CH244341A - Verfahren zur Darstellung von Dehydrocorticosteron. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     Behydr        ocortlcoster        on.       Es wurde     gefunden,    dass man zu     Dehydro-          corticosteron    gelangen kann, wenn man     ein          Carbonsäurehalogenid        eines        Demivates    der       Atiocholansäure,

          das    im Ring A     in        3-Stellung     eine durch     .Hydrolyse    in     Hydroxyl    umwan  delbare Gruppe     und    im     Ring    C in     11-Stellung     eine     Ketogruppe        aufweist,    mit     Diazomethan     zum     Diazok-eton        umsetzt,

      im     erhaltenen    Pro  dukt die geschützte     Hydroxylgruppe    in     3-          Stellung    in     Freiheit    ;setzt, in beliebiger  Reihenfolge     diese        Hydroxylgruppe    mit Oxy  dationsmitteln     in        eine        Ketogruppe        und    die       17ständige        Gruppierung    mit Säuren in eine       veresterte        KetoIgnippe    umwandelt,

   in     a-Stel-          lung    zur     3-Ketogruppe    eine     Doppelbindung     durch     Halogenierung    und     nachträgliche          Halogenwaeserstoffabspaltung        einführt    und  schliesslich mit     hydrolysierenden        Mitteln    be  handelt.  



  Beim Rest in      < 3-Stellung    des Ausgangs  stoffes kann es sich z. B. um eine durch an  organische oder     organische        Säuren,    wie     Car-          bonsäuren,        Sulfonsäuren    oder     Halogenwasser-          stoffsäuren,        veresterte    .oder durch Alkohole    oder     Phenole,        wie        Triarylmethyl-    oder     Ben-          zylalkoho.e,

          enolisierte    oder     aoetalisierte    Car  bonylverbindungen,     verätherte        Hydroxyl-          gruppe    handeln.  



  Die     Umsetzung    das     Carbonsäurehalogenids     mit     Diazomethan        erfolgt    unter     Halogenwas-          serstoffabspa-Itung    und Bildung     eines        Diazo-          ketons        -CO-CHN2,    wenn     ständig        ein    Über  schuss von     Diazoverbindung    zugegen     ist.     



  Das erhaltene     Diazoketon    kann in rohem       Zustande        oder    nach Abtrennung und     Reini-          gung        weiterverarbeitet    werden.     Die    freie       Hydroxylbaruppe        in.        3-Stellung    kann     mit          hydrolysierenden        Mitteln    erzielt werden.  



  Die freie     3-Hydroxylgruppe    wird durch       Oxydationsmittel,    z. B.     mit    Chromsäure     in          Eisessig    oder durch Erhitzen mit Kupfer  pulver,     Einwirkung    von     Metallalkoholaten          bezw.        -phenolaten        in        Gegenwart    von     Ketonen,     wie Aceton oder     Cyclohexanon,    in     eine        Keto-          gruppe        übergeführt.     



  Nach     .oder    auch vor     Oxydation    der     3-          Hydroxylgruppe    wird die vorhandene     Diazo-          ketongruppierung    durch     Einwirkung    von Säu-           ren,    z.

   B. wasserfreien oder verdünnten orga  nischen oder     anorganischen    Säuren,     beispie-Is:-          weis-e    Essigsäure,     Propionsäure,    Buttersäuren,       Crotonsäuren,        Palmitinsäure,        Benzoesäure,          Phenylessigsäure,    Schwefelsäure, Methan  sulfosäure,     Toluolsulfosäure,    Halogenwasser  stoffsäure,     Phosphorsäure    oder     Borsäure,

      in  eine     veresterte        Ketolgruppe        übergeführt.    Es       können    so z. B.     Acylate,        Halogenide    oder       Sulfonsäureester    erhalten werden.  



  Die     Doppelbindung    in     a-Stellung    zur     3-          Ketogruppe    wird     durch        Halogenierung    und  nachträgliche     Halogenwasserstoffabspaltung          gebildet.     



  Schliesslich wird die     veresterte        Ketol-          gruppe    mit     hy        dxoly        sierenden    Mitteln verseift.  Dabei wird man auf die relative Alkali  empfindlichkeit der     a-Oxy-keton-Gruppierung     Rücksicht nehmen, so dass man vorteilhaft  mit Säuren oder mit ganz schwachen     Alka-          lien,    wie     Biearbonaten,        arbeitet.     



  Das Verfahrensprodukt, das d     4-Preg nen-          3,11,20-trio:n-21.-ol        (Dehydrocorticosteron),     ist bekannt. Es soll therapeutische Verwen  dung finden oder als Zwischenprodukt zur       Herstellung    therapeutisch     wertvoller    Verbin  dungen dienen.  



