CH254992A - Verfahren zur Darstellung von 4,5;11,12-21-Oxy-pregnadien-3,20-dion. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     J',';        11,1z        -21-Oxy-pregnadien-3,20-dion.       Es wurde gefunden, dass man zu     d4,sa1,>>-          "l-Oxy-pregnadien-3,20-dion    gelangen kann,  wenn man ein     Carbonsäureha.logenid    eines  Derivates der     Äthiocholansäure,    .das im Ring  A in     3-Stellung    eine durch     Hydrolyse    in       Hydroxyl    umwandelbare Gruppe und im  Ring C in     11,12-Stellung    eine Doppelbin  dung aufweist,

   mit     Diazomethan    zum     Diazo-          heton    umsetzt, im erhaltenen Produkt die     ge-          #iehützte        Hydroxylgruppe    in     3-Stellung    in       Freiheit    setzt, in beliebiger     Reihenfolge    diese       HydroxylgTuppe    mit Oxydationsmitteln in  eine     Ketogruppe    und die     17ständige    Grup  pierung mit Säuren in eine     veresterte        Ketol-          gruppe    umwandelt, ,

  in     a-Stellung    zur     3-Keto-          gruppe    eine Doppelbindung durch     Halogenie-          rung    und nachträgliche     Halogenwasserstoff-          abspaltung    einführt und schliesslich mit     hy-          drolysierenden    Mitteln behandelt.  



  Beim Rest in     3-Stellung    des     Ausgangs-          21    kann es sich z. B. um     eine    durch  anorganische oder organische Säuren, wie       Carbonsäuren,        Sul'fonsäuren    oder     Ha.logen-          wasserstoffsäuren,        veresterte    oder durch Al  kohole oder     Phenole,    wie     Tizarylmethyl-    oder       Benzylalkohole,        enolisierte    oder     acetalisierte          Carbonylverbindungen,

          verätherte        11yd,roxyl-          gruppe    handeln.  



  Die Umsetzung des.     Carbonsäurehalogenids     mit     Diazomethan    erfolgt unter Halogen  wasserstoffabspaltung und Bildung eines     Di-          azoketons        -CO-CHN.    insbesondere dann,  wenn ständig ein     Übe@rschuss    von     Diazo-          methan    zugegen ist.    Das erhaltene     Diazoketon    kann in rohem  Zustande oder nach Abtrennung und Reini  gung weiter verarbeitet werden.

   Die freie       Hydroxylgruppe    in     3-Stellung    wird mit     Ily-          drol'y        sierenden        Mitteln    hergestellt.  



  Die freie     3-Hydroxylgruppe    wird durch  Oxydationsmittel, z. B. mit Chromsäure in  Eisessig, oder durch Erhitzen mit Kupfer  pulver, Einwirkung von     Metallalkoholaten     bzw.     -phenolaten    in     Gegenwart    von     Ketonen,     wie Aceton oder     Cyclohexanon,    in eine     Keto-          gruppe    übergeführt.  



  Nach oder auch vor der Oxydation der       3-Hydroxylgruppe    wird die vorhandene     Di-          azoketongruppierung    durch Einwirkung von  Säuren, z. B.     wasserfreien    oder verdünnten,  organischen oder     anorganischen    Säuren, bei  spielsweise Essigsäure,     Propionsäure,    Butter  säuren,     Crotonsäuren,        Palmitinsäure,        Benzoe-          säure,        Phenyless        .igsäure,    Schwefelsäure,     Me-          thansulfosäure,

          Toluolsulfosäure,    Halogen  wasserstoffsäure, Phosphorsäure     oder    Bor  säure,     in    eine     veresterte        Ketolgruppe    über  geführt. Es können so z. B.     Acylate,    Halo  genide oder     Sulfonsäureester    erhalten werden.  



  Die Doppelbindung in     a-Stellung    zur       3-Ketogruppe    wird durch     Halogenierung    und       nachträgliehe        Halogenwasserstoffabspaltung     gebildet.  



  Schliesslich wird die     veresterte        Ketol-          gruppe    mit     hydrolysierenden    Mitteln ver  seift. Dabei wird man auf die relative     AlkaIi-          empfindl.ichkeit    der     a-Oxy-keton-Grruppie-          rung        Rüeksicht    nehmen, so dass man vorteil-      haft mit Säuren oder mit ganz schwachen     Al-          kalien,        wie        Bicarbonaten,    arbeitet.  



  Das neue Verfahrensprodukt, das     d4,5:11,12-          21-Oxy-pregnadien-3,20-dion,    bildet ein       Acetat    vom F. 142-143 . Es soll therapeu  tische     Verwendung    finden oder als Zwischen  produkt zur     Herstellung    therapeutisch wert  voller     Verbindung    dienen.  



  <I>Beispiel:</I>  1,1     Teile    d11,12-     3a    -     Acetoxy    -     ätiocholen-          säure    (erhalten z. B. gemäss Patent Nr. 242994  [Gase     1996/m])    werden in 6 Teilen     reinsten          Thionylchlorid    gelöst und     unter        Feuchtig-          keitsausschluss    16     Stunden    bei Zimmertempe  ratur stehen gelassen.

   Dann wird im Vakuum       eingedampft    und der Rückstand, das rohe       411,12-3-Acetoxy-ätiocholensäure-chlorid,    in  10 Teilen     absofutem    Benzol gelöst.  



