CH258712A - Verfahren zur Herstellung eines koagulationshemmenden Stoffes. - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung eines     koagulationshemmenden        Stoffes.       Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren, welches, ausgehend von     3,3'-Me-          thylen-biss-(4-oxy-cumarin),    zu einem Stoff  führt, der in     vivo        koagulationshemmend     wirkt.  



  Nach der     klassischen        Theorie        wird    die  Koagulation des,     Blutes    als     ein.        enzymatischer          Vorgang"aufgefasst,    der in zwei     Phasen    ver  läuft.

   In der     ersteren        Phase        wird    ein Pro  enzym     (Prothrombin)    durch     Einwirkung    von       Kalziumionen    in Verbindung mit einem Ge  webefaktor, der     ,sog.        Thrombokinase,    zu einem       wirksamen    Enzym     (Thrombin)    umgebildet.

    In der zweiten Phase verwandelt     -das        Throm-          bin    das     lösliehe        Fibrinogen    in das     unlösliche     Fibrin, das     ausgeschieden    wird     und.    hierdurch  die     Koagulation    des     Blutes    bewirkt.  



  Es ist bekannt, dass eine     Herabsetzung    der       Koagulationsfähigkeit    des Blutes durch Ein  gabe von     angemessenen    Mengen an     3,3'-Me-          thylen-bissi-(4-oxy-cumarin)erzielt    werden  kann, und es hat sich     erwiesen,    dass diese  Wirkung auf     eine        Heuabsetzung    der     Pro-          thrombinmenge    zurückzuführen ist.

   Das     3,3'-          1T@ethylen-bis,-(4-oxy-cumarin)    wirkt     also    auf       eine    ganz andere Weise     als        gewisse    andere       koagulationsfähigkeitshemmende    Stoffe, wie  z.

   B.     Heparin,    dessen Wirkung auf eine       .Hemmung    der     Thrombinbildung    und der  Einwirkung des     Thrombins,    auf das     Fibrin-          ogen        zurückzuführen        ist,       Das     charakteristische    Merkmal der Wir  kung des     3,3'-Methylen-big-(4-oxy-oumarin)     besteht also     darin,

      dass das Blut     unter    der       Einwirkung        dieses    Stoffes     eine    sehr erhöhte       Prothrombinzeit    erhält,     worunter    die     Koagu-          lationszeit    bei Vorhandensein     eines    Über  schusses an     Thromb.okinase    zu verstehen     ist.          Die        Prothrombinzeit        ist    - unter sonst glei  chen     Verhältnissen    (z.

   B. in bezug auf die       Fibrino.genmenge)    - ein Massstab für die im  Blut vorhandene     Prothrombinmenge.    Die     P-ro-          thrombinzeit        wird        beie)ielsweise    dadurch ge  messen, dass man von einem Blutplasma aus  geht,     dessen        Koa.gulation    durch Fällung der       Kalziumionen    mittels     eines.        Oxalates        zurück-          behalten    wurde,

   und dass man nach Zusatz  von     Thrombokinase    in     Überschuss    den     Ko-          abgulationsvorgang    mittels     Rekalzifizierung          anregt.     



  Bei der     praktischen    Anwendung des     3,3'-          Methylen-bis-(4-oxy-cumarin)    zur Herabset  zung der     Koagulationsfähigkeit    des Blutes  ist es oft ein erheblicher Nachteil, dass die  maximale     koagulationshemmende    Wirkung  erst nach     mindestens    24     Stunden        -_    gemäss  andern Angaben sogar nach 72 bis 96 Stun  den - nach der Eingabe     eintritt.     



  Es hat sich aber herausgestellt, dass ein       koagulationshemmendes    Mittel, an welchem       dieser        Nachteil    nicht haftet, dadurch herge  stellt werden kann, dass erfindungsgemäss       3,3'-14lethylen-bis-(4-oxy-oumarin)einer    Hy-           drierung    unterworfen wird, derart, dass     unter     Aufnahme von 4 Wasserstoffatomen pro     Mol     3,3' -     M-ethylen-        bis-    (3,4 -     dnhydro    -4 -     oxy    -     cu,-          marin)

          gebildet        wird.     



  Aus dem rohen     Hydrierungsrprodukt    kann  das     3,3'-Methylen-bis-(3,4-dihydro-4-oxy-          cumarin)    auf an sich bekannte     Weibse    gefällt  und durch     Umkristalli@sation        gereinigt    werden.

