CH261119A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanidderivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanidderivates.       Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung von     Na-(p-Chlor-          phenyl)-Nco-isopropyl-biguanid,    welches ein  nützliches Chemotherapeutikum ist oder als  Zwischenverbindung zur Herstellung von  Chemotherapeutika verwendet werden kann.  Insbesondere ist. es ein wertvolles Antimalaria  mittel.  



  Gemäss vorliegender Erfindung wird die  besagte neue Verbindung, das heisst das     Na-          (p-Chlor-phenyl)-Nw-isopropyl-biguanid,    da  durch erhalten, dass     (p-Chlor-phenyl)-dicyan-          diamid    mit     Isopropylamin    zur Reaktion ge  bracht wird.  



  Die Reaktion wird     vorteilhafterweise    da  durch     herbeigeführt.,    dass die Reagenzien,     ge-          wünsehtenfalls    in Gegenwart eines Lösungs  oder Verdünnungsmittels, zusammen erhitzt  werden. Das Amin kann in Form der freien  Base oder aber vorzugsweise in Form eines  Salzes zur Verwendung gelangen. Des weite  ren kann die Umsetzung auch in Gegenwart  eines     Metalles,    wie z. B. Zink oder Kupfer,  oder einer Metallverbindung, z. B. eines Oxyds,       Hydroxy        ds    oder Salzes, oder auch einer Addi  tionsverbindung des     Metalles    mit dem Amin  durchgeführt werden.

   So kann man beispiels  weise Kupferpulver, hydratisiertes Kupfer  oxyd, Kupfersulfat oder Zinkchlorid verwen  den. Das     Biguanid    wird vorzugsweise direkt  aus dem Reaktionsgemisch in Form einer  schwer löslichen     Komplexverbindung    mit dem  Metallsalz     isoliert.       Das     (p-Chlor-phenyl)-dicyandiamid    kann  nach einer ähnlichen Methode hergestellt wer  den, wie sie von     Walth.er    und Griesshammer,  im Journal für praktische Chemie (2), 92,  209 bis 255, beschrieben wurde.  



  Das     Na-(p-Chlor-phenyl)-Nco-isopropyl-          biguanid    ist eine starke Base. Es bildet mit.  organischen und anorganischen Säuren stabile  Salze, welche in den meisten Fällen leicht.  wasserlöslich sind. Die Salze können durch       Auflösen    in einer     wä.ssrigen    Säurelösung und  anschliessendes Abdampfen des Wassers er  halten werden. Sie lassen sich jedoch in be  quemer Weise in trockener Form durch Ver  mischen der Komponenten in einem organi  schen Lösungsmittel, wie Aceton, oder einem  Alkohol, in welchem die Salze nur wenig lös  lich sind, erhalten.

   In dieser Meise lassen sich  beispielsweise die Salze der Essigsäure, Milch  säure,     Methansulfonsäure,        Methyl.endisalicyl-          säure,        Methylen-bis-fl-oxynaphthoesäure    und       Chlorwasserstoffsäure    herstellen.  



  In den folgenden Beispielen bedeuten die  Teile Gewichtsteile.    <I>Beispiel 1:</I>  <B>19,5</B> Teile     (p-Chlor-phenyl)-dicyandiamid,     20 Teile     Isopropylamin,    140 Teile Alkohol       und    eine Lösung von 12,5 Teilen     Kupfersulfat-          pentahydrat    in 60 Teilen Wasser werden     züi-          sammen    vermischt. Das Gemisch wird während  <B>-'</B> Stunden unter Rühren am     Rüekfluss    erhitzt.

    Die resultierende Suspension wird abgekühlt,      mit 300 Teilen Wasser     verdünnt    und     abfil-          triert.    Der hellbraune feste     Rückstand,    wel  cher     hauptsächlich    aus dem Kupferkomplex  der     Na-(p-Chlor-phenyl)-Nco-isopropyl-bigu-          anids    besteht, wird in einem Gemisch von 100  Teilen 36     %        iger        Salzsäure    und 600     Teilen     Wasser aufgelöst.

   Dazu fügt man langsam  eine Lösung von 40 Teilen     Natriumsulfidnona-          hydrat        in    100 Teilen Wasser. Dabei scheidet  sich     Kupfersulfid        aus,    das     abfiltriert    wird.  Das klare Filtrat wird mit     Ätznatron    stark  alkalisch gestellt.

