CH478810A

CH478810A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids

Info

Publication number: CH478810A
Application number: CH1876466A
Authority: CH
Inventors: Markus Dr Zimmermann
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-12-29
Filing date: 1966-12-29
Publication date: 1969-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Dr. Markus Zimmermann, Riehen, ist als Erfinder genannt worden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chloratome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen oder die Cyclopropylgruppe bedeuten, wobei eines der Symbole R1 oder R2 die Cyclopropylgruppe ist, und R3 ein Chloratom bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Diese Eigenschaft charakterisiert die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Infektionskrankheiten.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R1, R2 und R3 als Alkylgruppen z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder die Isopropylgruppe und als Alkoxygruppen z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxyoder die Isopropoxygruppe. Ferner sind R1 und R2 als Alkylthiogruppen z. B. die Methylthio- oder die Äthyl- thiogruppe.

Zur Herstellung dieser neuen Verbindungen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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wobei X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare, stickstoffhaltige Gruppe, eines der beiden Symbole At und A2 die Iminogruppe -NH- und das andere die direkte Bindung bedeutet, Y und Z gemeinsam abspaltbare, reaktionstÅahige Reste bedeuten und R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R1, R2, R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben, um,

wandelt nötigenfalls die Gruppe X des obigen Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe um und führt gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in das Salz einer anorganischen oder organischen Base über.

Falls A1 die Iminogruppe und A2 die direkte Bindung bedeutet, ist Y z. B. ein einwertiges Kation, insbesondere ein Alkalimetallion, und Z ist dann z. B. ein Chloratom oder eine Gruppe der Formel IVa,
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in welcher Ac ein einwertiges Anion, insbesondere ein Chlorion, bedeutet
Ferner kann Z z. B. die Cyanamino- oder Nitroaminogruppe oder, sofern R1 bzw. R2 keine Alkylthiogruppe ist, eine niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten.

Bedeutet anderseits A1 die direkte Bindung und A2 die Iminogruppe, so ist Y z. B. ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, oder ein Acyloxyrest, z. B. ein Rest der allgemeinen Formel IVb,
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und Z ein Wasserstoffatom, während X in diesem Fall vorzugsweise keine freie Aminogruppe ist. Ferner lassen sich freie Sulfonsäuren (A1 die direkte Bindung und Y = OH) mit 4-Acetamido-pyrimidin-derivaten (A6 = NH und Z = CH3-CO) z. B. in einem niederen Alkanol unter teilweisem Abdestillieren des letzteren umsetzen.

Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit solchen der allgemeinen Formel III werden z. B. in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetamid, N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd, unter Erwärmen durchgeführt. Wenn als freigesetzte Verbindung Y-Z eine Säure entstehen würde, so wird die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pyridin oder Trimethylamin in Methylenchlorid, vollzogen.

Die nötigenfalls anschliessende Überführung der Gruppe X des Reaktionsproduktes der allgemeinen Formel IV in die freie Aminogruppe ist je nach der Art dieser Gruppe eine Hydrolyse oder eine Reduktion.

Durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste X sind z. B. Acylaminoreste, wie der Acetamidorest, oder niedere Alkoxycarbonylaminoreste, wie der Methoxycarbonylaminorest, ferner der Benzyloxy- oder der Phenoxy-carbonylaminorest sowie substituierte Methylenaminogruppen, wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylaminobenzylidenaminorest. Diese Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie in konz. Salzsäure oder durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure vorgenommen werden. Sie kann aber auch unter alkalischen Bedingungen, z. B. mittels verdünnter Natronlauge bei Temperaturen zwischen 20 und 1000, erfolgen.

Als durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste kommen z. B. in Betracht: die Nitro-, die Benzyloxycarbonylamino- oder die Benzylidenaminogruppe oder substituierte Azoreste, wie der Phenylazooder p-Dimethylaminophenylazorest oder der Azorest der Verbindung der allgemeinen Formel IIa
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in welcher A1 und Y die unter Formel II angegebene Bedeutung haben. Die Reduktion dieser reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann allgemein auf katalytischem Weg, z. B. mittels Wasserstoff, in Gegenwart von Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch nichtkatalytische Verfahren in Betracht.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann z. B. mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure vorgenommen werden. Ein geeignetes Reduktionsmittel für die Benzyloxycarbonylaminogruppe ist z. B.

