CH255837A - Verfahren zur Darstellung eines Uracil-Abkömmlings. - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Darstellung eines     Uraeil-Abkömmlings.       Es ist     bekannt,        Thioura;eile    als Heilmittel  mit     antithyreotoxischer    Wirkung zu verwen  den.

   Bei     dauernder        Verabreichung    der     ver-          hältni,smässig    hohen Dosen, wie sie zur Er  ziclung des     therapeutischen    Effektes not  wendig sind, können die     Thiouracile    jedoch       miangenelime    Nebenwirkungen, wie     Agra-          m        ilocytose    und     Leukopenie    hervorrufen, so       d:ass    diese Medikation     eine    gewisse Gefahr  für den Patienten in sich schliesst.  



  Es     wurde    nun im     2-Thio-5-(3,4-dimethyl-          1)enzvl)-uracil    ein Präparat gefunden, das       h:ei    relativ guter     antithyreotoxischer        Wirk-          #amkeit    eine sehr geringe Toxizität aufweist.  Diese geringe     Toxizität    kommt sowohl im    akuten -wie im chronischen     Toxizitätsversuch     zum Ausdruck.

   Die grosse therapeutische       Breite    des neuen     Präparates    gestattet seine  gefahrlose Anwendung in der Praxis:  Gemäss der vorliegenden Erfindung wird       -Thio-@    -     (3,4-dimethyl-benzyl)        -uraeil    da  durch gewonnen, dass man einen     3,4-Dime-          thyl-benzyl-essigester    durch Kondensation  mit einem     Ameisensäureester    in     Gegenwart     eines     Alkalialkoholates,    wie z.     B.    von     Na-          triummethyla;t,    in das:

       Oxymethylenderivat     überführt und dieses mit     Thioharnstoff    kon  densiert.  



  Der Verlauf der Reaktion wird durch       folgende    Formel illustriert:  
EMI0001.0044     
    Die     Kondensation    z. B. des     3,4-Dime--          t        hy        l    -     benzy        1-oxy        methylenna:

  trium-essigSäure-          esters    mit dem     Thiolia.rnstoff        erfolgt        zweck-          i        m        ässiC        -,er#veisq        unter        Verwendung        eD        von        a1so-          littem    Alkohol oder     wässeriger    Natronlauge  als     Lösun@sanittel.            3,4-Dimethyl-benzylessigester    sind aus       3,

  4-Dimethy        1-benzylchlorid    durch Konden  sation mit     Natriummalonester,        Verseifung,          Decaxboxylierung        und        Esterifizierung    sehr  leicht und mit ausgezeichneter Ausbeute     zu-          bänglich.              Das        bisher    unbekannte       methyl.-benzyl)-uracil    bildet farblose     Kri-          stalle,    deren Schmelzpunkt bei 240     bis        241           liegt.     



  Es soll als     Arzneimittel    verwendet wer  den. .  



  <I>Beispiel 1:</I>  Zu     einer    Mischung     ivon    103 Gewichts  teilen     3,4-Dimethyl-benzyl-essigester        (Kp"     151 bis 152 ) und 50 Gewichtsteilen     Amei-          sensäure-methylester,        die    bei -10  gerührt       wird,    gibt man nach und nach 30 Gewichts  teile     Natriummethylat,    wobei die Tempera  tur nicht über     -f-5         steigen    soll.

   Man     rührt     noch 1 Stunde bei dieser Temperatur, ver  setzt     mit    250     Gewichtsteilen    absolutem Al  kohol     und    38 Gewichtsteilen     Thioharnstoff     und kocht 3     Stunden    am     Rückfluss.     



  Der Alkohol wird     dann    im Vakuum ver  jagt, der Rückstand mit Wasser versetzt  und mit Natronlauge     trinitrobenzolalkalisch     gemacht. Aus der     alkalischen        Lösung        werden          Verunreinigungen    durch     Ausschütteln    mit  Äther entfernt.

   Die     wässerige    Schicht wird  mit     Kohle        gekocht    und heiss     filtriert.    Nach  dem Erkalten     wird    im Filtrat das     2-Thio-5-          (3,4-dimethyl-benzyl)-uracil        aUsgefällt.    Das  Rehprodukt wird     aus        absolutem    Alkohol um  gelöst und schmilzt dann     bei    240 bis 24l        (unkorr.).     



       Beispiel   <I>2:</I>  In     einem,        Rührautoklaven    wird eine Mi  schung von 103     Gewichtsteilen        3,4-Dimethyl-          benzyl-essigester    und 50     Gewichtsteilen          Ameiaensäure-metbylester    langsam     mit    30         Gev@iclrtsteilen        DTalriummethylat        versetzt.     Die innere     Temperatur    darf nie über     +5      steigen, sonst tritt schon     Gasentwicklung     ein.

   Dann     wird    der     Autoklav    geschlossen,  langsam     bis    60  erhitzt und 2     Stunden    bei  dieser     Temperatur    belassen, wobei der Innen  druck auf 12     bis    15     Atm.        steigt.     



  Nach dem Erkalten zeigt das Manometer  noch 4 bis 5     Atm.        Druck,    was auf die Bil  dung von     Kohlenmonoxyd    zurückzuführen  ist. Der     Autoklav    wird sorgfältig     entlüftet     und der Inhalt mit 250 Gewichtsteilen abso  lutem Alkohol und 38 Gewichtsteilen     Thio-          harnstoff    3 Stunden am     Rüekfluss    gekocht.  Das     Reaktionsgemisch    wird     wie    in Beispiel 1  aufgearbeitet.  



       Beispiel   <I>3:</I>  Das     wie    im Beispiel 2     hergestellte        Oxy-          methylenderivat    wird     mit    38     Gewichtsteilen          Thioharnatoff    und 60     Gewichtsteilen    30 %     iger          Natronlaugie    3 Stunden bei 20      und    nachher  noch 3     Stunden    bei 60  gerührt Die     alka-Ii-          sche    Lösung     wird    wie in Beispiel 1 aufge  arbeitet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Urazil- Abkömmlings, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3;

   4-Dimethyl-benzyl-essiges@ter mit einem Ameisensäureester in Gegenwart eines Alkalialkoholates in die Oxymethylen- verbindung überführt und diese mit Thio- harnstoff kondensiert. Das 2-Thio,-5-(3,4-dimethyl-benzyl)-uracil bildet farblose Kristalle, .deren Schmelz punkt bei 240 bis 241 C liegt.