CH255307A - Verfahren zur Darstellung von 4,5;9,11-21-Oxy-pregnadien-3,20-dion. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     d4,5;         ,"-21-Oxy-pregnadien-3,20-dion.            Es,wurde    gefunden, dass man zu       _1        a"5:        9.11-'1-Oxy-pregnadien    -     3,?0    -     dion        gelan.-          t;

  en    kann, wenn man ein     Carbonsäure-          Lalogenid    eines Derivates der     Ätiocholan-          -   <B>,</B>     i        hire,        das        im        Rino,        Z,   <B>A</B>     in        3-Stelluno,

          el        eine          durch    Hydrolyse in     Hydroxyl        umwandelbare          Gruppe    und im     Rinb    C in     9,11-Stellung     eine Doppelbindung aufweist, mit     Diazo-          methan    zum     Diazoketon    umsetzt, im erhal  tenen Produkt die geschützte     Hydroxyl-          gruppe    in     3-Stellung    in Freiheit setzt,

   in     he.-          liebiger        Reihenfolge    diese     Hydroxylgruppe     mit Oxydationsmitteln in eine     Ketogruppe     und die     17stä.ndige    Gruppierung mit Säu  ren in eine     veresterte        Ketolgrizppe    umwan  delt., in     a-Stellung    zur     3-Ketogruppe    eine       T)

  oppelbindung    durch     Halogenierung    und       irachträgliche        Halogenwasserstoffabspaltung          einführt    und schliesslich mit     hydrolysieren-          den    Mitteln     behandelt.     



  Beim Rest. in     3-Stellung    des     Ausgangs-          :toffes    kann es sich z.     B.    um eine durch     an-          or-anische    oder organische Säuren, wie     Car-          bonäuren,        Sulfonsäuren    oder     Halogenwas-          urstoffsä        Uren,        veresterte    oder durch Alko  hole oder     Phen        1e,    wie     Triarylmethyl-    oder       Benzylalkohole,

          eilolisierte    oder     acetali.sierte          Carbonylverbindungen,        verätherte        Hydroxyl-          @,gnippe    handeln.  



  Die     Umsetzung    des     Carboiit"ä.urehaloge-          vids    mit     Diazomethan    erfolgt unter     Halogen-          und    Bildung eines       f)iazol@etons    -     CO-CHN2,    wenn ständig ein       1'bci@@ehuss    von     Diazoverbin        dung    zugegen ist.    Das erhaltene     Diazoketon    kann in rohem  Zustande oder nach Abtrennung und Reini  gung     weher    verarbeitet werden.

   Die Bildung  der freien     Hydroxylgruppe    in     3-Stellung    er  folgt mit     hydrolysierenden    Mitteln.  



  Die freie     3,-Hydroxylgruppe    wird durch  Oxydationsmittel z. B. in an sich bekann  ter Weise durch oxydierende Mittel wie  Chromsäure in Eisessig oder durch dehydrie  rende Mittel wie Erhitzen mit Kupferpulver,  Einwirkung von     Metallalkoholaten    bzw.       -phenolaten    in Gegenwart von     Ketonen,    wie  Aceton oder     Cyclohexanon,    in eine     Keto-          gruppe    übergeführt.  



  Nach oder auch vor Oxydation der       3-Hydroxylgruppe    wird die vorhandene       Diazoketo-ngruppierung    durch Einwirkung  von Säuren z. B. wasserfreien oder verdünn  ten, organischen oder anorganischen Säuren,       beispielsweise    Essigsäure,     Propionsäure,    But  tersäuren,     Crotonsäuren,        Pa.lmitinsäure,        Ben-          zoesäure,        Phenylessigsä,ure,    Schwefelsäure,       llethansulfosäure,        Toluolsulfosäure,    Halo  genwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder  Borsäure,

   in eine veresterte     Ketolgruppe     übergeführt. Es können so z. B.     Acylate,          Halogenide    oder     Sulfonsäureester    erhalten  werden.  



  Die Doppelbindung in     a-Stellung    zur       3-Ketogruppe    wird in an sich bekannter  Weise durch     Ila.logenierunb    und     nachträg-          liebe-        Halogenwasserstoffabspaltung    gebildet.  