Natrium in flüssigem Ammoniak. Die reduktive Spaltung der Azogruppe kann z. B. mittels Natriumdithionit in Äthanol oder Wasser, ferner mit Hilfe von Zink in Eisessig oder Salzsäure oder auch mittels Zinn(II)- chlorid in Salzsäure vorgenommen werden.

Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, in denen A2 die direkte Bindung, Z ein Chloratom, ein Trimethylammoniumion oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe, R2 die Cyclopropylgruppe, R3 ein Chloratom ist und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, geht man z.

B. vom B-Oxo- cyclopropanpropionsäure-alkylester, insbesondere dem Methyl- oder Äthylester, aus und kondensiert diese Ester mit Thioharnstoff, niederen O-Alkyl-isoharnstoffen, S-Alkyl-isothioharnstoffen oder mit Amidinen niederer Alkansäuren, wie Formamidin und Acetamidin, zu 2-Mercapto-6-cyclopropyl-, 2- Alkoxy-6-cyclopropyl-, 2-Alkylthio-6-cyclopropyl-, 6-Cyclopropyl- bzw. 2-Me thyl-6-cyclopropyl-4-pyrlmidinolen. Die genannten Derivate des 6-Cyclopropyl-2-thiouracils (6-Cyclopropyl-2 mercapto-4-pyrimidmol) kann man z. B. mit Raney Nickel in Gegenwart von Ammoniak zu 6-Cyclopropyl4-pyrimidinolen reduzieren oder z.

B. mit Dialkylsulfaten oder niederen Alkylhalogeniden in Gegenwart von Kaliumcarbonat zu 2-Alkylthio-6-cyclopropyl-4- pyrimidinolen alkylieren oder z. B. durch Kochen mit 10 % iger (Gewichtsprozente) Chloressigsäure in 6-Cyclopropyluracile umwandeln.

Die Einführung des Chlors in 5-Stellung erfolgt beispielsweise durch Behandlung der vorgenannten 6 Cyclopropyl-4-pyrimidinole mit N-Chlor-succinimid.

Durch Behandlung der so erhaltenen 5-Chlor- 6- cyclopropyl-4-pyrimidinole mit Phosphoroxychlorid, z. B. in Gegenwart von Diäthylanilin, erhält man die entsprechenden, unter die allgemeine Formel III fallenden 4,5-Dichlor-6-cyclopropylpyrimidine. Durch Umsetzung der vorgenannten 4,5-Dichlorverbindung mit Trimethylamin erhält man in 2-Stellung durch R1 ausgenommen den Cyclopropylrest - und in 5-Stellung durch Chlor substituierte N-(6-Cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-N,N,N-trimethyl-ammoniumchloride als weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III. Die Herstellung entsprechender Ausgangsstoffe mit einem niederen Alkylsulfonylrest als abspaltbarem Rest Z erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von 4,5-Dichloro-6- cyclopropyl-pyrimidinen,

oder von 2-Alkoxy- oder 2 Alkyl-4,5-dichlor-6-cyclopropyl-pyrimidinen mit Alkalimetallsalzen von niederen Alkanthiolen und Oxydation der erhaltenen 4-Alkylthio-verbindungen, z. B. mittels Peressigsäure.

Zur Herstellung einer zweiten Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, in welcher A. die direkte Bindung, Z ein Chloratom, eine Trimethylammoniumion-, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe ist, R1 die Cyclopropylgruppe bedeutet und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert man zunächst Cyclopropancarboxamidin mit niederen Alkanoylessig säure-alkylestern zu 2-Cyclopropyl-4-pyrimidinolen,
2-Cyclopropyl-6-alkyl-4-pyrimidinolen, 2-Cyclopropyl-6-alkyl-4-pyrimidinolen bzw. zu 2-Cyclopropyl-4, 6-pyrimidindiolen, und führt in 5-Stellung das Chlor durch Behandlung mit Succinimiden.

Durch Umsetzung dieser Hydroxyverbindungen mit anorganischen Säurehalogeniden, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, erhält man unter die allgemeine Formel III fallende Verbindungen mit Chlor als Rest Z, nämlich
2-Cyclopropyl-4,5 -dichlor-pyrimidine,
2-Cyclopropyl-6-alkyl-4, 5-dichlor-pyrimidine, 2-Cyclopropyl-alkyl-4,5-dichlor-pyrimidine bzw.

2-Cyclopropyl-4,5, 6-trichlor-pyrimidine.

