- benzolsul'fona,mido)-3,4-dimethyl-isoxazol aus dem Reaktionsgemisch isoliert und die Nitro- gruppe reduziert wird.

Die Löslichkeit des in schönen, bis 2 cm grossen Prismen kristallisierenden und 5 Mol Kristallwasser enthaltenden Natrium:salzes des 5-Sul'fanilamido-3,4-dimethyl-isoxazols in Wasser beträgt bei 37 16%, bei 25 7,4%, bezogen auf die wasserfreie Substanz.

Die Löslichkeit der 4 Mol Kristallwasser enthaltenden grossen Prismen des Lithium- sal'zes in Wasser beträgt über 20 % zwischen 0 und 5 .

Wird das Natriumsalz in Wasser gelöst, und die wässerige Lösung mit einem Über schuss an 5 - Sulfanilamido - 3,4 - dimethyl- isoxazol geschüttelt, so senkt sich der pH- Wert von wenig über 8 auf 7,2. Die filtrierte Lösung kann bei 100 ohne Veränderung ihrer Eigenschaften steril gemacht werden.

Eine entsprechende Lösung des Lithium- salzes ergibt einen pH-Wert von 7,2-7,4. Die Lösungen der Calcium- und Magnesiumsalze verhalten sich ähnlich wie die obenerwähn- ten von Lithium und Natrium.

Hochkonzentrierte, beständige Lösungen von Salzen -des 5 - Sulfanilamido - 3,4 - di- methyl-isoxazols mit Diäthanolamin, Äthanol- amin oder Äthylendiamin zeigen ein pH von 7,2-7,4.

Beispiel: 224 Gewichtsteile 3,4-Dimethyl-5-amino- isoxazol werden in einem .Gemisch von 160 Raumteilen Pyridin und160 Raumteilen Aceton gelöst und langsam unter Kühlen mit 370 Gewichtsteilen p-Nitro-benzol'sulfon- säurechlorid versetzt. Nach 10stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur gibt man Wasser hinzu, Es scheidet sieh ein 01 aus, welches bald in kristalliner Form erstarrt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Das rohe 5-(p-Nitro- benzolsulfonamido)-3,4-dimethyl-isoxazol ent hält etwas Bis-(p-Nitro-benzolsulfonamido)- dimethyl-isoxazol (Smp. 207 ) und kann von letzterem dank seiner Löslichkeit in Alkali abgetrennt werden. Das reine 5-(p-Nitro- benzolsulfonamido) - 3,4 - dimethyl - isoxazol kann aus verdünntem Alkohol umkristalli siert werden und schmilzt dann bei 164 .

40 Gewichtsteile des 5-(p-Nitro-benzol- sulfonamido) - 3,4 - dimethyl-isoxazols werden in 200 Raumteilen Alkohol und 150 Raum teilen konzentrierter Salzsäure suspendiert und auf 60-70 erhitzt. Unter Rühren trägt man allmählich 40 Gewichtsbeile Zinkstaub ein. Nach Beendigung der stürmischen Reak tion hält man das Gemisch unter Rückfluss während 30 Minuten auf dem Siedepunkt und filtriert hierauf von ungelöstem Zink pulver.

Dann werden 200 Raumteile Wasser und 100 Gewichtsteile kristallisiertes Na triumacetat hinzugefügt. Bald beginnt das 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isoxazol auszu kristallisieren, worauf es abgesaugt werden kann. Es bildet weisse Prismen vom Schmelz punkt 193 .

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 5-Sulf- anilamido-3,4-dimethyl-isoxazol, dadurch ge- kennzeichnet, dass 3,4 - Dimethyl - 5 - amino- isoxazol mit p-Nitro-benzolsulfonsäurechlorid kondensiert, das 5 - (p - Nitro - benzolsulfon- amido)-3,

4-dimethyl-isoxazo1 aus dem Reak tionsgemisch isoliert und die Nitrogruppe re duziert wird. Die Löslichkeit des 5 Mol Kristallwasser enthaltenden Natriumsalzes des 5-Sulfanil- amido-3,4-dimethyl-isoxazols in Wasser be trägt bei 37 16%, bei 25 7,4%, bezogen auf die wasserfreie Substanz, diejenige des Lithiumsalzes mit 4 Mol Kristallwasser be trägt über 20% zwischen 0 und 5 . Hoch konzentrierte wässerige Lösungen der Salze mit Caleium, Magnesium,

Diäthanolamin. Äthanolamin und Äthylendiamin sind be ständig und besitzen ein pH von 7,2-7,4.