   Der dabei     augeschiedene     Niederschlag von rohem     Bi(        uanid    wird ge  sammelt und aus     wässrigem        Alkohol    umkristal  lisiert; wobei das Produkt in Form farbloser  Kristalle vom     Schmelzpunkt    130 bis 131  C  anfällt; das Acetat bildet     aus    Aceton farblose  Kristalle vom     Schmelzpungkt    188 bis 189  C.  <I>Beispiel 2:</I>  12,5 Teile     Kupfersulfatpentahydrat    werden  in Wasser gelöst und mit einem Überschoss an       verdünnter    Natronlauge versetzt.

   Der dabei       gebildete    Niederschlag von     hydratisiertem     Kupferoxyd     wird        abfiltriert,    mit Wasser ge  waschen und mit<B>19,5</B> Teilen     (p-Chlor-phenyl)-          dicyandiamid,14,4    Teilen     Isopropylaminhydro-          chlorid,    250 Teilen     Äthylalkohol    und 25 Tei  len Wasser vermischt. Dieses Gemisch     wird     während 24 Stunden unter     Rüekfluss    erhitzt.

         Anschliessend    wird der Äthylalkohol     abdestil-          liert    und der Rückstand in einem Gemisch  von 500 Teilen Wasser und 65 Teilen 36 %     iger     Salzsäure aufgelöst. Man versetzt     dann.    mit  17,5 Teilen     Natriumsulfidnonahydrat,    gelöst  in Wasser. Dabei wird Kupfersulfid ausge  schieden, das     abfiltriert    wird. Das klare Fil  trat wird mit Natronlauge stark alkalisch ge  stellt und der dabei gebildete halbfeste Nieder  schlag durch Dekantieren mit Wasser ge  waschen und hierauf     in    Aceton gelöst. Das       Biguanid    kann z.

   B. über das Acetat isoliert  werden;     zu    diesem Zweck kann die Aceton  lösung über wasserfreiem     Kaliumcarbonat    ge  trocknet und     durch    Zugabe von Eisessig  gerade sauer gestellt werden, worauf der farb  lose,     kristaIline    Niederschlag von Na-     (p-Chlor-          phenyl)-Nco-isopropyl-biguanidacetat    abfil-    friert, mit Aceton gewaschen und getrocknet  werden kann.

   Er     schmilzt    bei 188     bis        189 C.          Beispiel-   <I>3:</I>  19,5     Teile        (p-Chlor-phenyl)-dicyandiamid,     140 Teile     Äthylalkohol,    8,9 Teile     Isopropyl-          amin    und eine Lösung von 6,8     Teilen    Zink  chlorid in 25 Teilen Wasser     werden        zusammen     vermischt. Das     Gemisch        wird        gerührt    und un  ter     Rückfloss    während 20 Stunden erhitzt.

    Dann     wird    der Äthylalkohol     abdestilliert    und  der Rückstand mit 250 Teilen 8 %     iger    Natron  lauge verrührt. Der ungelöste Rückstand be  steht aus rohem     Na-(p-Chlor-phenyl)-Nco-iso-          propyl-biguanid.     



  <I>Beispiel 4:</I>  19,5 Teile     (p-Chlor-phenyl)-dicyandiamid,     10,5 Teile     Isopropylamin-hydrochlorid    und  80 Teile Nitrobenzol werden während 16 Stun  den unter Rühren auf 130 bis 135  C erhitzt.  Das Reaktionsgemisch     wird    hierauf     abgekühlt     und mit 200     Teilen        2n-Salzsäure    extrahiert.  Der saure Extrakt wird mit 40 Teilen Benzol  gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird mit       wässrigem    Ammoniak so lange versetzt, bis das  erstere gegen     Kongorotpapier    gerade     alkalisch     reagiert.

   Der gebildete feste Niederschlag     wird          abfiltriert.    Er besteht aus dem     Monohydro-          chlorid    des     Na-(p-Chlor-phenyl)-Nco-isopropyl-          biguanids,    welches durch     Umkristallisieren     aus Wasser gereinigt werden kann, worauf es  einen     Schmelzpunkt    von 244 bis 245  C auf  weist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Na- (p- Chlor-phenyl)-No)-isopropyl-biguanid, da durch gekennzeichnet, dass (p-Chlor-phenyl)- dicyandiamid mit Isopropylamin zur Um setzung gebracht wird. Das Na-(p-Chlor-phenyl)-Nco-isopropyl- biguanid ist eine starke Base vom Schmelz punkt 130 bis 131 C; das Acetat bildet aus Aceton Kristalle vom Schmelzpunkt 188 bis 189 C. Das BigLlanid und seine Salze sind wirk same Antimalariamittel.