Die letztgenannten Verbindungen lassen sich beispielsweise mit äquimolaren Mengen von Alkalimetallverbindungen niederer Alkanole oder Alkanthiole zu 2-Cyclopropyl-5 -chlor-6-alkoxy-4-chlorpyrimidinen bzw.

2-Cyclopropyl-5 -chlor-6-alkyllhio.4-chlorpyrimidinen umsetzen. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit anderen reaktionsfähigen Resten Z erhält man aus den im vorstehenden genannten 4-Dichlorverbindungen z. B. durch Umsetzung mit Trimethylamin zu 4-Trime thylammonium-Verbindungen oder durch Umsetzung mit Alkalimetallsalzen niederer Alkanthiole und Oxydation der erhaltenen 4-Alkylthio-verbindungen zu 4 Alkylsulfonyl-verbindungen z. B. mit Peressigsäure.

Eine dritte Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, in welcher A9 die Iminogruppe, Z Wasserstoff und R1, R2 und R8 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, d. h. 5-Chlorderivate von 4-Amino-6-cyclopropyl- oder 4-Amino-2-cyclopropylpyrimidinen, welche in 2- bzw. 6-Stellung gemäss der Definition von R1 bzw. R2 substituiert sind, erhält man aus solchen bereits genannten Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche in 4-Stellung ein Chloratom oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe aufweisen, indem man diese Verbindungen mit Ammoniak umsetzt.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Base in einem geeigneten wässrig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Chloroform oder Methylenchlorid.

Zur Verwendung als Arzneistoffe könnten anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Salze mit Basen eingesetzt werden. Geeignete Salze sind solche, deren Kationen bei den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologischen Eigenwirkungen zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Geeignete Salze sind z. B.

Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Athylen- diamin, Cholin, Benzylamin, Dibenzylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin, N-Äthylpiperidin, Aminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, Diäthanolamin, Triäthanolamin und 1 -(2-Hydroxyäthyl)-piperidm.

Die neuen Derivate des Sulfanilamids entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich zur Bereitung von Arzneimitteln für innere oder äusserliche Anwendung, z. B. zur Behandlung von Infektionen durch grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken sowie durch gramnegative Bakterien, wie Salmonella typhi, Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 100 und 5000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Tabletten oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 100-700 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nichteinzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Salben oder Puder, in Betracht.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60 und 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen.

Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffel stärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 5-10 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern:
100,000 kg N1-(5 -Methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid werden mit 13,000 kg getrockneter Maisstärke und 13,000 kg Lactose vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 3,000 kg Glycerin und 5,000 kg Gelatine in destilliertem Wasser vermischt und die Masse während 20 Minuten geknetet. Sobald sie gleichmässig befeuchtet ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm2) und anschliessend mit 7,500 kg Kartoffelstärke, 7,500 kg Talk und 1,000 kg Magnesiumstearat während einer Stunde gemischt. Die erhaltene Masse wird zu 1 000 000 Tabletten von je 150 mg gepresst, von denen jede 100 mg aktive Substanz enthält.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Mischung von 5,6 g 6-Cyclopropyl-4,5-dichlor- pyrimidin, 14,3 g Sulfanilamid-Natrium, 30 ml Dimethylformamid und 0,3 g Trimethylamin, in 3 ml Dimethylformamid gelöst, wird während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 600 gerührt. Darauf werden nochmals 0,3 g Trimethylamin in 3 ml Dimethylformamid zugefügt und die Mischung weitere 13-14 Stunden bei einer Badtemperatur von 700 gerührt. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird bei einem Druck von 0,1 Torr zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Kohlendioxyd auf pH 9,0 eingestellt und 2 Stunden gerührt. Dann filtriert man das unverbrauchte Sulfanilamid ab, wäscht das Filtrat einmal mit Äther und bringt den pH des Filtrats mit 5n Salzsäure auf 6,0.

Nach einer Stunde filtriert man das ausgefallene Rohprodukt ab und kristallisiert es aus 2-Methoxy-äthanol/ Wasser um. Man erhält das Nt-(5-Chlor-6-cyclopropyl- 4-pyrimidinyl)-sulfanilamid vom Smp. 202-203
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Cyclopropyl-4,5-dichlorpyrimidin wird wie folgt erhalten: a) Zu einer Lösung von 10 g Natrium in 220 ml trockenem Äthanol werden 23,2 g Thioharnstoff und dann 34 g ss-Oxocyclopropanpropionsäure-äthylester zugegeben. Die Mischung wird gerührt und bei einer Ö1badtemperatur von 80-85 erhitzt. Nach 10 Minuten verdickt sich die Mischung, worauf man weitere 50 ml trockenes Äthanol zufügt. Dann rührt man das Gemisch 7 Stunden bei 80-850 Badtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei 12 Torr eingeengt.