  Schliesslich     wird    die     veresterte        Ketol-          gruppe    mit     hydrolysierenden    Mitteln ver-      seift. Dabei     wird    man auf die relative Alkali  empfindlichkeit .der     a-Oxy-keton-Gruppie-          rung        Rücksicht    nehmen, so dass man vorteil  haft mit Säuren oder mit ganz schwachen  Alkalien, wie     Bicarbonaten,    arbeitet.  



  Das neue Verfahrensprodukt, .das d     4,5:        9,11-          21-Oxy-pregnadien-3:,20-dion    bildet ein Ace  tat vom F.     158-159 .    Es, soll therapeutische       Verwendung        finden    oder als Zwischenpro  dukt zur Herstellung therapeutisch     wertvoller     Verbindungen dienen.  



  <I>Beispiel:</I>  Die Darstellung     des    in diesem Beispiel  verwendeten Ausgangsstoffes kann auf fol  gende Weise vorgenommen werden:  1 Teil 3,11-     Diketo    -     ätio-cholansäurs        -          methylester        (,Smp.    184      korr.,    erhältlich  z.

   B. aus dem     Methylester    der     3a,        12ss-Di-          oxy-ätio-cholansäure    durch Umwandlung in  das entsprechende     12-Monoacetat        'über    das       3,12-Diacetat,    Oxydation mit     nachträglicher          Verseifung    zur     3-Keto-12ss-oxy-ätiochola.n-          säure,        Überführung    in     3-Feto-12ss-benzoxy-          ätio-cholansäuremethylester,    thermische Spal  tung zum d     11,1a    -     3,

      -     Keto    -     ätio    -     cholansöure-          methylester,    Umsetzung mit     unterbramiger     Säure,     Oxydation    des     entstandenen        Bro:m-          hydrins    mit     Chro:m-säure    zum     Bromketon    und       anschliessende        Entbromung    mit Zinkstaub,  werden in 20 Teilen reinstem Eisessig nach  Zusatz von 0,4 'Teil Platinoxyd     hydriert    bis  die Wasserstoffaufnahme völlig aufhört, was  etwa 8 Stunden benötigt.

   Nach Filtration  wird eingedampft und der Rückstand 4 Stun  den mit der Lösung von 2     Teilen    Kalium  hydroxyd in 2 Teilen Wasser und 20 Teilen  Methanol unter     Rückfluss    gekocht. Nach Zu  satz von 10 Teilen Wasser wird das Metha  nol im Vakuum entfernt, der Rückstand unter  Kühlung mit Salzsäure bis zur kongosauren.  Reaktion versetzt und -die     krystallin    ausge  fällte Säure     abgenutscht,    mit Wasser ge  waschen und im Vakuum getrocknet. Das  Produkt schmilzt     unscharf    und stellt ein Ge  misch der     raumisomeren        3a-    und 3ss,11     Dioxy-          ätio-cholansäuren    dar.

   Zur partiellen     Acety-          lierung    wird es mit. 5 Teilen Eisessig und    1 Teil     Essigsäureanhydrid    1 Stunde unter       Rüekfluss    gekocht, dann werden in .der Hitze  tropfenweise 2 Teile Wasser zugegeben, wor  auf man noch 1.5, Minuten weiter kocht. Nach  Zusatz von mehr Wasser wird im Vakuum  stark eingeengt und die Säure durch erneu  ten Wasserzusatz völlig ausgefällt,     abge-          nutscht    und im Vakuum getrocknet.

   Das gelb  liche     krystalline    Material besitzt die Zu  sammensetzung     C=2H340;    und schmilzt un  scharf, es stellt ein Gemisch der     raumisome-          ren        3u-    und     Siss-Acetoxy-11-oxy-ätio-cho:lan-          säuren    dar. Die Ausbeute beträgt 1.1 Teile.

    Das gut getrocknete Produkt     wird    in 6 Tei  len reinstem     Thionylchlorid    gelöst und unter       Feuchtigkeitsausschluss    16     Stunden    bei Zim  mertemperatur stehen gelassen.     Dann    wird  im Vakuum eingedampft und der Rückstand,  das rohe     d9.11_3-Acetoxy-ä.tio-chol'ensäure-          chlorid,    in 10 Teilen absolutem Benzol ge  löst.  



  Die     benzolisc.he    Lösung des so erhaltenen       Ausgangsstoffes    wird nun bei 0  in eine  trockene, aus 5 Teilen     Nitroso-methylharll-          stoff    bereitete ätherische Lösung von     Dia.zo-          methaneingetragen.    Die Mischung bleibt zu  nächst 2 Stunden bei 0 , dann noch 12     St.un-          .den    bei Zimmertemperatur stehen, wird hier  auf bei 509     Badtemsperatur    eingedampft und  im Vakuum getrocknet.