  <I>Beispiel:</I>  23     Teile    3B     Acetoxy-ll-keto-ätiocholan-          säure    vom F. 110-112  (erhältlich z. B. aus  dem     Methylester    der     3a,12ss-Dioxy-ätio-cho-          lans2ure    durch Umwandlung in das entspre  chende     12-Monoacetat        über    das     3,12-Diacetat,     Oxydation mit     nachträglicher        Verseifung    zur       3-Keto-12ss-oxy-ätiocholansäure,    Überfüh  rung in     3-Keto-12ss-benzoxy-ätio-cholansäure-          methylester,

          thermische        Spaltung    zum d     11,1z_          3-K$to-ätio-cholensäuremethylester,    Hydrie  rung der     3=Ketogruppe    zur     Hydroxylgruppe,     Umsetzung mit     unterbromiger    Säure, Oxyda  tion des entstandenen     Bromhydrins    mit  Chromsäure zum     Bromketon    und     anschlie-          Pende        Entbromung    mit     Zinkstaub)

      weiden  bei 0  in 140     Teilen    reinstem     Thionylchlorid          gelöst    und unter     Feuchfgkeitsausschluss:    zu  nächst 1j2 Stunde bei 0 ,     dann    noch 16 Stun  den bei 18  stehen gelassen.

   Hierauf wird im  Vakuum bei 40      Badtemperatur    :eingedampft,    der     Rückstand    in 500 Teilen     abs.    Benzol ge  löst und in eine aus 100 Teilen     Nitroso-          inethylharn3toff        bereitete,    über     Kaliumhy-          droxydgetrocknete    und     frisch    destillierte äthe  rische Lösung von     Diazomethen    bei 0  einge  tragen, wobei     sofortige        Gasentwicklung    zu  beachten ist.

   Die Mischung bleibt unter       Feuchtigkeitsa.usschluss        (KOH)        zunächst    2  Stunden bei 0 , dann noch 16 Stunden bei  18  stehen, wird hierauf bei 50      Badtempera-          tur    stark eingeengt und zuletzt im Vakuum  völlig getrocknet. Der Rückstand     wiegt    25  Teile.  



  Das so erhaltene rohe     21-Diazo-pregnan-          3ss-ol-11,20-dionacetat    wird in 300 Teilen  Methanol gelöst, mit der Lösung von 15 Tei  len     Kaliumhydroxyd    in 20 Teilen Wasser  und 700 Teilen Methanol versetzt und 8 Stun  den bei 20  stehen gelassen.

   Hierauf wird die  Lösung von 32 Teilen     Kaliumbicarbonat    in  1000 Teilen Wasser zugegeben., das Methanol  im Vakuum entfernt und die verbleibende       Suspension    mit viel Äther     ausgeschüttelt.    Die  mit Wasser gewaschene und über Natrium  sulfat getrocknete Ätherlösung wird bei 50        Ba.dtemperatur    stark eingeengt und hierauf  im Vakuum völlig eingedampft,     wobei.    24  Teile rohes     21-Diazo-pregnan-3ss-ol-11,20-dion     als hellbraunes Harz zurückbleiben.  



  Diese werden mit 300     Teilen,        reinstem     wasserfreiem Eisessig     1/    Stunde auf 95-100   erhitzt und     dass    dabei abgespaltene Gas     in     einem     Messzylinder    über Wasser aufgefangen.  Nach     Beendigung    der     Stickstoffentwicklung     wird im Vakuum eingedampft. Es verbleiben  24 Teile Rückstand, der in an sich     bekannter          Weise    über     Aluminiumoxyd        chromato:gra-          phisch        gereinigt    wird.  



  Die     Benzol-Äther=Eluate    geben beim     Um-          kristallisieren    aus     Äther-Petroläther    das       Pregnan-3ss-21-diol-1.11?0-dion-21-momoacetat     in farblosen Blättchen vom F. 178-181 .

         (Acetylie:rung    mit     Essigsäure-anhydrid    und       Pyridin    würde zum     entsprechenden        Diacetat     vom F. 169-171  führen.)  8,5 Teile dies beschriebenen     M.onoacetates     werden in 100 Teilen     Eisessig    gelöst, mit 100  Teilen 2 %     iger        Chromtiioxyd-Eisessiglösung         (= 2 Teile     Cr03)    versetzt und 16 Stunden       bei.    20      stehen,

          gelassen.    Hierauf wird im  Vakuum bei 30      Badtemperatur        stark    einge  engt, mit     -'@Tass,er    versetzt und mit Äther aus  geschüttelt.     Die    mit verdünnter Schwefel  säure,     Sodalösung    und Wasser gewaschene  und über     Natr¯i.umslüfat        getrocknete    Äther  lösung wird stark eingeengt und die bald ein  setzende     Kristallisation    durch     Zusatz    von  etwas     Petroläther        vervollständigt.    Man erhält  auf     dies,

  e        Weise    das     Pregnan-3,11,20-trion-21-          el-acetat        in    farblosen Nadeln vom F. 153 bis  155  und     der        spezifischen    Drehung     [a]    D =       -J-    107,2    4  (c = 0,783 in Aceton).  