Der Rückstand liefert beim Versetzen mit Wasser eine trübe Lösung. Diese wird dreimal mit Äther extrahiert, wobei sie sich vollständig klärt. Die wässrige Lösung wird nun mit 5n Salzsäure auf pH 2-3 gestellt, der Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxyd im Vakuumexsikkator getrocknet. Das so erhaltene 6-Cyclopropyl-2-thiouracil (6-Cyclopropyl-2-mercapto-4-pyrimidinol) schmilzt bei 234-2370 unter Gasentwicklung. Es ist für die folgenden Reaktionen genügend rein. Zur Gewinnung analytisch reiner Substanz kristallisiert man es aus wässrigem Äthanol um; hierauf schmilzt es bei 236-2380 unter Gasentwicklung. b) 14,5 g rohes 6-Cyclopropyl-2-thiouracil werden in einer Mischung von 230 ml Wasser und 23 ml konzentriertem Ammoniak gerührt und auf 800 erhitzt.

Nun werden portionenweise 52 g feuchtes Raney Nickel eingetragen, wobei die Mischung aufschäumt.

Nach der Metall-Zugabe wird die Mischung bei einer Badtemperatur von 120-1300 11/2 Stunden gerührt.

Nachdem sich das Nickel gesetzt hat, dekantiert man die Lösung soweit als möglich und saugt die restliche Lösung vom Katalysator ab. Das Nickel wird mit 2 Portionen zu 100 ml kochendem Wasser gewaschen.

Die Filtrate werden vereinigt und eingeengt. Der rohe Rückstand, das 6-Cyclopropyl-4-pyrimidinol, wiegt 7,7 g und schmilzt bei 163-1650. Beim Einengen wird ein Teil der Substanz mit dem Wasserdampf mitgerissen.

Man stellt deshalb das Destillat auf pH 6-7 und extrahiert es während 24 Stunden kontinuierlich mit Äther.

Man gewinnt 1,4 g zusätzliches 6-Cyclopropyl-4-pyrimidinol. c) 6,8 g 6-Cyclopropyl-4-pyrimidinol (hergestellt analog Beispiel 3b und c) werden in 15 ml Eisessig und 0,3 ml Acetanhydrid suspendiert. Durch Erhitzen auf 800 während einigen Minuten wird eine klare Lösung erhalten. Darauf lässt man die Lösung auf 50-55 abkühlen und versetzt sie portionenweise mit 8,3 g N Chlor-succinimid. Dann wird bei einer Badtemperatur von 600 während 3 Stunden gerührt und nach Abkühlen auf etwa 200 filtriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das rohe 5-Chlor-6-cyclopropyl-4-pyrimidi- nol zeigt den Smp. 218-220 . d) 6 g der obigen rohen Verbindung werden zu einem eisgekühlten Gemisch von 3 ml Phosphoroxychlorid und 0,6 ml Dimethylformamid gegeben.

Bei einer Badtemperatur von 1100 wird während 45 Minuten gerührt. Es entsteht eine rote Lösung, die bei
12 Torr eingedampft wird. Der Rückstand wird auf Eis gegossen und mehrmals mit je 50 ml Hexan extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt das ölige 6-Cyclopropyl-4,5-dichlor-pyrimidin.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chloratome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen oder die Cyclopropylgruppe bedeuten, wobei eines der Symbole R1 oder R2 die Cyclopropylgruppe ist, und R3 ein Chloratom bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI4.2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI4.3 wobei X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare, stickstoffhaltige Gruppe, eines der beiden Symbole A1 und A2 die Iminogruppe und das andere die direkte Bindung bedeutet, Y und Z gemeinsam abspaltbare, reaktionsfähige Reste bedeuten und R1,

R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, EMI4.4 in welcher R1, R6, Ra und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, nötigenfalls die Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe umwandelt und gewünschtenfalls in ein Salz einer anorganischen oder organischen Base überführt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Umsetzung, bei welcher durch die gemeinsame Abspaltung der Reste Y und Z eine Säure entsteht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.