  Die     benzolische    Lösung des so erhaltenen       Ausgangsstoffes    wird     nun    bei 0  in eine  trockene, aus 5     Teilen        Nitroso-m@ethylharn-          stoff    bereitete     ätherische    Lösung von     Diazo-          methan    eingetragen.     Die        Mischung    bleibt zu  nächst 2 Stunden bei 0 , dann noch 12 Stun  den bei     Zimmertemperatur    stehen, wird  hierauf bei 50      Badtemperatur    eingedampft  und im Vakuum getrocknet.

   Der gelbe Rück  stand     (rohes        Diazoketon)    wird in 15 Teilen  Methanol gelöst, mit der Lösung von 0,75  Teil     galiumhydroxyd    in 1     Teil    Wasser und  35 Teilen Methanol versetzt und 8 Stunden  bei Zimmertemperatur     stehengel'assen.    Dann       wird    eine Lösung von 1,6 Teilen Kalium  karbonat in 50 Teilen Wasser zugegeben, das  Methanol im Vakuum entfernt und das Pro  dukt durch Abdampfen mit absolutem Benzol  völlig     getrocknet.    Nun wird mit 200 Teilen  absolutem Benzol,

   80 Teilen trockenem Ace  ton und 5 Teilen     Aluminium-phenolat    20  Tage in einer Ampulle     eingeschmolzen    stehen  gelassen. Hierauf wird stark eingeengt, mit  Äther aufgenommen, die Lösung mit ganz       verdünnter        Salzsäure,        Sodalösung    und Wasser       gewaschen,    über     Natriumsulfat    getrocknet,  eingedampft     und    der     Rückstand    im Vakuum       bis    zur völligen Entfernung des     freien     Phenols -sehr gut getrocknet.

   Dieses Roh-    Produkt wird mit 15 Teilen reinstem,     wasser-          freiem        Eisessig    1/2 Stunde auf 100  erhitzt,  wobei zuerst reichlich     Stickstoff    entweicht.  Eindampfen im Vakuum gibt das rohe     J11.12_          21-Acetoxy-pregnen-3,20-dion.    Es wird nach  der     Durchlaufmethode    über     A1203        chromato-          graphisch    gereinigt und schmilzt dann, aus       Äther-Petroläther    umkristallisiert, bei 151  bis 152 .  



  Dieses     Diketon    wird in Eisessig mit  2     Mol    Brom     bromiert,    und aus dem rohen       Bromierungsprodukt    wird durch 5stündiges  Kochen mit absolutem     Pyridin    oder durch       2stündiges    Erwärmen mit     Dimethylanilill     auf 150      Bromwasserstoff    abgespalten. Das  so erhaltene Rohprodukt wird noch 15     31i-          nuten    mit 0,5 Teil Zinkstaub und 10 Teilen  Eisessig     unter    ständigem Umschwenken auf  80  erwärmt.

   Nach Filtration wird im Va  kuum eingedampft, mit Äther aufgenommen,  die Lösung mit verdünnter Salzsäure, Soda  lösung und Wasser gewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet und eingedampft. Der  Rückstand wird     chromatographiseh    gereinigt.  Man erhält auf diese Weise das     J4,1;11;12-21-          Acetoxy-pregnadien-3,20-dion        (Anhydro-cor-          ticostcron-acetat)    vom F. 142-143 , das  durch     Verseifung    mit     wässerig-methylalho-          holischexn        Kaliumbikarbanat    in das freie       44,5;11,12-21-Oxy-pregnadien-3,20-dion    über  führt wird.  



  Zum gleichen Produkt gelangt. man in  analoger     Weise    ausgehend von einer     _"j11,12_          3ss-        Acyloxyätiocholensäure.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung von 44,5;11,12- 21-Oxy-pregnadien-3,20-dion, dadurch ge kennzeichnet, dass- man ein Carbonsäure- halogenid eines Derivates der Ätiocholan- säure, das im Ring A in 3-Stellung eine durch Hydrolyse in Hydroxyl umwan delbare Gruppe und im Ring C in 11,12- Stellung eine Doppelbindung aufweist, mit Diazomethan zum Diazoke;

   ton umsetzt, im er haltenen Produkt die geschützte Hydroxyl- gruppe in 3-Stellung in Freiheit setzt, in be- EMI0003.0001 li(-biger <SEP> Reihenfolge <SEP> diese <SEP> Hydroxylgruppe <tb> mit <SEP> Oxydationsmitteln <SEP> in <SEP> eine <SEP> hetobruppe <tb> mid <SEP> die <SEP> 17ständibe <SEP> Gruppierung <SEP> mit <SEP> Säuren <tb> in <SEP> eine <SEP> veresterte <SEP> Iietolgruppe <SEP> umwandelt, <SEP> in <tb> a-5tellun- <SEP> zur <SEP> 3-Iietogruppe <SEP> eine <SEP> Doppel Lindunb <SEP> durch. <SEP> Halowenierunb <SEP> und <SEP> nachträg liche <SEP> Halogenwasserstoffabspaltunb <SEP> einführt <tb> und <SEP> schliesslich <SEP> mit <SEP> hydrolisierenden <SEP> <B>T</B> <SEP> Mitteln <tb> l;

   ehandelt. <tb> Das <SEP> neueVerfahrensprodukt, <SEP> das.@-@.sai,i@ 2l <SEP> -Oxy <SEP> -prebnadien-3,20-dion, <SEP> bildet <SEP> ein Acetat vom F. 142-143 . Es soll therapeu tische Verwendung finden oder als Zwischen produkt zur Herstellung therapeutisch wert voller Verbindungen dienen.

   UNTERANSPRUCH: Zerfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung der 17ständiben Gruppierung in eine veresterte Keto.lbruppe anschliessend an die Oxydation der 3-Hydroxylgruppe vorgenommen wird.