   Der gelbe Rückstand  (1.l5 Teile rohes     Diazoketon)    wird in 15  Teilen Methanol gelöst, mit der Lösung     von     0,75 Teil     Kaliumhydroxyd    in 1. Teil Wasser  und 35 Teilen Methanol versetzt und 8     Stun-          .den    bei     Zimmertemperatur    stehen gelassen.

    Dann     wird    eine Lösung von 1.6 Teilen     Ka-          liumbicarbonat    in 50 Teilen Wasser zuge  geben, das     Methanol    im Vakuum entfernt und  .das Produkt durch Abdampfen mit absolu  tem Benzol völlig getrocknet. -Nun wird mit       2'00    Teilen absolutem Benzol, 80 Teilen  trockenem Aceton und 5 Teilen     Aluminium-          phenolat    20 Tage in einer Ampulle einge  schmolzen stehen gelassen. Hierauf wird  stark eingeengt, mit Äther aufgenommen,  die Lösung mit ganz verdünnter Salzsäure.

         Sodalösung    und Wasser gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und    
EMI0003.0001     
  
    Bier <SEP> Rückstand <SEP> ini <SEP> Vakuum <SEP> bis <SEP> zur <SEP> völligen
<tb>  Entfernung <SEP> des <SEP> freien <SEP> Phenols <SEP> sehr <SEP> gut:

   <SEP> ge  trochnet. <SEP> Dies <SEP> Rohprodukt <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 15 <SEP> Tei  len <SEP> reinstem, <SEP> wasserfreiem <SEP> Eisessig <SEP> 1/2 <SEP> Stunde
<tb>  auf <SEP> 1<B>0</B>0  <SEP> erhitzt, <SEP> wobei <SEP> zuerst <SEP> reichlich
<tb>  Stickstoff <SEP> entweicht. <SEP> Eindampfen <SEP> im <SEP> Va  kuum <SEP> gibt <SEP> das <SEP> rohe <SEP> A <SEP> 9>11-31- <SEP> Aeetoxy-pre  Ignen-3,2(I- <SEP> dion. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> nach <SEP> der <SEP> Durchlauf  metbode <SEP> über <SEP> Ah0. <SEP> chromatobrapliisch <SEP> ge  reinigt. <SEP> Da-s <SEP> Diketon <SEP> wird <SEP> bereits <SEP> mit <SEP> abso  lutem <SEP> Benzol <SEP> von <SEP> der <SEP> Säule <SEP> abgelöst <SEP> und
<tb>  kann <SEP> durch <SEP> hmkristallisieren <SEP> -aus <SEP> Äther  Petroläther <SEP> völlig <SEP> rein <SEP> erhalten <SEP> werden.

   <SEP> Zur
<tb>  \veiteren <SEP> Verarbeitung <SEP> genügt <SEP> aber <SEP> ein <SEP> Pro  dukt, <SEP> das <SEP> nicht <SEP> ganz <SEP> scharf <SEP> bei <SEP> 1G0  <SEP> schmilzt.
<tb>  Die <SEP> farblosen <SEP> Kristalle <SEP> haben <SEP> die <SEP> Zusam  mewsetzunb <SEP> sie <SEP> reduzieren <SEP> alka.ii  sObc- <SEP> Silber-Diammin-Lösung <SEP> bei <SEP> Zimmertem  peratur <SEP> rasch <SEP> und <SEP> stark <SEP> und <SEP> geben, <SEP> in <SEP> wenig
<tb>  Chloroform <SEP> lo;elöst, <SEP> mit <SEP> Tetra-nitro-methan
<tb>  deutliche <SEP> Gelbfärbung.
<tb>  



