CH269427A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung,  ist ein Verfahren zur Herstellung eines       Biguanidderivates,    nämlich des     Nl-p-Chlor-          phenyl-NS-isopropyl-biguanids,    welches als  Chemotherapeutikum oder als Zwischenpro  dukt für die     Herstellung    von     Chemothera-          peutika    wertvoll ist. Es ist insbesondere gegen       Malariaparasiten    hoch aktiv.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur  Herstellung des     Nl-p-Chlorphenyl-NS-isopro-          pyl-guanids    ist dadurch gekennzeichnet, dass  man     Isopropylguanidin    mit einem     N-p-Chlor-          phenyl-S-alkyl-isothioharnstoff    zur     Umsetzung     bringt.  



       NI-p-Chlorphenyl-S-alkyl-isothioharnstoffe     können durch     Alkylierung    von     N-p-Chlor-          phenylthioharnstoff    hergestellt werden, der  seinerseits durch Umsetzung von     p-Chlorani-          lin-hydrochlorid    mit     Ammonitimthiocyanat     nach denn von     Clermont    (Berichte .der deut  schen     Chelnisehen    Gesellschaft, 1876,     Bd.    9.  Seite 446) beschriebenen Verfahren erhalten  werden kann.  



       N-p-Chlorphenyl-S-alkyl-isothioharnstoffe,     welche für das erfindungsgemässe Verfahren  verwendet, werden können, sind beispielsweise  die     S-Methyl-,        S-Äthyl-    und     S-Benzyl-Deri-          vate.            Das    für das erfindungsgemässe Verfahren  verwendete     Isopropylguanidin    kann durch  Umsetzung von     Isopropylaminhydroehlorid     mit     Cyanamid    nach dem von Braun (Journal    of     the        American        Chemical        Soeiety,    1933,

         Bd.    55, Seite 1282) beschriebenen Verfahren  oder durch     Umseizung    von     Isopropylamin.    mit       S-lIethvlisothioharnstoff    nach dem von     Phil-          lips     &      Clarke    (Journal of     the        American        Che-          mical        Society,    1923,     Bd.45,    Seite 1755) be  schriebenen Verfahren hergestellt werden.  



  Die Anwesenheit. eines     Entschwefelungs-          mittels    im Reaktionsgemisch kann von. Vor  teil sein, da dadurch die Reaktion     unter    Um  ständen bei einer tieferen Temperatur ver  läuft. Als     Entschwefelungsmittel    sind bei  spielsweise die Oxyde und die Salze der  Schwermetalle, insbesondere diejenigen von  Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber, zu  nennen.  



  Zur     Durchführung    des erfindungsgemässen  Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer  zweckmässig zusammen erhitzt.,     z.    B. in Gegen  wart eines     Lösungs-bzw.    Verdünnungsmittels,  wie z. B. Methanol, Äthanol oder     ss-Ätlioxy        -          äthanol.    Der     N-p-Chlorpheny        1-S-alky        1-isothio-          harnstoff,    wie auch das     Isopropy        lguanidin,     können auch in Form ihrer Salze, beispiels  weise der Hydrochloride, verwendet werden.

    Im letzteren Falle kann man den     N-p-Chlor-          phenyl-S-alkylisothioharnstoff        bzw.    das     Iso-          propylguariidin    in sitze durch Zugabe einer  äquivalenten Menge eines basischen Mittels,  wie z. B.     Natriumäthoxy    d oder     Nat.rium-          methoxy    d, in Freiheit setzen.  



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfah  ren erhaltene Nl-p-Chlorphenyl-NS-isopropyl-           biguanid    ist eine starke Base, die mit orga  nischen     utnd    anorganischen Säuren beständige  Salze bildet, die in vielen Fällen in Wasser  leicht löslich sind. Diese Salze können da  durch erhalten werden, dass man das     Nl-p-          Chlorphenyl-N5-isopropyl-biguanid    in     wäss-          rigen_    Lösungen der Säure löst und hierauf  das Wasser abdampft. Man stellt sie jedoch  zweckmässiger trocken her, indem man die  Komponenten in einem organischen Lösungs  mittel, wie z. B. in Aceton oder einem Alko  hol, in welchem die Salze schwer löslich sind,  mischt.

   Auf diese Weise kann man mit Leich  tigkeit beispielsweise die Salze der Essig  säure, Milchsäure,     14lethansulfonsäure,        Me-          thylendisalicylsäure,        l@Zethylen    -bis - 2,3 -     oxy-          naphthoesäure    und     Salzsäure    erhalten.  



  Im folgenden Beispiel sind unter  Teile   Gewichtsteile zu verstehen.  



  <I>Beispiel:</I>  3,0 Teile     Isopropylguanidin-sulfat    werden  mit 20 Teilen absolutem Alkohol, der 0,8 Teile       Natriumhydroxyd    enthält, während 1 Stunde  bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt  mit 4,0 Teilen     N-p-Chlorpheny        1-S-methyl-iso-          thioharnstoff    und erhitzt das Gemisch wäh  rend 30     Stunden    am     Rückfluss.    Das Gemisch       wird    hierauf     abgekühlt,

      mit 100 Teilen Was  ser verdünnt und durch Zusatz von 35 %     iger     Salzsäure sauer     gestellt.    Die Lösung wird mit  Kohle geklärt und dann alkalisch gestellt.  Das ausgeschiedene Öl wird mit Benzol extra  hiert. Man schüttelt die     Benzollösung    mit       ammoniakalischer        Kupfersulfatlösung    und       Iässt    die     wässrige    Schicht ab. Die Benzol-         lösung    wird mit Wasser gewaschen, filtriert  und dann mit 7%iger Salzsäure geschüttelt.  Die saure Lösung wird mit     Natriumsulfid    be  handelt, bis kein Kupfersulfid mehr anfällt.

    Man filtriert das Gemisch, stellt das Filtrat  mit 40%iger     Natriumhydroxydlösung    stark  alkalisch und extrahiert die Lösung hierauf  mit Benzol. Der     Benzolextrakt    wird über     Ka-          liumcarbonat    getrocknet, filtriert und dann  eingedampft. Man löst den Rückstand in  trockenem     Äthylessigester,    klärt .die Lösung  und versetzt diese tropfenweise mit Eisessig,  bis sie gegen Lackmus neutral reagiert.

   Die  Lösung wird hierauf stehengelassen, wobei  sich farblose     Kristalle    ausscheiden, welche       abfiltriert,    mit trockenem     Äthylessigester    ge  waschen und dann getrocknet werden; diese  bestehen aus     N'-p-Chlorphenyl-N5-isopropyl-          diguanidin-acetat    vom     Smp.    188 C. Die freie  Base vom     Smp.    129 C kann daraus nach ge  wöhnlichen Methoden der     Basifizierung    er  halten werden. Das Hydrochlorid schmilzt bei  243-2440 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Nl-p- Chlorphenyl-NI-isopropyl-biguanid, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropylguanidin mit einem N-p-Chlorphenyl-S-alkylisothio- harnstoff zur Unisetzung bringt. Das NI-p-Chlorphenyl-N3-isopropy 1-bigua- nid ist eine kristallisierte Substanz vom Smp. 129 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 243 bis 244 C und das Acetat bei 188 C. Die freie Base und deren Salze besitzen eine starke Antimalaria-Wirksamkeit.