  Zu demselben Produkt gelangt man auch,  wenn das     21-Diazo-pregnan-3f-ol-11,20-dion     zunächst z.     B.    bei Zimmertemperatur mit       A.luminium-isopropylat    und Aceton behan  delt und die erhaltene Verbindung anschlie  ssend mit Eisessig erhitzt wird.  



  Durch     Ve27nischen    von 10     Teilen    Brom  mit 384     Teilen        Eisessig    wird     zunächst        eine          n-Bromlösung    bereitet. 9,6     Teile    des Produk  tes vom F.

   153-155  werden in 50 Teilen       Eisessig    gelöst und     hierauf    mit 2 Tropfen der  obigen     Bromlösung        versetzt.    Nach einigen  Minuten tritt plötzliche     Entfärbung        ein.,     worauf man     unter    Kühlung     und    Umschwen  ken langsam noch 48 Teile der Bromlösung  zugibt,

   die fast     momentan    entfärbt     wird.     Nach     Eindampfen        im    Vakuum bei 25      Bad-          temp.eratur        tritt        Krztstallisation    ein. Die mit  Äther     gewaschenen    farblosen     Kristalle    schmel  zen bei     180--185 .    Sie     stellen    das     4-Brom-          pregnan-3,11,20-trion-21-ol-acetat    dar.  



       Dieses        Bromid    wird mit 100 Teilen abso  lutem     Pyridin    5 Stunden unter     Rückfluss    ge  kocht. Nach Eindampfen im Vakuum wird  in     viel    Äther aufgenommen,     mit    wenig     ver-          dünnter    Salzsäure,     Sodalösung    und Wasser  gewaschen,

   über Natriumsulfat getrocknet  und     eingedampft.    Der Rückstand     wird    über       eine        Säule    von     Aluminiumoxyd        chromatogra-          phisch    gereinigt, wobei     die        ersten    mit     Benzol          eluierten    Anteile tief     und        unscharf    schmel  zende     Kristalle    geben.

   Die weiteren mit Benzol  sowie mit     Benzol-Äther        eluierten        Fraktionen     g<B>W</B>  eben nach zweimaligem     Umkris.tallisi@eren            aus        Aceton-Äther    farblose Nadeln vom F.       175-178     und der     spezifischen    Drehung       [a]v        =+        210,7'     3  (c=0,676 in Aceton).

    Es handelt sich um das     44-Pregnen-3,11,20-          trion    - 21-     o.1    -     acetat        (Dehy        dro    -     corticosteron-          a.oetat).    Eine Probe     reinstes        natürliches        De-          hydro-corticosteron-acetat        schmilzt    unter den  selben     Bedingungen        bei    177-179 ,

   zeigt die  obige     spezifische    Drehung und gibt keine       Schmelzpunktdepression    im Gemisch mit dem       Synthesenprodukt.    Durch     Verseifung    mit       methylalkoholischer    Salzsäure oder     wässerig-          methylalkoh-olischem        Kaliumbioarbonat    wird  das freie     Dehydro-corticosteron    vom F. 174       bis    180      hergestellt.     



  An Stelle     dem        3,ss-Acetoxy-11-keto-ätio-          cholanusäure        läss.t    sich     als        Ausgangsstoff    auch  ein     in        3-Stellung        stereoisomerer    Ester ver  wenden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Dehydro- corticosteron, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonssäurehalogenid eines Derivates der Ätiocholansäure,

   das im Ring A in 3 Stellung eine durch Hydrolyse in Hydroxyl umwandelbare Gruppe und im Ring C in 11- Stellung eine Ketogruppe aufweist, mit Di- azomethan zum Diazo#keton umsetzt, im er haltenen Produkt die geschützte Hydroxyl- gruppe in 3= Stellung in Freiheit setzt,

   in be liebiger Reihenfolge diese Hy droxylgruppe mit Oxydationsmitteln @ in eine Ketobgruppe und die 17s.tändige Gruppierung mit Säuren in eine veresterte Ketolgruppe umwandelt,

   in a-Stellung zur 3-Ketogruppe eine Doppelbin dung durch Halogenierung und nachträgliche Halogenwaseerstoffabspaltung einführt und schliesslich mit hydrolysierenden Mitteln be handelt.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung der 17- ständigen Gruppierung in eine veresterte Ketolgruppe angchliessend an die Oxydation der 3-Hydroxylgruppe vorgenommen wird.