  Sie <SEP> werden <SEP> in <SEP> Eisessig <SEP> mit <SEP> ? <SEP> -1o1 <SEP> Brom
<tb>  hrorniert, <SEP> und <SEP> aus <SEP> dem <SEP> rollen <SEP> Bromierungs  Produkt <SEP> wird <SEP> durch <SEP> 5stündiges <SEP> Kochen <SEP> mit
<tb>  al-isolutem <SEP> Pyridin <SEP> oder <SEP> durch <SEP> ?stii@ndiges
<tb>  Erwi#irmeii <SEP> mit <SEP> Dimethylanilin <SEP> auf <SEP> 150 
<tb>  Bromwasserstoff <SEP> abgespalten. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhal  tene <SEP> R.oliprodukt <SEP> wird <SEP> noch <SEP> 15 <SEP> Minuten <SEP> mit
<tb>  @fr,il <SEP> Zinkstaub <SEP> und <SEP> 10 <SEP> Teilen. <SEP> Eises-si
<tb>  unter <SEP> ständigem <SEP> Umsahwenken <SEP> auf <SEP> 8@0  <SEP> er  w-ä.rmt. <SEP> Nach <SEP> Filtration <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb>  eiiibedanipft, <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> aufgenommen, <SEP> die
<tb>  Lösun,#. <SEP> mit. <SEP> verdünnter <SEP> Salzsäure.

   <SEP> Sodalösun-  Lind <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> über <SEP> Natriumsulfat
<tb>  wetroeknet <SEP> und <SEP> einbedampft. <SEP> Der <SEP> Riickstand
<tb>  wird <SEP> chromatobraphiseh <SEP> bereinigt. <SEP> Aus <SEP> den
<tb>  luit <SEP> absolutem <SEP> Benzol <SEP> sowie <SEP> finit. <SEP> Benzol  Ätlie <SEP> r <SEP> (9'9 <SEP> :

   <SEP> 1) <SEP> eluierbaren <SEP> Anteilen <SEP> gewinnt
<tb>  man <SEP> durch <SEP> L <SEP> mkristall'isi ren <SEP> aus <SEP> Äther
<tb>  farblose <SEP> dünne <SEP> Prismen, <SEP> .die <SEP> bei <SEP> 158-l59"
<tb>  s#chnielzen <SEP> und <SEP> eine <SEP> spezifiselie <SEP> Drehung <SEP> vor!
<tb>  E <SEP> a@ <SEP> J> <SEP> _ <SEP> +129  <SEP> (Aceton) <SEP> zeigen. <SEP> Si.t <SEP> be  sitzen <SEP> die <SEP> Zusammensetzung <SEP> C";

  H"04, <SEP> redu  zieren <SEP> alkalische <SEP> Silber-Dianimin-Lösunb <SEP> bei
<tb>  Zimmertemperatur <SEP> rasch <SEP> und <SEP> stark <SEP> und <SEP> geben       in     wenig    Chloroform gelöst auf Zusatz von       Tetranitromethan    eine deutliche     Gelbfärbun7.          Dae    Produkt, das     9,11-31-Acetoxy-pre-          gnadien-3,20-dion,    zeichnet     sich    durch eine  sehr hohe Wirksamkeit an     nebennierenlosen     Ratten aus.

   Durch     Verseifung    mit     wässerig-          methylalkoholischem        Kaliumbic.arbonat    wird  das freie     A4,s:9,11-'1-Oxy-prebna.dien-3,20-          dion    erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von A 4.5; 9,11- 21- Oxy - pregnadien - 3,20 -.dion, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Carbonsäurehalo- genid eines Derivates der Atiocholansäure, das.

   im Rinb A in 3-Stellung eine durch Hydrolyse in Hydroxy 1 umwandelbare Gruppe und im Rinb C in 9,11-Stellung eine Doppelbindung aufweist, mit Diazomethan zum Diazoketon umsetzt, im erhaltenen Pro dukt die beschützte Hydroxylbruppe in 3--Stellung in Freiheit. setzt, in beliebiger Reihenfolge diese Hy droxylg;

   ruppe mit Oxy dationsmitteln in eine Ketobruppe und die 17ständige Gruppierung mit Säuren in eine veresterte Ketolgruppe umwandelt, in a-Stel- lunb zur 3,-Iietobrulape eine Doppelbindung durch Halogenierunb und nachträgliche Halogenwasserstoffabspaltung einführt und schliesslich mit hydrolysierenden Mitteln be handelt.

   Das neue Verfahrensprodukt, das A4.5; 9,ii- 21-Oxy-pregnadien-3,?0-dion bildet ein Ace tat vom F. 158-159 . Es soll therapeutische Verwendun" finden oder als Zwischenpro dukt zur Herstellung therapeutisch wert voller Verbindungen dienen.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung der 17ständiben Gruppierung in eine veresterte Ketolgruppe anschliessend an die Oxydation der 3-Hydroxylbruppe vorgenommen wird.