      Die Reaktion kann durch     folgendes        Re-          akbionsschema        illustriert    werden:  
EMI0002.0022     
    Das     3,3'-Methyl'en-bis-(3,4-dihydro-4-oxy-          cumarin)    hat einen Schmelzpunkt von 145   und     bildet    ein     Azetat    mit einem Schmelz  punkt von 123     bis    124 .         Beispiel:     20 g     3,3'-Methylen-bis-(4-oxy-P,umarin)     werden in 350 cm' Wasser, dem 5 g Natrium  hydroxy.d und 350     em3    Alkohol zugesetzt sind,  gelöst.

   Man setzt dann 5 g     Raneynickel    zu  und giesst das     Gemisch    in     einen        1280-cm3-Re-          duktionsbehälter.    Hierauf wird bei 18  Was  serstoff     bis    zur Erreichung     eines        Druckes    von  99 atü zugesetzt, wonach der Behälter ge  schlossen, auf 100  erwärmt,     während    3 bis  4     Stundengeschüttelt    und     schliesslich    abge  kühlt wird.     Der    Druck     fällt    hierbei auf       9.1        at    bei 18 .

      Alsdann wird der Behälter geöffnet und  der Inhalt ausgegossen und     filtriert.    Dem  Filtrat     wird        Salzsäure,    bis zur neutralen Re-         aktion        zugesetzt,    wonach im Vakuum auf  einem Dampfbad     bis        auf    etwa die Hälfte des  Volumens eingedampft wird.

   Danach wird       Salzsäure    bis zur kongosauren Reaktion zu  gesetzt, wodurch eine halbkristallisierte Masse  gefällt     wird,    die beim     Stehenlassen    erstarrt  und bei     Umkristallisation    aus Alkohol Kri  stalle von     3,3'-Me@hylen-bis-(3,4-dihydro-4-          oxy-cumarin)        ergibt.     



  Bei der Anwendung von andern     Hydrier-          drücken,    Katalysatoren oder     Katalysatormen-          gen    ändert sich     natürlich    die zur     Einführung     von 4     Wass        ierstoffatomen    pro     Mol        3,3'-Me-          thylen-bis-(4-ogy-cumarin)erforderliche        Re-          aktionstemperatur        und:    -zeit.  



  Das     beim        Hydrieren        erzielte    Produkt       unterscheidet    sich in bezug     auf    seine Wir  kung im Organismus, auf eine sehr     charak-          teristische    Weise von dem     Ausgangsstoff.     Bei der     Anwendung    des     erfindungsgemäss     hergestellten Produktes zeigt sich eine starke  Zunahme der     Prothrombinzeit    im Laufe der  ersten Stunden - in einigen Fällen jedoch  so,

   dass das Maximum erst im Laufe von etwa  4 bis 6     Stundenerreicht        wird    -     und    die  Wirkung     ist    überhaupt     stärker.    Demgegen  über erfolgt bei     Anwendung    von     3,3'-Methy-          len-bis-(4-oxy-cumarin)    keine wesentliche       Ste@o-ung        der        Prothrombinzeit    im Laufe der  ersten     Stunden,    sondern die Wirkung     ssteigt     nur allmählich und     erreicht    ihr     Maximum     erst nach 24 Stunden.

      Die Zeichnung zeigt die Variation der       Prothrombinzeit    im Blute eines Versuchs  tieres, und zwar Kurve 1 nach intravenöser  Eingabe von 30 mg     3,3'-Methylen-bis-(3,4-di-          hydro-4-oxy-cumarin)    und Kurve 2 nach Ein  gabe derselben Menge     3,3'-Methylen-bie-(4-          oxy-cumarin).    Die Abszisse gibt die Zeit in  Stunden seit der Injektion an, während die  Ordinate die     Prothrombinze:it    in Sekunden  angibt.  



  Die     Prothrombinzeit    wurde nach dem Ver  fahren     von,        Larsen    und     Plum    ermittelt     (Uge-          skrift        for    Läger, Band 103, Seite 1273, 1941).  Die beiden Kurven sind als Durchschnitte von  15     Einzelversuchen        berechnet,  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines koagu- lationshemmenden Stoffes, dadurch gekenn zeichnet, dass 3,3'-Methylen-bis-(4-oxy-cuma- rin) einer Hydrierung unterworfen wird, der art, dass 4 Wasserstoffatome pro Mol aufge nommen werden. Das so gewonnene 3,3'-1VIethylen-bis-(3,4- dihydro - 4 - oxy - eumarin) besitzt einen Schmelzpunkt von 145 und bildet ein Acetat mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124 .